根薯酮内酯B

产品名称: 根薯酮内酯B
英文名: taccalonolide B
中文别名: 箭根酮内酯B
英文别名:
Cas 号: 108885-69-4
产品编码:BP3379
分子式: C₃₄H₄₄O₁₃
分子量: 660.713
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Steroids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

根薯酮内酯B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

癌症与病毒感染性疾病是当今全球公共卫生领域面临的重大挑战。尽管化疗药物与抗病毒疗法取得了长足进步，但多药耐药（MDR）现象的出现与病毒耐药株的演化，严重限制了现有药物的临床疗效，亟需开发具有新颖作用机制的先导化合物。天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，始终是创新药物发现的重要源泉。根薯酮内酯B（Taccalonolide B），一种从薯蓣科植物箭根薯属植物中分离得到的甾体类化合物，自其发现以来，便因其独特的微管稳定作用机制及对多药耐药肿瘤细胞的显著抑制活性而备受关注。近年来的研究进一步揭示其在抗病毒领域的潜在价值，使其成为一个具有多靶点、多适应症开发潜力的明星分子。本文旨在系统综述根薯酮内酯B的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

根薯酮内酯B（CAS号：108885-69-4）是一种结构复杂的甾体内酯化合物。其分子式为C₃₄H₅₂O₁₂，分子量为660.7130。该分子骨架由经典的甾体母核（环戊烷并全氢菲）构成，但其显著特征在于母核上连接有多个高度氧化的取代基，包括多个羟基、乙酰氧基以及一个关键的内酯环（通常位于侧链或D环），这些结构修饰是其生物活性的重要基础。其复杂的立体化学结构，包括多个手性中心，对其与生物大分子（如微管蛋白）的特异性结合至关重要。

从成药性相关理化参数分析，根薯酮内酯B的脂水分配系数（LogP）为1.1375，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）高达195.49 Ų，这主要归因于分子中众多的氧原子（羟基、乙酰基、内酯羰基），高TPSA通常不利于被动跨膜运输，可能影响其口服生物利用度。其水溶性预测值为0.0513 mg/mL，属于难溶性化合物，这为其制剂开发带来挑战。在初步的毒性预测中，其Ames试验结果为0.0（阴性），提示其可能无直接的遗传毒性；hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低。然而，其血脑屏障（BBB）透过性预测为“低”，意味着其可能难以进入中枢神经系统，这对于治疗脑部肿瘤或病毒感染而言是一个限制，但也可能降低中枢神经副作用风险。

植物来源与提取方法

根薯酮内酯B主要来源于薯蓣科（Dioscoreaceae）箭根薯属（Tacca）植物。最初是从Tacca plantaginea（箭根薯）的块茎中分离得到。后续研究发现，同属的其他植物如Tacca chantrieri（蒟蒻薯）、Tacca integrifolia等也含有该化合物及其类似物（统称为Taccalonolides），表明该家族化合物是该属植物的特征性次生代谢产物。

其提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（通常是块茎）粉碎，用有机溶剂（如甲醇、乙醇或甲醇-二氯甲烷混合溶剂）进行冷浸或加热回流提取，以最大限度地萃取出极性各异的化学成分。合并提取液后，经减压浓缩得到粗浸膏。随后，利用液-液分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）对粗浸膏进行初步分馏，根薯酮内酯B因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇梯度洗脱）进行洗脱。收集含有目标化合物的流份后，再通过反相硅胶柱色谱（如C18填料，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）、高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱（PTLC）等进行精细纯化，最终获得高纯度的根薯酮内酯B单体。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括¹H、¹³C、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及X-射线单晶衍射等技术。

药理活性研究

根薯酮内酯B展现出广泛且强效的药理活性，主要集中在抗肿瘤和抗病毒两大领域。

1. 抗肿瘤活性：
根薯酮内酯B最突出的活性是作为微管稳定剂发挥强大的抗增殖作用。体外细胞毒性实验表明，它对多种人癌细胞系具有纳摩尔级别的抑制活性。例如，其对卵巢癌SK-OV-3细胞株生长的半数抑制浓度（IC₅₀）为208 nM，显示出极强的细胞毒性。更为重要的是，根薯酮内酯B对多药耐药（MDR）肿瘤细胞具有显著的抑制作用。研究证实，其对过表达P-糖蛋白（Pgp，由MDR1基因编码）或多种耐药相关蛋白（MRP7）的细胞系依然有效，能够克服由这些外排泵介导的经典多药耐药性。这一特性使其区别于紫杉醇等传统微管稳定剂，后者常因是Pgp的底物而在MDR肿瘤中失效。此外，体内研究也在小鼠移植瘤模型中观察到根薯酮内酯B能有效抑制肿瘤生长，且与紫杉醇无交叉耐药。

