内消旋二氢愈创木酯酸

产品名称: 内消旋二氢愈创木酯酸
英文名: meso-dihydroguaiaretic acid
中文别名: 内消旋二氢愈疮木酯酸

英文别名: dihydroguaiaretic acid
Cas 号: 66322-34-7
产品编码:BP1643
分子式: C₂₀H₂₆O₄
分子量: 330.424
来源: Sargentodoxa cuneata
物理性状: Powder
化合物类型: Lignans

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

内消旋二氢愈创木酯酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。木脂素类化合物是一类广泛存在于植物界的苯丙素二聚体，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。内消旋二氢愈创木酯酸（meso-dihydroguaiaretic acid, MDGA），作为一种典型的木脂素，自被鉴定以来，其潜在的药理价值，尤其是在抗炎与抗肿瘤领域，逐渐成为天然产物药理学研究的热点之一。该化合物最初从三白草（Saururus chinensis）的果实中分离得到，后续亦在润楠属（Machilus）植物的树皮中发现。早期研究已揭示其具有抗癌活性，而随着研究的深入，其在调控复杂炎症网络中的作用日益凸显，特别是在类风湿关节炎等自身免疫性疾病模型中展现出多靶点干预的潜力。类风湿关节炎是一种以慢性滑膜炎、关节破坏和全身性并发症为特征的自身免疫性疾病，其发病机制涉及多种免疫细胞、炎性因子及信号通路的异常活化。当前临床用药虽能缓解症状，但长期使用常伴随副作用或疗效不足，因此，寻找新型、高效、多靶点的治疗分子是亟待解决的课题。本文旨在系统综述内消旋二氢愈创木酯酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

内消旋二氢愈创木酯酸（CAS号：66322-34-7）是一种木脂素类化合物。其系统化学名可描述为1,4-双(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2,3-二甲基丁烷，或更精确地定义为2,3-二甲基丁烷在1位和4位分别被2-甲氧基-4-甲基苯酚基团所取代。其分子式为C20H26O4，分子量为330.4240 g/mol。

从结构上看，MDGA的核心是一个2,3-二甲基丁烷骨架（C6单元），两端各连接一个愈创木酚基团（即2-甲氧基苯酚）。其“内消旋”（meso-）前缀表明该分子虽然含有手性中心，但由于其内部存在对称面，因此整体不具光学活性，为内消旋体。这种对称的二芳基丁烷结构是其发挥生物活性的重要基础，两个芳环上的甲氧基和酚羟基是关键的药效团，参与氢键形成和与靶蛋白的相互作用。

在理化性质方面，根据提供的成药性参数，MDGA表现出典型的疏水性特征。其脂水分配系数（LogP）为4.3821，表明其亲脂性较强。拓扑极性表面积（TPSA）为58.92 Ų，相对较小，这与其仅含有两个酚羟基和两个甲氧基作为极性基团相符。水溶性极低，仅为0.0077 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要通过成盐、环糊精包合或纳米制剂等技术改善其溶解性。值得注意的是，该化合物具有较高的血脑屏障透过性预测，暗示其可能对中枢神经系统相关疾病具有潜在应用价值。在早期安全性指标上，其hERG抑制性为“否”，表明潜在的致心律失常风险较低；Ames试验结果为0.0，初步提示无明显的遗传毒性风险，这为其进一步开发提供了有利的安全性起点。

植物来源与提取方法

内消旋二氢愈创木酯酸在自然界中的分布相对有限，主要集中于少数几种植物中，这为其资源开发带来一定挑战，同时也指明了特定的生物来源。

1. 主要植物来源：

   • 三白草科：最早且最常报道的来源是三白草（Saururus chinensis (Lour.) Baill.）的果实。三白草在东亚传统医学中常用于利尿、消肿和抗炎，MDGA的分离为其部分传统功效提供了物质基础。
   • 樟科：润楠属（Machilus）植物的树皮是另一个重要来源。例如，从红楠（Machilus thunbergii）等植物的树皮中亦成功分离得到MDGA。樟科植物富含木脂素和萜类化合物，是发现此类活性成分的重要资源库。

2. 提取与分离方法：
   天然产物活性成分的提取分离通常遵循系统溶剂萃取与多种色谱技术联用的策略。对于MDGA，常规流程如下：

   • 原料预处理：将植物材料（如干燥的果实或树皮）粉碎，以增加溶剂接触面积。
   • 溶剂提取：常采用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂进行浸渍、回流或超声辅助提取。由于MDGA的疏水性，高比例醇或乙酸乙酯等中等极性溶剂提取效率较高。
   • 粗分：将提取液浓缩后得到的浸膏，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行梯度萃取。MDGA主要富集在乙酸乙酯萃取部位。
   • 色谱分离纯化：乙酸乙酯部位进一步通过硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。随后，结合反相硅胶柱色谱（如C18柱，以甲醇-水系统洗脱）、葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）等现代色谱技术进行精细纯化，最终获得高纯度的MDGA单体化合物。结构鉴定则依赖于核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）及红外光谱（IR）等波谱学手段。

