英文名: Vinorelbine Tartrate
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 125317-39-7
产品编码：BP1446
分子式: C45H54N4O8•2C4H6O6
分子量: 1079.11
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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酒石酸长春瑞滨的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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恶性肿瘤是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题，其中肺癌的发病率和死亡率长期居高不下。在抗肿瘤药物研发的长河中，天然产物及其衍生物始终扮演着至关重要的角色，为临床治疗提供了丰富的武器库。长春花碱类化合物，作为从夹竹桃科植物长春花中提取的一类具有显著抗肿瘤活性的生物碱，自发现以来便成为化疗领域的基石药物之一。酒石酸长春瑞滨，作为长春碱的半合成衍生物，代表了该类化合物结构优化与药理特性改进的重要里程碑。其通过化学修饰，在保留核心抗有丝分裂活性的同时，旨在改善其治疗窗口、降低神经毒性，并拓展其临床应用范围。自上世纪九十年代获批用于临床以来，酒石酸长春瑞滨已成为非小细胞肺癌、乳腺癌等多种实体瘤治疗的一线或重要选择。本文旨在系统综述酒石酸长春瑞滨的化学结构、来源、药理活性、多靶点作用机制、成药性特征及临床应用进展，以期为该药物的深入研究和合理应用提供全面的学术视角。
酒石酸长春瑞滨的化学名称为3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱酒石酸盐，其CAS号为125317-39-7。从结构上看，它是长春碱母核经过特定修饰的产物。与经典的长春新碱、长春碱相比，长春瑞滨的关键结构变化在于其 Catharanthine 部分的九元环被改造为八元环，同时Vindoline部分的哌啶环被开环。这种独特的结构修饰是其药理特性差异化的分子基础。
其分子式为C₄₅H₅₄N₄O₈·C₄H₆O₆，分子量为778.9470。该化合物表现出典型的双吲哚生物碱特征，具有一定的亲脂性，其计算LogP值约为4.77，表明其脂溶性较强。理论极性表面积约为133.87 Ų。这些理化参数直接影响其溶解性与体内分布。实验数据显示其水溶性较低，约为0.0092 mg/mL，这通常需要通过制剂手段（如制成酒石酸盐以增加溶解度，或制备成脂质体、胶束等纳米递送系统）来改善其给药性能。成药性预测分析显示，其透过血脑屏障的能力较低，这在一定程度上可能与其较大的分子量和极性有关，但也部分解释了其相对于其他长春碱类药物（如长春新碱）外周神经毒性有所降低的特性。此外，初步的体外安全性筛查提示，其对hERG钾通道的抑制风险较低，且Ames试验结果为阴性（0.0），表明其潜在的致突变风险较小，为其临床安全性提供了一定的支持数据。
酒石酸长春瑞滨是一种半合成衍生物，其最初的天然前体物质来源于夹竹桃科植物长春花。长春花中含有超过一百种生物碱，其中具有抗肿瘤活性的主要是双吲哚类生物碱，如长春碱和长春新碱。这些天然生物碱的产量极低，含量通常仅占植物干重的万分之几甚至更低，且提取分离工艺复杂。
传统的提取方法通常包括溶剂提取、酸/碱处理、色谱分离等多步纯化过程。首先将干燥的长春花全草粉碎，用有机溶剂（如甲醇、乙醇）进行浸提或渗漉。提取液经浓缩后，用酸水进行溶解，将生物碱转化为盐，再通过调节pH值，用有机溶剂进行反萃，从而初步富集总生物碱。随后，利用硅胶柱色谱、高效液相色谱等技术，根据各生物碱极性的差异进行精细分离，获得高纯度的长春碱或相关前体。
获得长春碱后，通过特定的化学合成路线对其进行结构改造，以制备长春瑞滨的游离碱。关键的合成步骤涉及对 Catharanthine 部分环结构的重构，以形成其特有的八元环结构。最后，将长春瑞滨碱与酒石酸成盐，即得到水溶性更佳、更适于制剂开发的酒石酸长春瑞滨。现代生物技术，如植物细胞培养和合成生物学方法，也被探索用于生产这些珍贵生物碱及其前体，以期实现更可持续、可控的供应，但目前工业化生产仍以植物提取结合化学合成为主。
