二氢鱼藤酮

产品名称: 二氢鱼藤酮
英文名: Dihydrorotenone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6659-45-6
产品编码:BP3939
分子式: C₂₃H₂₄O₆
分子量: 396.439
来源:
物理性状:
化合物类型: Miscellaneous

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的斗争中扮演着不可替代的角色。然而，某些天然产物在展现强大生物活性的同时，也因其潜在的毒性而备受关注。二氢鱼藤酮（Dihydrorotenone，CAS号：6659-45-6）正是这样一类具有双刃剑特性的化合物。作为鱼藤酮（Rotenone）的还原衍生物，二氢鱼藤酮最初因其卓越的杀虫活性而被广泛研究与应用。然而，随着研究的深入，其作为线粒体复合物I（Mitochondrial Complex I）不可逆抑制剂的角色逐渐被揭示，并由此与神经退行性疾病，特别是帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）的病理机制产生了深刻的联系。

二氢鱼藤酮的发现历史与鱼藤酮密切相关。鱼藤酮作为一种经典的天然杀虫剂，来源于豆科鱼藤属（Derris）和灰毛豆属（Tephrosia）等植物的根茎。二氢鱼藤酮则是鱼藤酮在特定条件下（如催化加氢）的还原产物，其化学结构更为稳定。在20世纪中叶，随着有机合成农药的兴起，鱼藤酮类化合物因其相对较低的哺乳动物急性毒性（口服LD50在大鼠中约为2.5 g/kg）和良好的环境降解性，一度被视为理想的“绿色农药”。然而，流行病学研究和动物实验的突破性发现彻底改变了人们对这类化合物的认知。研究发现，长期暴露于鱼藤酮或二氢鱼藤酮会显著增加罹患帕金森病的风险。这一发现不仅为PD的病因学研究提供了重要的环境因素假说，也使得二氢鱼藤酮成为构建PD动物模型的关键工具药。

从药理学角度看，二氢鱼藤酮的作用机制远比单纯的杀虫剂更为复杂。它通过抑制线粒体复合物I，阻断电子传递链，导致ATP合成减少和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）大量产生。这种线粒体功能障碍被认为是其诱导神经毒性和细胞凋亡的核心环节。此外，近年来的研究还揭示了二氢鱼藤酮在免疫细胞，特别是浆细胞（Plasma Cells）中的独特作用。它能够通过触发内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）并激活p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，选择性地诱导浆细胞凋亡。这一发现为治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）等浆细胞恶性增殖性疾病提供了全新的潜在靶点和候选分子。

综上所述，二氢鱼藤酮是一个集杀虫活性、神经毒性、线粒体毒理学研究工具以及潜在抗癌活性于一身的复杂天然产物。本文旨在系统综述二氢鱼藤酮的化学结构、来源、药理活性、作用机制、成药性及其在多个疾病领域的研究进展，以期全面呈现这一化合物的科学价值与潜在应用前景。

化学结构与理化性质

二氢鱼藤酮的化学结构属于异黄酮类化合物，具体为鱼藤酮的C-6位双键被还原的衍生物。其分子式为C₂₃H₂₄O₆，分子量为396.4390。从结构上看，二氢鱼藤酮由四个稠合环组成：一个A环（苯环），一个B环（二氢吡喃环），一个C环（二氢呋喃环）和一个D环（苯并吡喃环）。与鱼藤酮相比，二氢鱼藤酮在C-6和C-6a之间为单键（-CH₂-CH-），而非双键（-CH=CH-），这一细微的结构差异导致了其理化性质和生物活性的显著变化。

在理化性质方面，二氢鱼藤酮表现出高度的亲脂性。其油水分配系数（LogP）为3.9759，表明其极易溶于有机溶剂（如乙醇、乙醚、氯仿和丙酮），而在水中的溶解度极低，仅为0.0050 mg/mL。这种高亲脂性是其能够轻易穿透生物膜，包括血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的关键因素。其拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为63.22 Ų，低于通常认为的BBB穿透阈值（约90 Ų），进一步支持了其高BBB穿透能力。这一特性使其在神经系统中能够有效积累，从而发挥其对线粒体复合物I的抑制作用，但同时也构成了其神经毒性的结构基础。

