英文名: Vincristine Sulfate
中文别名:
英文别名: 22-Oxovincaleukoblastine Sulfate; Leurocristine Sulfate; Kyocristine; Novopharm; Oncovin; Onkovin; VCR Sulfate; Vincasar PFS; Vincrisul
Cas 号: 2068-78-2
产品编码：BP1440
分子式: C46H58N4O14S
分子量: 923.044
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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硫酸长春新碱的HPLC图谱
硫酸长春新碱的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
171.17
3.62
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否
否
否
否
有
无
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是
否
是
是
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗手段的探索一直是医学研究的核心前沿。在众多抗肿瘤药物中，天然产物及其衍生物扮演了至关重要的角色，为现代肿瘤化疗奠定了基石。硫酸长春新碱（Vincristine Sulfate, CAS: 2068-78-2）便是其中一颗璀璨的明星。作为从夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus）中分离得到的一种吲哚类生物碱，长春新碱自20世纪60年代进入临床以来，已成为治疗多种血液系统恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病的核心药物之一。其作用机制独特，通过干扰细胞有丝分裂过程中的微管动力学，高效抑制肿瘤细胞增殖。尽管存在一定的剂量限制性毒性，但其卓越的疗效使其在联合化疗方案中地位稳固。本文旨在系统综述硫酸长春新碱的化学特性、植物来源、药理活性、多维度作用机制、成药性特征及临床应用，并对其未来研究方向进行展望。
硫酸长春新碱是长春新碱的硫酸盐形式，其分子式为C₄₆H₅₆N₄O₁₀·H₂SO₄，分子量为824.9720。从化学结构上看，长春新碱属于二聚体吲哚生物碱，由文多林（Vindoline）和长春刀灵（Catharanthine）两个结构复杂的吲哚单元通过碳-碳键连接而成。这一独特的二聚体结构是其与微管蛋白高亲和力结合并发挥强大抗有丝分裂活性的基础。
其关键的理化性质参数深刻影响着其药物行为：计算所得的脂水分配系数（LogP）为3.6218，表明该化合物具有一定的亲脂性；拓扑极性表面积（TPSA）高达171.1700 Ų，这主要归因于分子中众多的氮、氧原子及可电离的基团，提示其具有形成较强氢键网络的能力。水溶性数据为0.0309 mg/mL，属于难溶性药物，这解释了临床制剂中常需使用特殊溶媒（如注射用水或含助溶剂的溶液）的原因。较高的TPSA与中等的LogP值共同决定了其穿越生物膜（如血脑屏障）的能力较弱，药代动力学参数显示其“血脑屏障穿透性：低”，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统肿瘤的疗效，但也可能降低了相关的神经毒性风险。此外，关键的成药性预警指标显示，其hERG通道抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0，初步提示其心脏毒性风险和遗传毒性风险较低，这为其临床安全性提供了一定的化学基础保障。
硫酸长春新碱来源于夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus (L.) G. Don），又称日日春或马达加斯加长春花。该植物原产于马达加斯加，现已广泛分布于全球热带和亚热带地区。长春花是著名的药用植物，其体内含有超过130种生物碱，其中长春新碱与长春碱（Vinblastine）是最具价值的抗肿瘤成分。
提取与分离长春新碱是一个复杂且精细的过程，因为其在植物中的含量极低（通常低于干重的0.0003%），且与结构相似的其他生物碱共存。传统的提取工艺一般包括以下步骤：首先将干燥的长春花全草粉碎，用极性有机溶剂（如甲醇或乙醇）进行浸提或渗漉，得到总生物碱提取物。随后，利用酸水（如酒石酸或柠檬酸溶液）进行萃取，使生物碱成盐转入水相；碱化后，再用有机溶剂（如二氯甲烷或氯仿）反萃，得到游离总碱。进一步的纯化依赖于色谱技术，早期多采用氧化铝或硅胶柱层析进行初步分离，现代工艺则广泛应用高效液相色谱（HPLC）或中压制备色谱（MPLC）进行高分辨率分离纯化，最终获得高纯度的长春新碱。由于植物提取产量有限且成本高昂，化学全合成路线极其复杂，不具备工业化价值。目前，通过植物细胞培养技术生产长春花生物碱是极具潜力的替代方向，通过优化培养条件、添加诱导子或利用基因工程手段调控生物合成通路关键酶的表达，有望实现可持续、可控的生产。
硫酸长春新碱的核心药理活性是强大的抗肿瘤作用，其特点为细胞周期特异性，主要作用于细胞有丝分裂的M期。
1. 体外抗肿瘤活性： 长春新碱对多种人类肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制活性。其对微管蛋白的高亲和力（Ki = 85 nM）直接转化为高效的细胞毒性。在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤细胞系中，长春新碱能有效诱导细胞周期停滞在G2/M期，并随后引发细胞凋亡。研究证实，其对白血病细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔（nM）级别，敏感性极高。
