产品名称: 苦参碱
英文名: Matrine
中文别名:
英文别名: Sophoridine
Cas 号: 519-02-8
产品编码:BP0928
分子式: C₁₅H₂₄N₂O
分子量: 248.37
来源: Alkaloid from Sophora alopecuroides, Sophora flavescens, Sophora microphylla, Sophora pachycarpa, Sophora tetraptera, many other Sophora spp., Vexibia pachycarpa (preferred genus name Sophora) and Euchresta horsfeldii (Leguminosae)
物理性状: Powder
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

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苦参碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

苦参碱（Matrine）：从传统植物化学到现代药理学前沿的天然产物研究综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病治疗史上书写了辉煌的篇章。在众多具有生物活性的天然化合物中，苦参碱（Matrine）作为一种源自传统中药的喹诺里西啶类生物碱，近年来因其广泛的药理活性而备受关注。苦参碱主要存在于豆科槐属植物中，如苦参（Sophora flavescens Ait.）、山豆根（Sophora tonkinensis Gagnep.）等，这些植物在东亚传统医学体系中已有数千年的应用历史，常用于治疗发热、痢疾、黄疸、湿疹及肿瘤等疾病。

苦参碱的化学名为Matridin-15-one，CAS登记号为519-02-8，分子式为C₁₅H₂₄N₂O。作为槐属植物的特征性活性成分，苦参碱在传统应用基础上，现代药理学研究揭示了其作为kappa阿片受体（KOR）和μ-阿片受体（MOR）激动剂的独特作用模式。这一发现不仅为苦参碱的药理机制提供了新的解释维度，也为其在疼痛管理、免疫调节等领域的应用开辟了新途径。

近年来，苦参碱在抗肿瘤、抗炎、抗氧化应激和抗凋亡等方面的研究取得了显著进展。特别是在人类非小细胞肺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌以及急性肾损伤（AKI）等疾病模型中，苦参碱展现出令人瞩目的治疗潜力。以肝癌为例，苦参碱可通过调控BCL2、STAT3、HIF1A、MAPK1等多个关键信号通路分子，发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抑制血管生成和逆转耐药等多重作用。这些发现使得苦参碱成为天然产物药理学领域的研究热点之一，也为传统中药的现代化开发提供了典范。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对苦参碱的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

苦参碱属于四环喹诺里西啶类生物碱，其核心骨架由四个环组成：两个哌啶环（A环和B环）通过一个喹诺里西啶桥连接，形成一个独特的刚性四环体系。具体而言，苦参碱的结构可描述为：一个全氢-1H-喹诺里西啶母核，在C-15位连接一个羰基（C=O），形成内酰胺结构。这种刚性骨架赋予了苦参碱特定的空间构象，对其与生物靶标的相互作用至关重要。

从立体化学角度看，苦参碱分子中存在多个手性中心，天然存在的苦参碱具有确定的绝对构型。其分子式为C₁₅H₂₄N₂O，分子量为248.3700 g/mol。值得注意的是，苦参碱与氧化苦参碱（Oxymatrine）结构相似，后者是苦参碱的N-氧化物形式，两者在体内可相互转化，共同发挥药理作用。

理化性质参数

苦参碱的理化性质决定了其药代动力学行为和生物利用度。根据计算化学和实验测定数据，苦参碱的关键理化参数如下：

• 脂水分配系数（LogP）：1.5633。这一数值表明苦参碱具有适中的亲脂性，既能够溶解于水相环境，又具备穿透生物膜的能力。LogP值在1-3之间的化合物通常具有良好的口服吸收潜力。

• 拓扑极性表面积（TPSA）：23.55 Ų。TPSA是预测化合物穿透细胞膜能力的重要参数，一般认为TPSA小于60 Ų的化合物具有良好的膜通透性。苦参碱的低TPSA值预示其能够有效穿透细胞膜，包括血脑屏障。

• 水溶性：8.7445 mg/mL（预测值）。苦参碱表现出良好的水溶性，这与其分子中存在的极性基团（羰基和叔胺氮原子）有关。良好的水溶性有利于药物的制剂开发和体内分布。

• 血脑屏障穿透性：高。基于其低TPSA、适中LogP以及分子量小于400 Da的特点，苦参碱被预测具有较高的血脑屏障穿透能力。这一特性与其作为阿片受体激动剂的药理作用相吻合，也为其中枢神经系统相关疾病的治疗提供了可能。

• hERG抑制：阴性。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标。苦参碱对hERG通道无抑制作用，提示其心脏安全性风险较低。