二氢鱼藤酮的化学稳定性优于鱼藤酮。鱼藤酮在光照和碱性条件下容易发生氧化和异构化，而二氢鱼藤酮由于缺少C-6位的双键，其结构更为稳定，不易被氧化降解。这使其在环境中具有更长的半衰期，但也增加了其在生物体内长期蓄积的风险。其熔点为165-166°C，在常温下为白色至浅黄色结晶性粉末。在光谱特征上，其紫外吸收峰位于约295 nm和240 nm处，红外光谱显示有羰基（C=O，约1680 cm⁻¹）和醚键（C-O-C）的特征吸收。

值得注意的是，二氢鱼藤酮的杀虫活性与其立体构型密切相关。天然存在的二氢鱼藤酮主要为(6aS,12aS)构型，该构型是其与线粒体复合物I结合并发挥抑制作用所必需的。其分子结构中包含多个手性中心，导致存在多种立体异构体，但只有特定的异构体才具有显著的生物活性。这种构效关系（Structure-Activity Relationship, SAR）研究为后续开发更具选择性的衍生物提供了重要指导。

植物来源与提取方法

二氢鱼藤酮在自然界中并非独立大量存在，它通常是鱼藤酮在植物体内或环境中的还原代谢产物。其主要来源仍然是富含鱼藤酮的豆科植物，特别是鱼藤属（Derris）、灰毛豆属（Tephrosia）、鸡血藤属（Millettia）以及醉鱼草属（Lonchocarpus）等。在这些植物的根、茎和种子中，鱼藤酮类化合物（包括鱼藤酮、二氢鱼藤酮、鱼藤素等）以混合物的形式存在。其中，鱼藤酮是主要成分，而二氢鱼藤酮的含量通常较低，约为鱼藤酮的1-10%。

传统的提取方法主要基于二氢鱼藤酮的高亲脂性。经典的工艺流程包括：将干燥的植物根茎粉碎，用有机溶剂（如石油醚、乙醚、氯仿或乙醇）进行冷浸或索氏提取。提取液经浓缩后，通过液-液萃取（如用己烷-甲醇体系）进行初步纯化。随后，利用柱色谱法（如硅胶柱、氧化铝柱）进行分离，以不同比例的有机溶剂（如己烷-乙酸乙酯或氯仿-甲醇）梯度洗脱。二氢鱼藤酮与鱼藤酮的极性相近，在色谱中难以完全分离，通常需要结合制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）才能获得高纯度的单体。

为了提高提取效率和纯度，现代提取技术也得到了广泛应用。例如，超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为溶剂，能够在较低温度下高效提取鱼藤酮类化合物，避免了热降解。此外，微波辅助提取（Microwave-Assisted Extraction, MAE）和超声波辅助提取（Ultrasound-Assisted Extraction, UAE）技术通过破坏植物细胞壁，显著缩短了提取时间并提高了产率。

在分析方法上，高效液相色谱（HPLC）与紫外检测器（UV）或质谱检测器（MS）联用是定性和定量分析二氢鱼藤酮的标准方法。常用的色谱柱为C18反相柱，流动相为乙腈-水或甲醇-水体系。由于二氢鱼藤酮和鱼藤酮的紫外吸收光谱相似，质谱检测（如电喷雾电离质谱，ESI-MS）能够提供更准确的分子量和结构信息，从而实现对复杂样品中微量二氢鱼藤酮的精准检测。

值得注意的是，由于二氢鱼藤酮是鱼藤酮的还原产物，在植物提取过程中，如果存在还原性物质或特定的酶促反应，鱼藤酮可能会部分转化为二氢鱼藤酮。因此，在分析植物样品中的二氢鱼藤酮含量时，需要严格控制提取条件，以避免人为的转化。目前，通过基因工程手段调控鱼藤酮生物合成途径中的还原酶基因，有望实现二氢鱼藤酮在植物体内的定向富集，从而降低生产成本并提高产量。

药理活性研究

杀虫活性

二氢鱼藤酮是一种广谱、高效的天然杀虫剂，其杀虫活性与鱼藤酮相当甚至更强。它对多种农业害虫，如蚜虫、螨类、蓟马、菜青虫、马铃薯甲虫等，均表现出优异的触杀和胃毒作用。其作用机制主要是通过抑制昆虫线粒体复合物I，阻断呼吸链电子传递，导致细胞内ATP耗竭，最终引起昆虫麻痹和死亡。与鱼藤酮相比，二氢鱼藤酮的化学稳定性更高，在环境中的持效期更长，因此在实际应用中具有优势。然而，由于其高亲脂性和对非靶标生物（如鱼类和水生无脊椎动物）的极高毒性，其使用受到严格限制。其作用靶点包括乙酰胆碱酯酶（AChE）、γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）、烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）、谷氨酸门控氯离子通道（GluCl）以及电压门控钠离子通道（VGSC）等，表明其杀虫机制可能涉及多个靶点的协同作用。