2. 抗病毒活性：
近年来的研究拓展了根薯酮内酯B在抗病毒领域的潜力。其抗病毒谱可能涉及多种病毒，作用靶点多样。根据提供的靶点信息，其潜在机制可能包括：
* 抗疱疹病毒（如HSV、HCMV）： 可能通过作用于病毒复制必需蛋白，如UL42（DNA聚合酶辅助亚基）、UL54（DNA聚合酶催化亚基）、ICP27（转录后调节蛋白）以及胸苷激酶（TK）等，抑制病毒DNA复制与基因表达。
* 抗HIV-1： 潜在作用靶点包括病毒进入阶段的共受体CCR5和CXCR4，以及病毒复制关键酶如HIV-1蛋白酶（HIV1-PR）和整合酶（INT）。通过干扰病毒进入或抑制病毒生命周期关键步骤，可能阻止HIV感染与复制。
* 其他： 靶点髓过氧化物酶（MPO）可能与调节病毒感染引起的过度炎症反应有关。
尽管这些靶点关联性主要基于计算预测或初步筛选，但为根薯酮内酯B作为多靶点抗病毒先导化合物的深入研究提供了明确方向。

作用机制与分子靶点

根薯酮内酯B的核心作用机制在于其与细胞微管系统的特异性相互作用。

1. 微管稳定与细胞周期阻滞：
与紫杉醇类似，根薯酮内酯B能够结合于微管蛋白，特别是促进微管蛋白聚合，稳定微管结构，防止其解聚。这种异常的微管稳定化会破坏细胞有丝分裂过程中纺锤体的正常动态组装与拆卸，导致纺锤体检查点激活，将细胞周期阻滞于G2/M期。持续的M期阻滞最终引发细胞凋亡。然而，与紫杉醇的结合位点可能不同，研究表明根薯酮内酯B不与紫杉醇在β-微管蛋白上的经典结合位点（紫杉醇位点）直接竞争，提示其存在一个独特或部分重叠的结合口袋。这种独特的结合模式可能是其能够规避Pgp介导的外排、从而对MDR细胞有效的关键结构基础。

2. 克服多药耐药（MDR）的机制：
根薯酮内酯B不是P-糖蛋白（Pgp）的有效底物。其庞大的刚性结构和特定的化学性质，可能使其不易被Pgp识别并泵出细胞外，从而能够在过表达Pgp的MDR细胞内蓄积至有效浓度，发挥微管稳定和细胞毒作用。此外，其对过表达MRP7的细胞也有效，进一步证明了其克服多种外排泵型耐药的能力。

3. 抗病毒作用的潜在分子靶点：
其抗病毒机制尚在探索中，但基于已知靶点，可能涉及：
* 直接抑制病毒酶/蛋白： 如抑制HIV-1蛋白酶（HIV1-PR）的活性，阻止病毒前体蛋白的正确加工；抑制整合酶（INT），阻断病毒DNA整合入宿主基因组；或抑制疱疹病毒的DNA聚合酶复合物（UL42/UL54）。
* 阻断病毒进入： 作为CCR5或CXCR4的拮抗剂或变构调节剂，干扰HIV-1与宿主细胞共受体的结合。
* 调节宿主反应： 通过影响MPO等宿主因子，调节病毒感染相关的氧化应激与炎症损伤。
需要强调的是，这些抗病毒靶点的验证及其具体的作用方式，有待于更深入的生化与细胞生物学实验证实。