药理活性研究

内消旋二氢愈创木酯酸展现出多方面的药理活性，其中抗癌和抗炎作用是研究最为集中的领域。

1. 抗肿瘤活性：MDGA最初被关注的活性即是其抗癌潜力。研究表明，它对多种人类癌细胞系具有生长抑制和诱导凋亡的作用。例如，在肝癌、乳腺癌、结肠癌等细胞模型中，MDGA能剂量依赖性地抑制细胞增殖，并引发典型的凋亡形态学改变和生化标志物（如caspase-3活化）的出现。其抗癌机制可能涉及细胞周期阻滞（如G1期阻滞）、线粒体途径凋亡的激活以及抑制肿瘤细胞的侵袭转移能力。

2. 抗炎与免疫调节活性：这是MDGA药理研究中极具前景的方向，尤其在与类风湿关节炎相关的模型中表现突出。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）炎症模型中，MDGA能显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及关键促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。在动物模型中，如角叉菜胶或弗氏完全佐剂诱导的大鼠足爪肿胀、胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型，MDGA给药能有效减轻关节肿胀、炎症细胞浸润和软骨破坏，显示出良好的体内抗关节炎效果。

3. 抗氧化活性：作为含有酚羟基结构的木脂素，MDGA本身具有清除自由基的能力。它能有效清除DPPH自由基、ABTS自由基，并显示出还原力。其抗氧化作用不仅有助于直接减轻氧化应激损伤，还可能通过激活细胞内的抗氧化防御系统（如Nrf2通路）间接发挥保护效应。

4. 其他潜在活性：有零星研究提示MDGA可能还具有抗菌、抗病毒以及神经保护等活性，但这些方面的研究尚不系统，有待进一步深入探索。

作用机制与分子靶点

内消旋二氢愈创木酯酸对类风湿关节炎等炎症性疾病的多方面疗效，源于其对复杂细胞信号网络的多元调控。现有研究已揭示其作用于多个关键靶点和通路，构成了一个多靶点协同作用的机制网络。

1. 调控AMPK信号通路：AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调节器，也是重要的抗炎和抗癌靶点。MDGA被证实可以激活AMPK（通过其催化亚基PRKAA1）。AMPK的激活一方面可以抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号，抑制细胞异常增殖；另一方面，它能负向调控核因子-κB（NF-κB）等促炎转录因子的活性，从而减少炎性介质的表达。

2. 抑制TLR4/NF-κB与STAT3炎症轴：Toll样受体4（TLR4）是识别内/外源性危险信号、启动天然免疫反应的关键受体。MDGA能够抑制TLR4信号传导，进而阻断其下游的NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路的过度活化，这是其减少IL-6、TNF-α等细胞因子产生的核心机制之一。同时，MDGA还能抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与活化。IL-6等细胞因子通过其受体激活JAK-STAT3通路，形成正反馈环路，持续驱动炎症和细胞存活。MDGA对STAT3的抑制，打断了这一恶性循环。

3. 调节花生四烯酸代谢与基质降解：MDGA对5-脂氧合酶（ALOX5）和基质金属蛋白酶-1（MMP1）具有抑制作用。ALOX5是催化花生四烯酸生成白三烯的关键酶，白三烯是强效的促炎和趋化介质。MMP1则能降解细胞外基质中的胶原，在关节炎的关节软骨破坏中起重要作用。抑制这两个靶点，分别从炎症介质产生和组织破坏两个层面发挥保护作用。

4. 激活Nrf2抗氧化通路：核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）是调控抗氧化反应元件（ARE）驱动基因表达的主开关。MDGA能够促进Nrf2核转位，上调血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，增强细胞对氧化和炎性损伤的抵抗能力。

5. 影响其他相关靶点：MDGA还能抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的活性。IDO1通过降解色氨酸参与免疫耐受和抑制T细胞功能，其抑制可能有助于恢复正常的免疫监视。此外，它对蛋白激酶Cα（PRKCA）和磷脂酰肌醇3-激酶γ（PIK3CG）的调节作用，也参与了其对细胞增殖、存活和炎症反应的复杂调控。

综上所述，MDGA并非作用于单一靶点，而是通过同时调节AMPK、TLR4/NF-κB、STAT3、Nrf2等多个关键信号节点，形成一个协同的网络化作用模式，这可能是其在复杂疾病如类风湿关节炎模型中表现出良好疗效的分子基础。