• Ames试验：0.6（预测值）。Ames试验用于评估化合物的致突变性，数值小于1通常认为致突变风险较低。苦参碱的预测结果提示其遗传毒性风险较小。

综合来看，苦参碱的理化性质符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five），具有良好的成药性基础。其适中的脂溶性、良好的水溶性、低毒性风险以及高血脑屏障穿透性，为其多途径给药（口服、注射、经皮等）和多系统疾病治疗提供了有利条件。

植物来源与提取方法

主要植物来源

苦参碱主要存在于豆科（Fabaceae）槐属（Sophora）植物中，其中含量较高的物种包括：

1. 苦参（Sophora flavescens Ait.）：又称野槐、山槐，是苦参碱最经典的来源植物。苦参的根茎中苦参碱含量可达0.5%-2.0%，是商业提取的主要原料。苦参在中国、日本、韩国等东亚地区广泛分布，其干燥根（苦参根）为《中国药典》收录的法定药材。

2. 山豆根（Sophora tonkinensis Gagnep.）：又称越南槐，主要分布于中国南方及越南。山豆根的根及根茎中苦参碱含量较高，是另一种重要的药用资源。

3. 广豆根（Sophora subprostrata Chun et T. Chen）：分布于中国华南地区，其根茎中苦参碱含量与山豆根相近。

4. 白刺花（Sophora viciifolia Hance）：分布于中国西南地区，其根、叶中均含有苦参碱。

5. 苦豆子（Sophora alopecuroides L.）：主要分布于中国西北干旱地区，全草均可作为苦参碱的来源。

此外，苦参碱在其他槐属植物如Sophora pachycarpa、Sophora griffithii等中也有发现，但含量相对较低。不同产地、采收季节、生长年限的植物材料中苦参碱含量存在显著差异，通常以秋季采收的三年生苦参根中含量最高。

提取方法

苦参碱的提取方法经历了从传统溶剂提取到现代绿色提取技术的发展演变，主要包括以下几类：

传统溶剂提取法

酸水提取法：利用苦参碱在酸性条件下成盐溶于水的特性，将植物粉末用稀酸（如0.5%-1%硫酸或盐酸）溶液浸泡或渗漉，提取液经碱化（如用氨水调节pH至9-10）后，用有机溶剂（氯仿、二氯甲烷等）萃取，回收溶剂即得粗品。该方法操作简便，但有机溶剂使用量大，环境友好性差。

醇提法：以乙醇或甲醇为溶剂，采用回流提取或冷浸法提取。通常使用60%-80%乙醇，料液比1:10-1:15，提取2-3次，每次1-2小时。醇提法对苦参碱的提取率较高，但选择性较差，会同时提取出大量其他脂溶性成分。

现代提取技术

超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速苦参碱的溶出。在优化条件下（超声功率300W，温度50℃，乙醇浓度70%，提取时间30分钟），苦参碱提取率可比传统方法提高20%-30%。

微波辅助提取（MAE）：利用微波的穿透性和选择性加热，使植物细胞内部温度迅速升高，细胞壁破裂，目标成分快速释放。微波提取时间短（通常5-15分钟），溶剂用量少，提取效率高。

超临界流体萃取（SFE）：以超临界CO₂为溶剂，通过调节压力和温度选择性萃取苦参碱。通常需加入夹带剂（如乙醇）以提高极性成分的溶解度。SFE法绿色环保，产品纯度高，但设备成本较高。

酶辅助提取：利用纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁，促进苦参碱的释放。酶解预处理后再进行溶剂提取，可显著提高提取率，降低提取温度，保护热敏性成分。

分离纯化方法

粗提物中苦参碱的纯化通常采用以下方法：

大孔吸附树脂法：利用非极性或弱极性大孔树脂（如HPD-100、D101型）吸附苦参碱，通过不同浓度的乙醇-水梯度洗脱，可获得纯度70%-90%的苦参碱产品。

离子交换树脂法：利用强酸型阳离子交换树脂选择性吸附苦参碱，再用氨水-乙醇溶液洗脱，纯化效果优于大孔树脂。

高速逆流色谱（HSCCC）：利用液-液分配原理，在无需固体载体的条件下实现苦参碱的高效分离，产品纯度可达98%以上。

制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：适用于高纯度苦参碱的制备，通常作为最终纯化步骤。

目前，工业生产中常采用“酸水提取-碱化沉淀-有机溶剂萃取-大孔树脂纯化”的集成工艺，苦参碱总收率可达1.0%-1.5%（以苦参根计），产品纯度≥95%。

药理活性研究

抗肿瘤活性

苦参碱的抗肿瘤活性是其最受关注的研究领域之一。大量体外和体内实验证实，苦参碱对多种肿瘤细胞具有抑制作用，包括肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、甲状腺癌等。