酒石酸长春瑞滨的核心药理活性是强大的抗有丝分裂作用。作为微管蛋白抑制剂，它属于抗微管类药物中的“微管去稳定剂”亚类。其作用强度显著，体外实验表明，它能有效抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖，IC50值低至1.25 nM，显示出极高的体外抗肿瘤 potency。
在广泛的临床前研究中，长春瑞滨对多种人类肿瘤细胞系和动物移植瘤模型均表现出显著的生长抑制和杀伤作用。其对非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等恶性肿瘤模型尤为敏感。除了直接的细胞毒作用，研究还揭示其具有多方面的生物学效应。例如，长春瑞滨能够诱导肿瘤细胞发生凋亡，这是其抗肿瘤效应的关键途径之一。它还能影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，可能与调节细胞骨架和粘附分子有关。此外，有证据表明，长春瑞滨可能对肿瘤血管生成具有一定的抑制作用，通过干扰内皮细胞的微管功能，破坏新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应。
其抗肿瘤活性具有明显的浓度和时间依赖性。在体内，长春瑞滨显示出良好的剂量-效应关系，但其治疗窗口仍需谨慎把握，因为高剂量下骨髓抑制等毒性会成为限制因素。与其他长春碱类药物相比，长春瑞滨在保持高效抗肿瘤活性的同时，对神经轴突微管的亲和力相对较低，这为其临床应用中相对较轻的神经毒性提供了药理学解释。
酒石酸长春瑞滨的经典作用机制是结合于微管蛋白的特定位点（长春碱结合位点），抑制微管蛋白聚合成微管，并促进微管解聚，破坏纺锤体的正常形成与功能。在细胞有丝分裂的中期，这种干扰导致染色体无法正常分离，使细胞周期停滞于M期，最终引发细胞凋亡。
随着分子药理学研究的深入，长春瑞滨的作用远不止于单纯的微管抑制。研究揭示，它通过影响多个信号通路和分子靶点，形成一个复杂的抗肿瘤网络。根据提供的靶点信息，其作用机制可延伸至以下几个方面：
凋亡调控：长春瑞滨可影响B细胞淋巴瘤-2蛋白家族成员，如BCL2。BCL2是重要的抗凋亡蛋白，长春瑞滨可能通过下调BCL2的表达或功能，解除其对凋亡的抑制，促进肿瘤细胞走向程序性死亡。同时，转录因子RELA是NF-κB通路的核心组分，该通路常促进细胞存活和增殖。长春瑞滨可能抑制NF-κB的活性，从而削弱肿瘤细胞的生存信号。
信号转导通路干预：STAT3是Janus激酶/信号转导与转录激活子通路中的关键蛋白，其持续激活与肿瘤生长、转移和免疫逃逸密切相关。长春瑞滨可能抑制STAT3的磷酸化与核转位，阻断其下游促癌基因的表达。磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基γ（PIK3CG）是PI3K/Akt/mTOR通路的一员，该通路调控细胞生长、代谢和存活。干扰此通路可增强长春瑞滨的促凋亡效应。
肿瘤微环境与转移抑制：基质金属蛋白酶-2（MMP2）是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。长春瑞滨可能抑制MMP2的表达或活性，从而降低肿瘤的侵袭潜能。Toll样受体4（TLR4）在肿瘤相关炎症和免疫调节中发挥作用，其调控可能影响肿瘤微环境的免疫状态。
其他潜在靶点：微管相关蛋白tau（MAPT）的异常与细胞骨架稳定性及某些肿瘤耐药性有关。拓扑异构酶IIα（TOP2A）是DNA复制和转录的关键酶，虽然长春瑞滨不直接抑制其活性，但多靶点效应可能存在交叉对话。雌激素受体β（ESR2）和三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）则提示长春瑞滨的作用可能涉及激素反应通路和胆固醇代谢/药物转运途径，这些关联有待进一步阐明。
综上所述，长春瑞滨通过以微管系统为核心，协同调控凋亡、生存信号、侵袭转移等多条通路，发挥多靶点、多层次的抗肿瘤效应。