成药性评价与药代动力学

基于前文提供的参数和现有研究，对内消旋二氢愈创木酯酸的成药性进行初步评价。

1. 类药性初步分析：根据利平斯基“五规则”（Rule of Five）的变体进行粗略评估：分子量（330.4）<500，氢键供体数（2个酚羟基）<5，氢键受体数（4个）<10，LogP（4.38）略高于5的界限。总体来看，MDGA基本符合小分子口服药物的常见理化特征，但较高的LogP值提示其脂溶性强，可能导致口服吸收的变异性以及制剂上的挑战。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：

   • 吸收：低水溶性是限制其口服生物利用度的主要瓶颈。然而，其较好的脂溶性可能有利于跨膜被动扩散，前提是能在胃肠道内形成溶解状态。开发合适的剂型（如固体分散体、自微乳）是提高其口服吸收的关键。
   • 分布：预测的高血脑屏障透过性意味着MDGA可能分布到中枢神经系统，这为其拓展用于神经炎症性疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症）的研究提供了依据。其与血浆蛋白的结合率尚不明确，需实验测定。
   • 代谢：作为木脂素，MDGA很可能经历广泛的I相和II相代谢。酚羟基是葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应的主要位点。甲氧基可能发生去甲基化。其代谢产物、主要代谢酶（如CYP450同工酶）及代谢产物的活性需通过体外肝微粒体实验和体内研究明确。
   • 排泄：推测其代谢产物主要经肾脏或胆汁排泄。

3. 安全性初步评估：提供的hERG抑制阴性和Ames试验阴性结果是重要的早期利好信号，降低了其导致心脏毒性和基因毒性的首要担忧。然而，全面的临床前安全性评价仍需进行，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性以及更广泛的脱靶效应筛选。

4. 药代动力学研究现状：目前，关于MDGA系统药代动力学的研究报道非常有限。其绝对生物利用度、半衰期、组织分布特征、主要代谢途径等关键药代参数大多未知。这是该化合物迈向开发应用前必须填补的研究空白。

临床应用前景与展望

内消旋二氢愈创木酯酸作为一种具有多靶点活性的天然木脂素，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 潜在治疗领域：

   • 类风湿关节炎及其他自身免疫性疾病：基于其强大的多靶点抗炎和免疫调节作用，MDGA是开发新型抗风湿药物的优秀候选分子。其可能适用于对现有生物制剂或改善病情抗风湿药（DMARDs）应答不足或不耐受的患者。此外，对银屑病、炎症性肠病等Th17细胞介导的自身免疫病也可能有效。
   • 癌症辅助治疗：其抗癌活性，特别是与抗炎作用的结合，使其可能用于癌症的预防或作为辅助治疗，减轻放化疗引起的炎症反应，或用于治疗某些与慢性炎症密切相关的癌症（如结肠癌）。
   • 神经退行性疾病：其高血脑屏障透过性和抗炎、抗氧化特性，为探索其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经炎症相关疾病中的应用提供了理论可能。

2. 开发策略与挑战：

   • 结构优化：以MDGA为先导化合物，进行合理的结构修饰，旨在提高其水溶性、代谢稳定性、靶点选择性或效力。例如，对酚羟基进行前药修饰，或对芳环、侧链进行改造。
   • 新型递送系统：针对其低溶解性，积极开发纳米晶、脂质体、聚合物胶束等新型给药系统，以提高其生物利用度和靶向性。
   • 深入机制研究：需要利用基因敲除/敲低技术、蛋白质组学、网络药理学等方法，更精确地阐明其核心作用靶点和通路交叉对话机制，明确其发挥治疗效应的最关键环节。
   • 系统临床前评价：必须尽快完成符合新药研究申报规范的全面临床前研究，包括规范的药效学（在更多、更贴近临床的疾病模型中验证）、药代动力学和毒理学研究。
   • 资源可持续性：天然来源有限，需要发展植物细胞培养、化学全合成或微生物生物合成等替代方法，以确保未来大规模生产的原料供应。

结语

内消旋二氢愈创木酯酸是从传统药用植物中分离得到的一种具有显著生物活性的木脂素化合物。它不仅继承了天然产物多靶点、多通路协同作用的传统优势，更在现代药理学研究中展现出针对类风湿关节炎等复杂疾病关键病理环节的精准调控潜力——从抑制TLR4/NF-κB、STAT3等经典促炎信号，到激活AMPK、Nrf2等内源性保护通路，其作用机制网络清晰而富有逻辑。尽管在成药性方面，尤其是水溶性和系统药代动力学方面仍存在挑战，但其良好的早期安全性和明确的多效药理活性为其进一步开发奠定了坚实基础。未来，通过跨学科的合作，结合药物化学、药剂学、系统生物学和临床医学的最新进展，对内消旋二氢愈创木酯酸进行深入的优化和评价，有望将其从一种有潜力的天然活性分子，转化为可用于临床治疗的新型药物，为自身免疫性疾病、肿瘤等重大疾病的治疗提供新的选择。