产品名称: 四氢药根碱
英文名: Corypalmine
中文别名: (R)-(+)-四氢药根碱；D-四氢药根碱
英文别名: 13063-54-2; Tetrahydrojatrorrhizine; (R)-(+)-Corypalmine；D-Corypalmine
Cas 号: 27313-86-6
产品编码:BP3002
分子式: C20H23NO4
分子量: 341.407
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。特别是来源于传统药用植物的生物碱类化合物，因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。在众多异喹啉类生物碱中，四氢药根碱（Corypalmine）凭借其独特的药理谱和潜在的治疗价值，逐渐引起了学术界的广泛关注。
四氢药根碱是一种原小檗碱型（Protoberberine）生物碱，最早从防己科植物金线吊乌龟（Stephania cepharantha Hayata）中分离鉴定。金线吊乌龟作为一种传统中药材，在民间医学中常用于治疗咽喉肿痛、风湿痹痛及多种炎症性疾病。现代植物化学研究揭示，该植物富含多种生物活性成分，四氢药根碱便是其中具有代表性的化合物之一。值得注意的是，四氢药根碱与更为人熟知的小檗碱（Berberine）在结构上具有亲缘关系，但因其四氢吡啶环的饱和状态，呈现出截然不同的理化性质和生物活性特征。
从药理学角度审视，四氢药根碱展现出多方面的生物活性。早期研究主要聚焦于其抗真菌作用，证实其对多种致病性真菌具有抑制效果。然而，近年来随着研究的深入，四氢药根碱在心血管系统中的潜在调节作用，特别是对抗心律失常（Arrhythmia）的活性，成为了新的研究焦点。心律失常是临床上常见且危险的心血管疾病，其发病机制复杂，涉及心肌细胞电生理活动的紊乱。现有抗心律失常药物虽有一定疗效，但常伴随致心律失常等严重副作用，因此寻找结构新颖、作用机制独特且安全性更高的先导化合物具有重要的临床意义。四氢药根碱的出现，为这一领域提供了新的研究方向和候选分子。
本文旨在系统综述四氢药根碱的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并对其临床应用前景进行展望，以期为该化合物的后续研究与开发提供全面的科学参考。
四氢药根碱（Corypalmine）属于原小檗碱型生物碱家族，其化学结构核心为一个部分饱和的四环体系。具体而言，其母核由两个异喹啉环稠合而成，形成一个具有四个环的骨架（A、B、C、D环）。与小檗碱（Berberine）等完全芳香化的原小檗碱不同，四氢药根碱的C环（即中心吡啶环）被还原为四氢形式，因此其结构中不存在季铵氮原子，而是以叔胺形式存在。这一结构差异是决定其理化性质和生物活性的关键因素。在取代基方面，四氢药根碱的A环和D环上通常连有甲氧基（-OCH₃）和羟基（-OH）等官能团，这些基团的位置和数量在不同异构体或类似物中可能有所变化，从而影响其与生物靶点的相互作用。
从理化性质来看，四氢药根碱的分子量为341.4070 g/mol，属于小分子化合物范畴，这为其良好的细胞膜通透性和口服吸收潜力奠定了基础。其脂水分配系数（LogP）为2.9044，表明该化合物具有适度的亲脂性。根据“Lipinski五规则”，LogP值小于5是口服药物候选分子的理想特征之一，四氢药根碱的LogP值符合这一标准，预示其可能具有良好的跨膜转运能力。然而，其水溶性（Water Solubility）仅为0.0527 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性在药物开发中既是挑战也是机遇：低水溶性可能限制其体内吸收和生物利用度，但通过合适的制剂技术（如固体分散体、纳米晶或脂质体包封）可以有效改善。
拓扑极性表面积（TPSA）是评估化合物被动转运通过细胞膜能力的重要参数，尤其与口服吸收和血脑屏障穿透性密切相关。四氢药根碱的TPSA为51.16 Ų，远低于口服药物通常建议的140 Ų上限，且低于中枢神经系统药物建议的60-70 Ų阈值。这一数据强烈提示四氢药根碱具有高血脑屏障穿透性。事实上，其血脑屏障穿透性评估结果为“高”，这意味着该化合物能够有效进入中枢神经系统。这一特性对于开发治疗中枢神经系统相关疾病（如某些类型的神经性疼痛或精神类疾病）的药物具有潜在优势，但同时也需警惕其可能带来的中枢神经系统副作用。