成药性评价与药代动力学

尽管根薯酮内酯B在体外显示出卓越的活性，但其成药性仍面临诸多挑战，系统的药代动力学研究数据相对有限。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
* 吸收： 高TPSA和低水溶性预示着其口服生物利用度可能较差。它很可能需要通过肠外途径（如静脉注射）给药。制剂策略，如制成脂质体、纳米粒或使用增溶辅料，可能是改善其溶解度和吸收的关键。
* 分布： 适度的LogP值有利于其分布到组织，但高TPSA又限制了其被动跨膜。其血脑屏障透过性低，限制了中枢神经系统疾病的治疗应用，但也可能减少神经毒性。在肿瘤组织中的分布与蓄积情况需要体内成像或药代动力学研究来明确。
* 代谢与排泄： 作为甾体类化合物，它可能是肝脏细胞色素P450（CYP）酶系的底物，发生羟基化、去乙酰化等代谢反应。其代谢产物、主要代谢途径及是否产生毒性代谢物尚不清楚。排泄途径可能主要通过胆汁或肾脏，具体取决于其代谢后的极性。

2. 安全性初步评估：
基于计算预测，其无遗传毒性（Ames阴性）且无显著hERG抑制风险，是一个积极的信号。然而，微管稳定剂常见的副作用，如神经毒性（周围神经病变）、骨髓抑制（中性粒细胞减少）以及可能的过敏反应，需要在临床前动物毒性试验中进行全面评估。其独特的结构是否能带来优于紫杉醇的安全性特征，是未来研究的重点之一。

3. 制剂挑战：
由于其水溶性极低，开发稳定、安全、有效的注射用制剂是推进其临床转化的首要技术障碍。纳米药物递送系统（如白蛋白纳米粒、聚合物胶束）是极具前景的解决方案，既能提高溶解度，又能通过增强渗透与滞留（EPR）效应靶向肿瘤组织，可能同时提高疗效和降低全身毒性。

临床应用前景与展望

根薯酮内酯B作为一个具有双重抗肿瘤与抗病毒潜力的天然产物，其临床应用前景广阔但道路漫长。

1. 抗肿瘤治疗：
其最直接的应用前景是治疗对紫杉醇等传统微管抑制剂耐药的晚期癌症，尤其是过表达Pgp或MRP7的卵巢癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤。它可以作为二线或三线治疗的选择，或与其它作用机制的非Pgp底物药物联合使用。针对其血脑屏障透过性差的特点，可探索局部给药（如腹腔灌注治疗卵巢癌腹膜转移）或开发脑靶向递送系统治疗脑瘤。

2. 抗病毒治疗：
在抗病毒领域，其多靶点特性可能有助于应对易产生耐药的病毒（如HIV、HSV）。开发基于根薯酮内酯B骨架的新型抗病毒药物，或将其与现有抗病毒药物联用以延缓耐药发生，是一个值得探索的方向。特别是针对目前缺乏高效药物的病毒，或复杂的病毒共感染情况，其多靶点作用可能具有优势。

3. 未来研究方向与挑战：
* 结构优化： 通过药物化学手段对其进行结构修饰，旨在提高水溶性、增强活性、降低毒性、改善药代动力学性质。简化其复杂结构、合成活性必需药效团是关键。
* 作用机制深化： 精确阐明其与微管蛋白的结合位点（共晶结构），并实验验证其抗病毒靶点及具体机制。
* 全面的临床前开发： 完成系统的药效学（更多体内模型）、药代动力学（ADME研究）和毒理学（GLP合规的急毒、长毒试验）评价。
* 创新递送系统： 大力开发适用于该难溶性化合物的先进纳米制剂。
* 探索联合疗法： 评估其与免疫检查点抑制剂、靶向药物或其他化疗药物联用的协同效应。

结语

根薯酮内酯B是从传统药用植物中发现的瑰宝，其独特的化学结构赋予了它超越经典微管稳定剂紫杉醇的显著优势——能够有效对抗多药耐药肿瘤。近年来，其抗病毒潜力的浮现更增添了其作为多靶点治疗药物的魅力。尽管在迈向临床应用的道路上，其固有的理化性质缺陷（低溶解性）和尚未完全明确的药代动力学与毒理学特征构成了主要挑战，但这些挑战也正是现代药物化学、药剂学和药理学可以着力解决的课题。通过跨学科的合作，对根薯酮内酯B进行深入的结构优化、机制探索和制剂创新，极有可能将其从一个高效的“试管分子”转化为能够惠及肿瘤患者及病毒感染者的临床新药，为克服多药耐药这一全球性医学难题提供新的中国智慧与天然解决方案。