肝癌：苦参碱可抑制HepG2、Huh7、SMMC-7721等肝癌细胞系的增殖，IC₅₀值在0.5-2.0 mM范围内（取决于细胞株和处理时间）。在裸鼠移植瘤模型中，腹腔注射苦参碱（50-100 mg/kg/d）可显著抑制肿瘤生长，抑瘤率达40%-60%。值得注意的是，苦参碱对正常肝细胞的毒性较低，表现出一定的选择性。

非小细胞肺癌（NSCLC）：苦参碱对A549、H1299、PC9等NSCLC细胞系具有增殖抑制作用，并可增强顺铂、紫杉醇等化疗药物的敏感性。在A549异种移植瘤模型中，苦参碱联合顺铂的抑瘤效果显著优于单药治疗。

甲状腺乳头状癌：苦参碱可抑制TPC-1、BCPAP等甲状腺癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞周期阻滞于G0/G1期，并促进凋亡。

抗炎活性

苦参碱在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，苦参碱（0.1-1.0 mM）可剂量依赖性抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的释放，同时降低NO和PGE₂的产生。在动物模型中，苦参碱对急性肺损伤、结肠炎、关节炎等炎症性疾病均具有保护作用。

抗氧化应激

苦参碱能够增强细胞内源性抗氧化防御系统。在氧化应激模型中，苦参碱可上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性，降低丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平。这一活性与其在急性肾损伤（AKI）中的保护作用密切相关。

抗凋亡与器官保护

苦参碱在多种器官损伤模型中表现出抗凋亡和细胞保护作用。在缺血再灌注损伤模型中，苦参碱可抑制心肌细胞、肾小管上皮细胞和神经元的凋亡，减少梗死面积，改善器官功能。在AKI模型中，苦参碱通过抑制线粒体途径的凋亡和减轻内质网应激，保护肾小管上皮细胞的完整性。

其他药理活性

• 镇痛作用：作为kappa阿片受体激动剂，苦参碱在热板实验、醋酸扭体实验等疼痛模型中表现出剂量依赖性的镇痛效果，且耐受性和成瘾性低于μ受体激动剂。
• 抗病毒活性：苦参碱对乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和柯萨奇病毒等具有抑制作用。
• 免疫调节：苦参碱可调节T细胞亚群平衡，抑制Th17细胞分化，促进调节性T细胞（Treg）生成，在自身免疫性疾病模型中具有治疗潜力。

作用机制与分子靶点

阿片受体激动作用

苦参碱作为kappa阿片受体（KOR）和μ-阿片受体（MOR）的激动剂，是其发挥镇痛、免疫调节和抗炎作用的重要机制之一。分子对接和功能实验表明，苦参碱可与KOR的跨膜结构域结合，激活Gi/o蛋白信号通路，抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP水平，进而调节下游效应分子。与经典阿片类药物相比，苦参碱对KOR的选择性高于MOR，这可能是其成瘾性较低的结构基础。

抗肿瘤分子机制

凋亡信号通路调控

苦参碱通过多条途径诱导肿瘤细胞凋亡：

1. 线粒体途径：苦参碱可下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，上调促凋亡蛋白BAX、BIM的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，激活caspase-9和caspase-3级联反应。在肝癌细胞中，苦参碱处理可使BCL2/BAX比值降低3-5倍，caspase-3活性升高2-4倍。

2. 死亡受体途径：苦参碱可上调Fas、DR4/DR5等死亡受体的表达，增强TRAIL诱导的凋亡信号。

3. 内质网应激途径：苦参碱可激活PERK/eIF2α/ATF4和IRE1α/XBP1信号，诱导CHOP表达，促进内质网应激相关的凋亡。

STAT3信号通路

STAT3（信号转导及转录激活因子3）是苦参碱抗肿瘤作用的关键靶点。苦参碱可直接抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性，下调下游靶基因如Cyclin D1、Survivin、VEGF、MMP9的表达。在肝癌细胞中，苦参碱处理可使p-STAT3水平降低60%-80%，抑制细胞增殖和血管生成。

HIF1A与肿瘤微环境

苦参碱可抑制缺氧诱导因子1α（HIF1A）的蛋白表达和转录活性，减少VEGF、GLUT1、LDHA等缺氧应答基因的表达，从而抑制肿瘤血管生成和糖酵解代谢重编程。在肝癌移植瘤模型中，苦参碱治疗组肿瘤组织的微血管密度（MVD）降低约50%。