酒石酸长春瑞滨的成药性特征是其能够成功应用于临床的重要基础。其较弱的血脑屏障透过性，如前所述，降低了中枢神经毒性风险，但同时也意味着其对脑转移瘤的治疗效果有限。良好的非突变性（Ames阴性）和较低的hERG抑制风险，为其长期用药的安全性提供了初步保障。
在药代动力学方面，长春瑞滨静脉给药后，在体内的分布符合三室模型。其分布容积大，表明药物在组织中分布广泛，与蛋白结合率较高（约80%-90%）。它主要在肝脏通过细胞色素P450酶系，特别是CYP3A4同工酶进行代谢，生成多种代谢产物，其中部分产物仍具活性。因此，与CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂合用时，需注意药物相互作用的可能性。
长春瑞滨的消除主要经胆汁通过粪便排泄，肾脏排泄约占给药量的10%-20%。其终末消除半衰期较长，约为20-40小时，这支持了其每周一次的给药方案。肝功能不全的患者药物清除率会显著下降，可能导致毒性增加，需进行剂量调整。肾功能不全对药代动力学影响相对较小，但仍需谨慎。
口服给药的生物利用度低且个体差异大，因此目前临床主要采用静脉给药。为提高疗效、降低毒性，新型递送系统如脂质体长春瑞滨已被开发并应用于临床。脂质体制剂能改变药物的体内分布，增加在肿瘤组织的蓄积（增强渗透和滞留效应），同时减少在正常组织的暴露，从而可能提高治疗指数。
酒石酸长春瑞滨自上市以来，已在全球范围内广泛应用于临床肿瘤治疗。其最主要的适应症是晚期非小细胞肺癌，无论是单药还是与铂类（如顺铂）联合，均是一线治疗的有效方案。在转移性乳腺癌的治疗中，长春瑞滨也占有重要地位，尤其常用于蒽环类和紫杉类药物治疗失败后的解救治疗。此外，它在卵巢癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤等中也显示出一定的疗效。
展望未来，酒石酸长春瑞滨的临床应用与研究呈现出以下几个重要方向：
联合治疗策略的优化：与其它作用机制不同的药物联合是提升疗效的关键。除了经典的与铂类、吉西他滨等化疗药物联合，与分子靶向药物（如EGFR抑制剂、抗血管生成药物贝伐珠单抗等）及免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合方案正在积极探索中。这些组合旨在发挥协同抗肿瘤效应，克服耐药，并可能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强免疫治疗的效果。
新型制剂与给药途径的开发：为了克服水溶性差、毒性较大等缺点，新型药物递送系统是研发热点。除了已上市的脂质体，基于白蛋白、聚合物胶束等纳米技术的制剂正在研究中，旨在实现更精准的肿瘤靶向、缓释控释和降低全身毒性。此外，探索局部给药（如胸腔灌注治疗恶性胸水）也是拓展其应用的方式之一。
生物标志物指导的个体化治疗：寻找预测长春瑞滨疗效或毒性的生物标志物是实现精准医疗的核心。研究可能聚焦于其作用涉及的通路，如微管蛋白亚型表达、凋亡通路相关蛋白（BCL2家族）、药物转运蛋白表达或代谢酶基因多态性等。通过检测这些标志物，有望筛选出最可能从长春瑞滨治疗中获益的患者群体，避免无效治疗和不良反应。
克服耐药性的研究：肿瘤细胞对长春碱类药物产生耐药是多因素的，涉及微管蛋白突变、药物外排泵（如P-糖蛋白）过表达、凋亡通路改变等。深入研究耐药机制，并开发相应的逆转策略或替代疗法，是延长药物临床生命周期的必然要求。
酒石酸长春瑞滨作为天然产物长春碱经合理药物设计优化而来的半合成衍生物，成功地将高效的抗有丝分裂活性与相对改善的安全性特征相结合，确立了其在现代肿瘤化疗中的重要地位。其作用机制从经典的微管抑制，不断扩展到对凋亡、信号转导、肿瘤微环境等多靶点的网络化调控，揭示了天然产物衍生物药理作用的复杂性。尽管在成药性和临床应用上面临着诸如水溶性、毒性、耐药等挑战，但通过持续的制剂创新、联合策略探索以及向精准医疗迈进，酒石酸长春瑞滨的治疗潜力仍在被不断挖掘和拓展。它不仅是过去几十年里抗击肺癌等实体瘤的有力武器，其研发历程和临床应用经验也为未来基于天然产物的创新抗肿瘤药物开发提供了宝贵的范式。随着科学技术的进步，酒石酸长春瑞滨必将在肿瘤综合治疗体系中继续发挥其独特而重要的作用。
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