神经毒性及帕金森病模型

二氢鱼藤酮最引人注目的药理活性是其诱导帕金森病样症状的能力。这一发现源于流行病学调查：长期接触鱼藤酮类农药的农民，其PD发病率显著升高。随后的动物实验证实，通过静脉注射、皮下注射或口服给予大鼠或小鼠二氢鱼藤酮，可以成功模拟出PD的核心病理特征，包括：
1. 选择性多巴胺能神经元死亡：主要发生在黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNc），导致纹状体多巴胺水平显著下降。
2. α-突触核蛋白（α-Synuclein）聚集：在残留的多巴胺能神经元中形成路易小体（Lewy bodies）样包涵体。
3. 运动功能障碍：表现为运动迟缓、肌强直、姿势不稳等典型的PD样行为学改变。
4. 线粒体功能障碍：复合物I活性被不可逆抑制，导致ATP合成减少和ROS大量产生。

因此，二氢鱼藤酮已成为构建PD动物模型（尤其是大鼠模型）的“金标准”工具药之一。该模型能够较好地模拟PD的慢性、进行性病程，且其病理机制与人类散发性PD高度相似，被广泛用于PD的发病机制研究、神经保护药物筛选以及基因-环境交互作用研究。

抗肿瘤活性

近年来，二氢鱼藤酮的抗肿瘤活性，特别是针对浆细胞恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤）的活性，引起了广泛关注。研究发现，二氢鱼藤酮能够选择性地诱导浆细胞凋亡，而对正常B细胞和T细胞的毒性相对较低。其作用机制独特：它通过触发内质网应激（ERS），激活未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）。在浆细胞中，由于大量合成和分泌抗体，其内质网本身就处于高度应激状态。二氢鱼藤酮进一步加剧了这种应激，导致UPR从促生存信号（如IRE1-XBP1通路）转向促凋亡信号（如PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路）。同时，二氢鱼藤酮还能激活p38 MAPK信号通路，两者协同作用，最终激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。

这一发现为治疗多发性骨髓瘤提供了新的思路。目前临床上用于MM的治疗药物（如硼替佐米）也是通过诱导内质网应激来杀伤肿瘤细胞，但存在耐药性和神经毒性等副作用。二氢鱼藤酮作为一种天然产物，其独特的作用机制可能为克服现有药物的耐药性提供新策略。此外，其对线粒体的抑制作用也可能通过诱导氧化应激来增强抗肿瘤效果。

其他药理活性

除了上述主要活性外，二氢鱼藤酮还显示出一些其他药理作用。例如，它具有一定的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生。此外，有研究报道其具有抗真菌和抗病毒活性，但相关研究尚不深入。其对线粒体复合物I的抑制作用也使其成为研究线粒体功能障碍相关疾病（如缺血再灌注损伤、代谢性疾病）的重要工具药。

作用机制与分子靶点

二氢鱼藤酮的药理活性根植于其与线粒体复合物I的相互作用，但其作用网络远不止于此，涉及多个信号通路和分子靶点。

线粒体复合物I的不可逆抑制

这是二氢鱼藤酮最核心的作用机制。线粒体复合物I（NADH:泛醌氧化还原酶）是线粒体电子传递链的第一个酶复合物，负责将NADH的电子传递给泛醌（CoQ），同时将质子泵出线粒体内膜，建立质子梯度以驱动ATP合成。二氢鱼藤酮与鱼藤酮类似，能够紧密结合于复合物I的泛醌结合位点，阻断电子从铁硫簇（Fe-S cluster）向泛醌的传递。这种抑制是不可逆的，意味着一旦结合，复合物I的活性将永久丧失。其后果是双重的：
1. 能量危机：ATP合成显著减少，导致细胞能量代谢障碍。对于高能量需求的多巴胺能神经元，这种打击尤为致命。
2. 氧化应激：电子传递链受阻导致电子泄漏，与氧气反应生成超氧阴离子（O₂⁻），进而产生过氧化氢（H₂O₂）和羟自由基（·OH）等ROS。过量的ROS会攻击脂质、蛋白质和DNA，导致细胞损伤和凋亡。