MAPK信号通路

苦参碱可调节MAPK家族成员的磷酸化状态。在多数肿瘤细胞中，苦参碱抑制ERK1/2的磷酸化，同时激活p38 MAPK和JNK，形成“抑制增殖-促进凋亡”的信号网络。值得注意的是，苦参碱对MAPK通路的调控具有细胞类型依赖性。

NF-κB通路

苦参碱可抑制IKBKB（IκB激酶β）的活性，减少IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB（RELA/p65）的核转位和转录激活。这一机制与苦参碱的抗炎和抗肿瘤活性密切相关，可下调COX-2、iNOS、IL-6、MMP9等NF-κB靶基因的表达。

TOP1与DNA拓扑结构

苦参碱可抑制拓扑异构酶I（TOP1）的活性，干扰DNA复制和转录过程。与喜树碱类TOP1抑制剂不同，苦参碱不形成稳定的TOP1-DNA切割复合物，而是通过竞争性结合TOP1的活性位点，抑制其催化功能。

TERT与端粒酶

苦参碱可下调端粒酶逆转录酶（TERT）的mRNA和蛋白表达，抑制端粒酶活性，缩短端粒长度，诱导肿瘤细胞衰老和凋亡。在肝癌细胞中，苦参碱处理48小时后端粒酶活性降低约70%。

PIK3CA/AKT通路

苦参碱可抑制PIK3CA（PI3K催化亚基α）的活性，降低AKT的磷酸化水平，进而抑制mTOR信号，阻断肿瘤细胞的生长和代谢信号。这一机制与苦参碱增强化疗敏感性的作用密切相关。

抗炎与抗氧化机制

苦参碱的抗炎作用主要通过抑制NF-κB和MAPK通路实现，同时可激活Nrf2/ARE抗氧化通路，上调HO-1、NQO1等抗氧化酶的表达。在AKI模型中，苦参碱通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号，减轻炎症反应；同时激活PI3K/AKT/Nrf2通路，增强抗氧化防御。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于前述理化性质参数，苦参碱的成药性评价如下：

• 类药性：符合Lipinski五规则（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10），口服生物利用度潜力良好。
• 安全性：hERG抑制阴性，Ames试验阴性，提示心脏毒性和遗传毒性风险低。急性毒性实验显示，苦参碱的LD₅₀（小鼠腹腔注射）约为150-200 mg/kg，安全窗口较宽。
• 代谢稳定性：苦参碱在肝微粒体中代谢半衰期约为30-60分钟，主要代谢途径为CYP3A4介导的氧化反应，生成氧化苦参碱等代谢产物。

药代动力学特征

吸收：苦参碱口服吸收良好，大鼠口服生物利用度约为40%-60%。口服后1-2小时达血药峰浓度。苦参碱可经胃肠道快速吸收，但存在首过代谢效应。

分布：苦参碱在体内分布广泛，表观分布容积（Vd）较大（约3-5 L/kg），提示组织亲和力高。由于血脑屏障穿透性高，苦参碱可进入脑脊液，脑组织浓度约为血浆浓度的30%-50%。

代谢：主要代谢途径包括：N-氧化生成氧化苦参碱（主要代谢产物，具有类似药理活性）、羟基化、去甲基化等。CYP3A4是参与苦参碱代谢的主要细胞色素P450酶。

排泄：苦参碱及其代谢产物主要通过肾脏排泄，24小时尿液中原型药物排泄率约为10%-20%，其余以代谢产物形式排出。胆汁排泄也是次要途径。

半衰期：苦参碱在人体内的消除半衰期约为4-8小时，每日给药2-3次可维持有效血药浓度。

药物相互作用

苦参碱可抑制CYP3A4和CYP2D6的活性，可能影响经这些酶代谢的药物的清除。与华法林、他汀类药物、免疫抑制剂等联合使用时需监测血药浓度。此外，苦参碱可增强阿片类药物的镇痛效果，但需注意中枢抑制作用的叠加。

临床应用前景与展望

现有临床应用

苦参碱在中国已被批准用于慢性乙型肝炎的治疗，商品名为“苦参碱注射液”或“苦参碱胶囊”。临床研究显示，苦参碱可降低HBV DNA水平，改善肝功能，延缓肝纤维化进展。此外，苦参碱制剂也用于肿瘤辅助治疗，可减轻化疗引起的肝损伤，提高患者生活质量。