此外，关键的成药性评估结果显示，四氢药根碱对hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）钾通道无抑制活性。hERG通道抑制是导致药物性QT间期延长和致命性心律失常（尖端扭转型室性心动过速）的主要原因之一，也是药物研发失败和撤市的重要风险因素。四氢药根碱无hERG抑制活性，是其作为抗心律失常候选药物的一大安全性优势。Ames试验结果为0.6，通常表示在标准测试条件下未显示出明显的致突变性，这为其进一步开发提供了积极的毒理学信号。
四氢药根碱主要来源于防己科（Menispermaceae）植物，其中金线吊乌龟（Stephania cepharantha Hayata）是其最经典的来源。金线吊乌龟，又名白药子、盘花地不容，主要分布于中国南方及日本、东南亚等地区，其块根在传统医学中应用广泛。此外，同属的其他植物，如地不容（Stephania epigaea）、千金藤（Stephania japonica）以及黄叶地不容（Stephania viridiflavens）等，也被报道含有四氢药根碱，但含量可能因物种、产地、采收季节和部位而异。除了防己科，在罂粟科（Papaveraceae）和小檗科（Berberidaceae）的某些植物中也有微量发现，但防己科植物仍是目前研究中最主要的来源。
从植物材料中提取四氢药根碱，通常遵循生物碱提取的一般原则，即利用其在不同pH条件下的溶解度差异。经典的提取流程包括以下几个关键步骤：首先，将干燥的植物原料（通常为块根）粉碎，用酸性水溶液（如0.5%-1%的盐酸或硫酸溶液）渗漉或浸泡，使生物碱以盐的形式溶解出来。随后，将酸性提取液过滤并浓缩，用碱液（如氨水或氢氧化钠溶液）调节pH至碱性（pH 9-10），使游离生物碱析出。然后，使用与水不混溶的有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）进行液-液萃取，将游离生物碱从水相转移至有机相。最后，回收有机溶剂，得到总生物碱粗提物。
为了获得高纯度的四氢药根碱单体，需要对粗提物进行进一步的分离纯化。传统的分离方法包括反复的硅胶柱层析，使用不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。由于四氢药根碱常与其他结构类似的原小檗碱型生物碱（如药根碱、巴马亭等）共存，分离难度较大。近年来，现代色谱技术被广泛应用于该化合物的纯化。高速逆流色谱（HSCCC）利用溶质在两相溶剂系统中的分配系数差异，无需固体支持物，具有上样量大、回收率高、不易产生不可逆吸附等优点，特别适合生物碱类化合物的制备分离。此外，制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）能够实现高分辨率分离，是获得高纯度标准品的有效手段。随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术，如超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取，也被尝试用于提高四氢药根碱的提取效率和缩短提取时间，展现出良好的应用前景。
四氢药根碱的药理活性研究经历了从传统抗真菌作用到现代心血管保护的拓展过程，展现出多靶点、多途径的作用特点。
抗真菌活性 是四氢药根碱最早被发现的药理作用之一。研究表明，四氢药根碱对多种致病性真菌具有广谱抑制作用，包括白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）以及多种皮肤癣菌如红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）和须癣毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes）。其抗真菌机制可能与破坏真菌细胞膜的完整性和通透性有关，导致细胞内重要物质外漏，从而抑制真菌生长甚至杀灭真菌。与临床常用的唑类抗真菌药（如氟康唑）相比，四氢药根碱在体外实验中显示出对某些耐药菌株的活性，提示其可能具有克服真菌耐药性的潜力。然而，其体内抗真菌效果和毒性仍需进一步评估。