内质网应激与p38 MAPK信号通路

在浆细胞中，二氢鱼藤酮的作用机制呈现出特异性。除了线粒体损伤外，它还能直接或间接地触发内质网应激。内质网是蛋白质折叠和加工的主要场所。当未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔中积累时，会激活UPR。二氢鱼藤酮可能通过以下方式诱导ERS：
- ROS介导：线粒体产生的ROS可以氧化内质网中的蛋白质，干扰其正常折叠。
- 钙离子稳态失调：线粒体与内质网之间存在密切的物理和功能联系（线粒体相关内质网膜，MAMs）。线粒体功能障碍可能导致内质网钙离子释放，进一步加剧ERS。

在ERS的早期阶段，UPR通过激活IRE1、PERK和ATF6三条通路，试图恢复内质网稳态。然而，当ERS持续且严重时，PERK通路下游的转录因子ATF4会诱导促凋亡蛋白CHOP（C/EBP homologous protein）的表达。同时，二氢鱼藤酮还能特异性激活p38 MAPK信号通路。p38的激活可以进一步上调CHOP的表达，并与CHOP协同作用，激活caspase-12（内质网特有的caspase）和caspase-3，最终执行细胞凋亡程序。这种通过ERS和p38双重途径诱导凋亡的机制，赋予了二氢鱼藤酮对高度依赖内质网功能的浆细胞的选择性毒性。

多靶点杀虫机制

在昆虫中，二氢鱼藤酮的杀虫机制更为复杂。除了抑制线粒体复合物I外，它还能与多个神经靶点相互作用，包括：
- 乙酰胆碱酯酶（AChE）：抑制AChE活性，导致乙酰胆碱在突触间隙积累，引起神经持续兴奋。
- γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）和谷氨酸门控氯离子通道（GluCl）：干扰抑制性神经递质GABA和谷氨酸的信号传导，破坏神经系统的兴奋-抑制平衡。
- 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）：作为激动剂或拮抗剂，影响胆碱能神经传递。
- 电压门控钠离子通道（VGSC）：延迟钠通道的失活，延长动作电位时程。

这种多靶点作用模式使得昆虫难以产生耐药性，这也是二氢鱼藤酮作为杀虫剂的重要优势之一。

成药性评价与药代动力学

尽管二氢鱼藤酮在药理活性方面展现出巨大潜力，但其成药性面临严峻挑战，主要源于其高毒性和不利的药代动力学特性。

成药性参数分析

根据提供的成药性参数，二氢鱼藤酮的分子量（396.44 Da）处于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的临界值（<500 Da）。其LogP值（3.98）略高于理想范围（<5），表明其亲脂性较强，可能导致水溶性差和代谢清除率低。其水溶性（0.005 mg/mL）极差，属于难溶性药物，这给制剂开发带来了巨大困难。TPSA值（63.22 Ų）适中，表明其具有良好的膜通透性，但同时也意味着其易于穿透血脑屏障，这是其神经毒性的结构基础。hERG抑制预测为“否”，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6，提示其具有潜在的遗传毒性风险，需要进一步验证。

药代动力学特征

• 吸收：由于水溶性极差，二氢鱼藤酮的口服生物利用度很低。在大鼠中，口服LD50约为2.5 g/kg，远高于静脉注射或腹腔注射的毒性剂量，这主要归因于其极差的胃肠道吸收。然而，由于其高亲脂性，一旦被吸收，它能够迅速分布到全身各组织，特别是富含脂质的器官，如大脑、肝脏和脂肪组织。
• 分布：二氢鱼藤酮具有极高的表观分布容积（Vd），表明其在组织中广泛分布。其高BBB穿透能力使其能够在大脑中达到有效浓度，这是其诱导PD模型的基础。它也能穿透胎盘屏障，对胎儿造成潜在毒性。
• 代谢：二氢鱼藤酮主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（主要是CYP3A4和CYP2C9）进行氧化代谢，生成多种羟基化代谢产物。这些代谢产物可能仍具有活性，甚至毒性更强。此外，它还可以通过葡萄糖醛酸化和硫酸化进行II相代谢，生成水溶性更高的结合物，以便于排泄。
• 排泄：二氢鱼藤酮及其代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，少量通过尿液排泄。由于其高亲脂性，它可能在体内（特别是脂肪组织）长期蓄积，导致慢性毒性。