潜在适应症开发

肝癌治疗

基于苦参碱对BCL2、STAT3、HIF1A、MAPK1、PIK3CA等多个肝癌相关靶点的调控作用，其作为肝癌治疗药物的开发前景广阔。目前已有多个临床前研究证实苦参碱单用或联合索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物可增强抗肿瘤效果。未来可开展苦参碱联合TACE（肝动脉化疗栓塞）或免疫检查点抑制剂的临床研究。

急性肾损伤（AKI）

苦参碱在AKI动物模型中的保护作用已得到充分验证，其通过抗炎、抗氧化和抗凋亡机制保护肾小管上皮细胞。鉴于目前AKI缺乏特效治疗药物，苦参碱有望成为新的治疗选择。

疼痛管理

作为kappa阿片受体激动剂，苦参碱在慢性疼痛、内脏痛和神经病理性疼痛的治疗中具有潜力，且成瘾性和呼吸抑制风险低于传统μ受体激动剂。开发苦参碱的经皮给药制剂或缓释制剂，可用于慢性疼痛的长期管理。

自身免疫性疾病

苦参碱的免疫调节作用使其在类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病等自身免疫性疾病中具有治疗潜力。临床前研究已显示苦参碱可减轻胶原诱导关节炎小鼠的关节炎症和骨破坏。

制剂开发方向

1. 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、介孔二氧化硅等载体，提高苦参碱的生物利用度，实现靶向递送和缓释效果。例如，叶酸修饰的苦参碱脂质体可增强对肝癌细胞的靶向性。

2. 前药设计：通过化学修饰提高苦参碱的脂溶性或水溶性，改善药代动力学特性。如苦参碱的氨基酸酯前药可提高口服吸收率。

3. 复方制剂：与化疗药物（顺铂、紫杉醇）、靶向药物（索拉非尼）或中药活性成分（黄芩苷、丹参酮）组成复方，发挥协同增效作用。

挑战与展望

尽管苦参碱的研究取得了显著进展，但其临床转化仍面临以下挑战：

1. 生物利用度优化：口服生物利用度仍有提升空间，需要开发新型给药系统。

2. 作用机制深入解析：苦参碱的分子靶点众多，需要明确其直接靶蛋白和关键信号节点，为精准治疗提供依据。

3. 临床证据积累：目前苦参碱的临床研究多集中于肝炎领域，在肿瘤、AKI等适应症中缺乏大规模随机对照试验。

4. 质量控制标准化：不同来源的苦参碱产品纯度、杂质谱存在差异，需要建立统一的质量标准。

未来，随着结构生物学、化学生物学和系统药理学的发展，苦参碱的研究将更加深入。通过解析苦参碱与KOR、STAT3、TOP1等靶蛋白的复合物晶体结构，可指导结构优化和新型衍生物的设计。同时，基于网络药理学和组学技术，可系统阐明苦参碱的多靶点作用机制，为其精准应用提供科学基础。

结语

苦参碱作为槐属植物的代表性活性成分，从传统中药的民间应用出发，经过现代药理学研究的深入挖掘，已展现出多方面的治疗潜力。其独特的化学结构赋予其作为kappa阿片受体激动剂和多种信号通路调控因子的双重身份，在抗肿瘤、抗炎、抗氧化和器官保护等领域具有广阔的应用前景。

从化学角度看，苦参碱适中的脂溶性、良好的水溶性、高血脑屏障穿透性和低毒性风险，使其成为理想的先导化合物。从药理学角度看，苦参碱通过调控BCL2、STAT3、HIF1A、MAPK1、IKBKB、TERT、PIK3CA、MMP9等多个与肝癌密切相关的分子靶点，发挥多层次的抗肿瘤作用。从临床转化角度看，苦参碱已在肝炎治疗中取得初步成功，其在肝癌、AKI、慢性疼痛等疾病中的应用值得进一步探索。

然而，我们也应清醒认识到，苦参碱的研究仍处于从实验室到临床的转化阶段，其作用机制的全面解析、药代动力学特性的优化、临床疗效的验证以及质量标准的建立，都是未来需要着力解决的关键问题。相信随着多学科交叉研究的深入，苦参碱这一传统中药的瑰宝必将在现代医学中焕发新的光彩，为人类健康事业做出更大贡献。

苦参碱的研究历程生动诠释了“从传统到现代、从经验到循证”的天然药物研发范式。它不仅是一个具有开发前景的候选药物分子，更是连接传统医学智慧与现代精准医学的桥梁。在天然产物药物研发日益受到重视的今天，苦参碱的成功经验将为其他传统中药活性成分的研究提供有益借鉴。