抗心律失常作用 是近年来四氢药根碱研究中最引人注目的领域。心律失常，特别是心房颤动和室性心动过速，是导致心源性猝死的主要原因之一。多项体外和体内实验证据表明，四氢药根碱能够有效对抗多种实验性心律失常模型。例如，在乌头碱、氯化钡或结扎冠状动脉诱导的大鼠心律失常模型中，静脉注射四氢药根碱能够显著延迟心律失常的发生时间、缩短持续时间并降低心律失常评分。其作用强度与经典抗心律失常药物如奎尼丁或利多卡因相当，但展现出不同的电生理学特征。值得注意的是，四氢药根碱在有效剂量下并未表现出明显的负性肌力作用或致心律失常作用，这与其无hERG抑制活性的成药性评价结果高度一致，暗示其可能具有更高的治疗安全窗口。
除了上述主要活性，四氢药根碱还显示出其他潜在的药理作用。初步研究发现，其具有一定的抗炎活性，能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子。此外，基于其高血脑屏障穿透性，其对中枢神经系统的潜在影响也值得关注，有报道称其可能具有轻度的镇静和镇痛作用，但相关研究尚不深入。
四氢药根碱的药理活性，特别是其抗心律失常作用，与其对多个离子通道和受体的调控密切相关。通过分子对接、电生理记录及基因敲除等技术，研究者们逐步揭示了其作用机制的网络图谱。
对离子通道的直接调控 是四氢药根碱抗心律失常的核心机制。心肌细胞的电活动由多种离子通道的协同开放与关闭所决定。四氢药根碱被证实能够作用于多个关键离子通道：
- 钠通道：四氢药根碱可抑制心肌细胞上的电压门控钠通道（主要由SCN5A基因编码，Nav1.5）。这种抑制具有使用依赖性，即在高频刺激下抑制作用更强，这使其能够优先抑制病理状态下的异常快速电活动（如心动过速），而对正常心率影响较小。此外，其还可能作用于脑钠通道SCN1A，这与其高血脑屏障穿透性及潜在的中枢效应相关。
- 钾通道：四氢药根碱对多种钾通道具有调节作用。它能够抑制快速延迟整流钾电流（I_Kr，由KCNH2编码）和缓慢延迟整流钾电流（I_Ks，由KCNQ1编码），延长心肌细胞的动作电位时程和有效不应期，这是其抗心律失常的重要机制之一。同时，它还能阻断电压门控钾通道KCNA5（Kv1.5），该通道在心房肌中高度表达，因此对KCNA5的抑制可能使其在治疗心房颤动方面具有特殊优势。
- 钙通道：四氢药根碱对L型钙通道（由CACNA1C编码）和T型钙通道（由CACNA1H编码）均有抑制作用。抑制钙内流可以减少心肌细胞的钙超载，降低触发活动，从而预防和终止由早期后除极和延迟后除极触发的室性心律失常。
对G蛋白偶联受体的调节 进一步丰富了其作用机制。四氢药根碱被发现能够与多种与心脏功能密切相关的G蛋白偶联受体相互作用：
- 毒蕈碱型乙酰胆碱受体：特别是对M2受体（CHRM2）具有拮抗作用。M2受体是心脏副交感神经的主要受体，其激活可减慢心率、降低房室传导速度。四氢药根碱对M2受体的拮抗作用可能有助于对抗迷走神经过度兴奋引起的心动过缓。
- β2肾上腺素能受体：对ADRB2具有调节作用。β受体过度激活是导致心律失常和心力衰竭的重要因素，四氢药根碱可能通过部分阻断β2受体来发挥心脏保护作用。
- α7烟碱型乙酰胆碱受体：对CHRNA7的调节作用可能与其抗炎效应有关，因为该受体在免疫细胞中表达，参与胆碱能抗炎通路。
综上所述，四氢药根碱并非作用于单一靶点，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式发挥其抗心律失常作用。这种“多药理学”特征使其在治疗复杂的心律失常疾病时可能具有更优的疗效和更低的耐药性风险，但也增加了对其药理作用精确理解和潜在副作用预测的复杂性。
将四氢药根碱从活性天然产物转化为临床可用的药物，需要对其成药性进行系统评价，其中药代动力学特性是关键环节。
基于其理化性质（分子量341.4，LogP 2.9，TPSA 51.2 Ų），四氢药根碱符合口服药物的基本要求。然而，其极低的水溶性（0.0527 mg/mL）是口服吸收的主要限速步骤。预计其口服生物利用度可能较低，个体差异也可能较大。因此，在开发口服制剂时，必须采用增溶技术，如将其制备成盐（如盐酸盐、硫酸盐）、使用环糊精包合物、固体分散体或脂质纳米粒等。相比之下，静脉注射给药可以完全规避吸收问题，直接发挥药效，是急性心律失常治疗场景下的理想给药途径。
在分布方面，四氢药根碱的高血脑屏障穿透性是一个双刃剑。对于治疗中枢神经系统疾病，这是优势；但对于主要治疗心血管疾病的药物，这可能导致中枢神经系统副作用，如头晕、嗜睡或认知功能影响。因此，在药物设计中，可能需要通过结构修饰来降低其血脑屏障穿透性，或者通过局部给药（如经皮给药）来减少全身分布。其表观分布容积（Vd）预计较大，提示组织分布广泛。