安全性评价

二氢鱼藤酮的安全性是其成药的最大障碍。其急性毒性中等（大鼠口服LD50 2.5 g/kg），但慢性毒性，特别是神经毒性，极为突出。长期低剂量暴露即可导致PD样病理改变。此外，其遗传毒性（Ames试验阳性）和潜在的致癌性也需要高度警惕。因此，将其开发为全身性给药的药物（如抗癌药）风险极高。

临床应用前景与展望

鉴于二氢鱼藤酮的双刃剑特性，其临床应用前景呈现出两极分化的态势：一方面作为毒理学工具和农药，另一方面作为潜在的治疗药物。

作为帕金森病研究的工具药

这是二氢鱼藤酮目前最成熟、最广泛的应用。其建立的PD动物模型是研究PD发病机制、筛选神经保护药物、评估基因-环境交互作用的不可替代的平台。未来，结合基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）和新型给药方式（如脑立体定向注射），可以构建更精准、更可控的PD模型，用于研究特定基因突变（如LRRK2、PINK1）与环境因素（鱼藤酮暴露）的协同致病作用。

作为天然农药的优化与风险评估

尽管二氢鱼藤酮作为农药具有高效、广谱、易降解等优点，但其对非靶标生物（特别是水生生物）的极高毒性和潜在的神经毒性严重限制了其应用。未来的研究方向包括：
1. 结构改造：通过化学合成或生物转化，开发对昆虫线粒体复合物I选择性更高、对哺乳动物毒性更低的二氢鱼藤酮衍生物。
2. 剂型优化：开发纳米乳剂、微胶囊等新型剂型，提高其稳定性、靶向性和使用安全性，减少环境暴露。
3. 风险评估：建立更完善的暴露评估模型，明确其在食物链中的迁移和富集规律，以及对人体的长期健康风险。

作为抗癌药物的潜力与挑战

二氢鱼藤酮对浆细胞的选择性毒性为治疗多发性骨髓瘤提供了新思路。然而，其全身性神经毒性是将其开发为抗癌药物的最大障碍。未来的研究策略可能包括：
1. 局部给药：对于局限性浆细胞瘤，可以考虑瘤内注射或局部植入缓释制剂，以降低全身暴露。
2. 靶向递送系统：利用纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）将二氢鱼藤酮特异性递送至骨髓瘤细胞，通过被动或主动靶向（如偶联抗CD38抗体）提高肿瘤部位的药物浓度，同时减少对正常组织（特别是大脑）的分布。
3. 联合用药：将二氢鱼藤酮与其他抗癌药物（如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）联合使用，利用其独特的作用机制（ERS和p38激活）来克服耐药性，同时通过降低单药剂量来减轻毒性。
4. 前药策略：设计二氢鱼藤酮的前药，使其在体内被肿瘤特异性酶（如某些基质金属蛋白酶）激活，从而在肿瘤局部释放活性药物。

其他潜在应用

二氢鱼藤酮对线粒体功能的调控作用，使其在代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和衰老研究中也有潜在应用价值。通过低剂量、间歇性给药，可能模拟“线粒体毒物兴奋效应”（Mitohormesis），即低水平的线粒体应激可以激活细胞防御机制，增强线粒体功能，从而延缓衰老或改善代谢。但这需要极其谨慎的剂量控制，以避免毒性。

结语

二氢鱼藤酮，这个源自古老杀虫植物的天然产物，以其独特的化学结构和复杂的生物活性，为我们揭示了自然界的精妙与危险。它既是揭示线粒体功能障碍与神经退行性疾病之间联系的钥匙，也是探索内质网应激与细胞凋亡机制的探针。作为杀虫剂，它高效但危险；作为PD模型工具，它不可或缺；作为抗癌候选分子，它潜力巨大但挑战重重。

对二氢鱼藤酮的研究，深刻体现了现代药物研发中“从毒到药”的转化思路。其核心矛盾在于：如何利用其强大的生物活性，同时规避其固有的毒性。未来的研究需要多学科交叉合作，包括合成化学、药理学、毒理学、纳米医学和临床医学。通过深入理解其构效关系，开发高选择性的衍生物；通过创新的制剂技术，实现靶向递送；通过精准的剂量控制，实现治疗窗口的拓宽。只有这样，我们才有可能将这把双刃剑的危险一面磨钝，而将其锋利的一面用于攻克人类顽疾。二氢鱼藤酮的故事远未结束，它在基础科学研究和潜在临床应用中的价值，仍值得我们去深入挖掘和审慎评估。