2. 体内抗肿瘤活性： 在多种小鼠或大鼠移植瘤模型（如P388白血病、L1210白血病、人白血病异种移植模型）中，硫酸长春新碱静脉给药显示出明确的肿瘤生长抑制甚至消退作用。其疗效呈剂量依赖性，但治疗窗较窄，有效剂量与产生神经毒性的剂量接近。
3. 其他药理活性： 除了直接抗有丝分裂作用，研究还提示长春新碱可能通过影响血管生成、免疫调节等途径间接抑制肿瘤。然而，这些作用在其整体抗肿瘤效应中的贡献相对次要。
4. 毒性研究： 剂量限制性毒性是周围神经病变，表现为感觉异常、腱反射消失、肌无力等，这与药物对神经元轴突微管的损伤有关。骨髓抑制相对其他长春花生物碱（如长春碱）较轻，是其可用于骨髓功能较差患者的优势之一。其他常见不良反应包括便秘（自主神经病变所致）、脱发、局部组织刺激等。
硫酸长春新碱经典且主要的作用机制是作为“微管解聚抑制剂”。它与β-微管蛋白上的特定位点（长春花生物碱结合位点）结合，抑制微管蛋白的聚合，破坏有丝分裂纺锤体的正常组装与功能，导致染色体无法正常分离，从而使快速分裂的细胞停滞于分裂中期，最终通过激活凋亡通路导致细胞死亡。
近年来，随着分子药理学研究的深入，发现长春新碱的抗肿瘤效应远不止于简单的微管干扰，它触发了复杂的细胞内信号网络级联反应，涉及多个与白血病等疾病密切相关的关键靶点与通路：
综上所述，硫酸长春新碱以微管为原发靶点，引发一系列下游分子事件，形成一个多靶点、多通路的协同抗肿瘤网络，这解释了其在临床上，尤其是与其他机制药物联用时，能产生卓越疗效的分子基础。
基于其理化性质，硫酸长春新碱的成药性呈现出优缺点并存的局面。
药代动力学特征：
* 吸收与分布： 口服生物利用度极低且不稳定，故临床严格采用静脉给药。静脉注射后，其三相消除，分布迅速且广泛，但与组织蛋白结合率高。由于其较大的分子量和较高的极性，难以穿透血脑屏障，脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1/10至1/30。
* 代谢与排泄： 主要在肝脏经细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，代谢产物活性大多降低。原型药及代谢物主要经胆汁排泄至粪便，少量经肾脏排泄。肝功能不全患者清除率显著下降，需调整剂量。
* 消除半衰期： 终末消除半衰期较长，约24-48小时。
成药性分析：
* 优势： 作用机制独特，效价极高（纳摩尔级活性）；对特定肿瘤（如ALL）疗效确切；与多种其他作用机制的化疗药物无交叉耐药，联合用药潜力大；无显著的hERG抑制风险和遗传毒性警示。
* 挑战： 治疗窗窄，剂量限制性神经毒性突出；水溶性差，制剂开发需借助助溶剂；易被多药耐药蛋白（如P-gp）外排，导致肿瘤细胞内药物浓度降低和耐药；药代动力学个体差异大，受肝功能和合并用药（影响CYP3A4）影响显著。
为改善其成药性，目前研究集中在新型递送系统上，如脂质体（如已上市的硫酸长春新碱脂质体）、聚合物胶束、纳米粒等。这些系统能延长药物循环时间，增强肿瘤靶向性（EPR效应），可能降低外周神经毒性，并克服部分耐药性。
硫酸长春新碱自上市以来，一直是多种化疗方案，特别是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、儿童实体瘤（如Wilms瘤、神经母细胞瘤）的基石药物。在ALL的诱导、巩固和维持治疗阶段，含有长春新碱的方案（如VDP、VDLP方案）是标准治疗的核心组成部分。
当前临床挑战：
1. 耐药性问题： 肿瘤细胞过度表达P-糖蛋白等外排泵、微管蛋白异构体表达改变等，是导致临床耐药的主要原因。
2. 神经毒性管理： 如何预防、减轻或逆转剂量累积性周围神经病变，是提高患者生活质量和治疗耐受性的关键。
3. 个体化用药： 基于药代动力学和药效学的个体差异，实现剂量个体化，是优化疗效/毒性比的方向。
未来展望：
1. 新型制剂开发： 脂质体等靶向递送系统的深入研究和临床应用，有望重塑长春新碱的治疗格局，实现增效减毒。
2. 联合治疗策略创新： 与新型靶向药物（如BCL2抑制剂Venetoclax、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等）或免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合应用，正在临床试验中探索，旨在发挥协同效应，克服耐药。
3. 生物标志物指导治疗： 寻找预测长春新碱疗效或神经毒性的生物标志物（如与微管稳定性、药物转运或神经损伤修复相关的基因多态性或表达谱），用于指导患者分层和个体化用药。
4. 毒性缓解策略： 研究神经营养因子、抗氧化剂或其他保护性药物（如谷氨酰胺）与长春新碱联用，以减轻神经毒性。
5. 合成生物学生产： 利用合成生物学技术，在微生物或植物底盘细胞中重构并优化长春新碱的生物合成途径，有望彻底解决其药源供应问题。
硫酸长春新碱作为从传统药用植物中走出的现代抗肿瘤化疗典范，其发现和应用历程完美诠释了天然产物在药物研发中的不朽价值。它以微管为关键靶点，通过复杂的分子网络发挥强大的抗肿瘤效应，尤其在血液系统恶性肿瘤的治疗中建立了不可替代的地位。尽管面临神经毒性、耐药性等临床挑战，但通过药剂学创新、联合治疗策略优化以及基于生物标志物的精准医疗，硫酸长春新碱的治疗潜力有望得到进一步挖掘和提升。未来，多学科交叉的研究将继续推动这一经典药物焕发新的生机，为全球肿瘤患者带来更有效、更安全的治疗选择。对长春新碱的持续探索，也激励着研究者们不断从自然宝库中寻找更多抗癌新武器。
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