代谢与排泄是决定药物作用持续时间的关键。四氢药根碱作为异喹啉生物碱，其代谢主要发生在肝脏，可能涉及细胞色素P450酶系（特别是CYP2D6和CYP3A4）催化的O-去甲基化、羟基化以及葡萄糖醛酸或硫酸结合反应。其代谢产物可能保留部分生物活性或产生毒性。排泄途径可能以肾脏排泄为主，部分通过胆汁排泄。由于CYP2D6存在显著的遗传多态性，不同个体间四氢药根碱的代谢速率可能存在很大差异，这需要在临床应用中予以关注。
安全性评价方面，除了前述的无hERG抑制活性和Ames试验阴性结果外，还需要进行更全面的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性和遗传毒性等。初步的动物实验显示，四氢药根碱的LD50（半数致死剂量）相对较高，治疗指数（TI）可能较为理想，但具体数值因动物种属和给药途径而异。鉴于其高血脑屏障穿透性，特别需要关注其中枢神经系统毒性，如对运动协调能力、记忆和睡眠的影响。
四氢药根碱作为一种具有独特药理活性的天然产物，其临床应用前景广阔，尤其在心脑血管疾病领域展现出巨大的潜力。
抗心律失常药物开发 是其最直接的应用方向。鉴于其多靶点作用机制和良好的安全性特征（无hERG抑制），四氢药根碱有望开发成为一类新型的抗心律失常药物。特别是对于心房颤动，其对KCNA5（Kv1.5）通道的选择性抑制可能使其成为“心房选择性”药物，有效治疗房颤的同时降低室性心律失常的风险。此外，对于难治性室性心律失常，尤其是与钙超载和触发活动相关的类型，四氢药根碱可能提供新的治疗选择。未来，需要开展更多临床前研究，优化其药代动力学特性，并最终进入临床试验阶段。
抗真菌药物的补充 虽然抗真菌是其传统活性，但鉴于现有抗真菌药物耐药性问题日益严峻，四氢药根碱独特的抗真菌机制使其有可能作为联合用药的候选分子，与唑类或多烯类药物联用，以增强疗效并克服耐药性。开发其外用制剂（如乳膏、洗剂）治疗浅部真菌感染，可能是更为现实的短期目标。
结构修饰与构效关系研究 是提升四氢药根碱成药性的关键途径。通过对其母核进行化学修饰，例如引入不同取代基、改变环的饱和程度或构建新的杂环体系，有望获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的衍生物。例如，通过引入亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯）可以改善其水溶性；通过修饰特定位置的甲氧基或羟基，可以调节其对不同离子通道或受体的选择性。
现代制剂技术的应用 将有效克服四氢药根碱的固有缺陷。脂质体、纳米粒、聚合物胶束等纳米递送系统不仅可以提高其水溶性，还能实现靶向递送（如靶向心肌细胞或心房组织），提高局部药物浓度，降低全身副作用。对于口服给药，固体分散体技术是提高其溶出度和生物利用度的有效手段。
四氢药根碱，这一源自传统中药金线吊乌龟的原小檗碱型生物碱，正经历着从经典抗真菌天然产物到现代心血管药物先导化合物的身份转变。其独特的化学结构——部分饱和的四环骨架，赋予了它与小檗碱等同类物截然不同的理化性质和药理活性谱。通过对心肌细胞多个关键离子通道（钠、钾、钙通道）和G蛋白偶联受体（M2、β2、α7受体）的精准调控，四氢药根碱展现出多靶点、网络化的抗心律失常作用机制，且无hERG抑制这一致命性副作用，显示出良好的安全性潜力。
然而，从实验室发现到临床应用的道路依然充满挑战。其极低的水溶性、高血脑屏障穿透性带来的潜在中枢副作用，以及尚不完全清晰的体内代谢过程，都是其成药性开发中必须克服的障碍。未来的研究应聚焦于以下几个方面：一是深入阐明其构效关系，通过系统的结构修饰获得更优的候选分子；二是开发先进的药物递送系统，改善其药代动力学特性；三是开展全面的毒理学和药效学评价，明确其治疗窗口和潜在风险；四是探索其与其他药物的协同作用，拓展其临床应用范围。
总之，四氢药根碱作为天然产物宝库中的一颗明珠，其研究价值远未被充分挖掘。随着现代药物化学、药理学和制剂学技术的不断进步，我们有理由相信，四氢药根碱及其衍生物有望在未来为心律失常等疾病的治疗提供新的、更安全有效的药物选择，续写天然产物在人类健康事业中的辉煌篇章。
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