芒柄花素

产品名称: 芒柄花素
英文名: Formononetin
中文别名: 芒柄花黄素；刺芒柄花素
英文别名: Formoononetin; Biochanin B; Neochanin; Pratol
Cas 号: 485-72-3
产品编码:BP0592
分子式: C₁₆H₁₂O₄
分子量: 268.268
来源: red and subterranean clovers (Trifolium pratense and Trifolium subterraneum) and of chick peas (Cicer arietinum). the heartwood of Pterocarpus indicus. Found also in Baptisia australis and other plants. Widely distributed in the L
物理性状: Powder
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

芒柄花素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性骨骼疾病，是导致中老年人尤其是绝经后女性骨折风险显著升高的主要原因。随着全球人口老龄化进程加速，骨质疏松症及其引发的骨折已成为严峻的公共卫生挑战。目前，一线治疗药物如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等虽有效，但长期使用可能伴随下颌骨坏死、非典型股骨骨折、心血管风险等副作用，亟需开发更为安全有效的新型治疗策略。在此背景下，源于传统药用植物的天然产物因其多靶点、多途径的作用特点和相对良好的安全性，成为抗骨质疏松药物研发的重要宝库。

芒柄花素（Formononetin），化学名7-羟基-4’-甲氧基异黄酮，是一种广泛存在于豆科植物（如黄芪、红三叶草、葛根）中的异黄酮类化合物。作为典型的植物雌激素，芒柄花素因其与内源性雌激素17β-雌二醇在结构上的相似性，能够与雌激素受体（ER）结合，从而在调节骨代谢平衡中发挥重要作用。近年来，大量研究揭示芒柄花素的药理活性远不止于雌激素样效应。它被证实是一种有效的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂，并能通过调控核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）系统、Wnt/β-catenin信号通路、氧化应激与炎症反应等多种分子机制，协同促进骨形成、抑制骨吸收。其明确的抗骨质疏松活性，结合其良好的成药性潜力，使其成为极具开发前景的天然候选药物分子。本文旨在系统综述芒柄花素的化学特性、植物来源、抗骨质疏松药理活性、分子作用机制及成药性研究进展，并展望其临床应用前景。

化学结构与理化性质

芒柄花素（CAS号：485-72-3）的分子式为C₁₆H₁₂O₄，分子量为268.27 g/mol。其化学结构属于7-羟基异黄酮类，基本母核为苯并γ-吡喃酮（色原酮），具体为3-苯基色原酮-4-酮结构。其结构特征在于A环的7号位为羟基（-OH），B环的4’号位为甲氧基（-OCH₃）。这一结构使其成为大豆苷元（7,4’-二羟基异黄酮）的4’-O-甲基化衍生物，两者在生物合成和生物活性上关系密切。

从理化性质分析，芒柄花素的理论脂水分配系数（LogP）约为2.56，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和吸收。其拓扑极性表面积（TPSA）为59.67 Ų，相对较小，进一步提示其膜渗透性良好。实验测得的水溶性较低，约为0.0385 mg/mL，属于难溶性化合物，这在其制剂开发中是需要考虑的关键因素。基于其理化参数，药物代谢动力学（ADMET）预测模型显示，芒柄花素具有较高的血脑屏障透过能力，这为其潜在的中枢神经系统相关骨代谢调节或神经保护作用提供了可能。在安全性初步筛选中，其Ames试验结果为2.1（通常认为>1.5为潜在致突变阳性，需谨慎解读，结合后续实验综合判断），提示需进行更深入的遗传毒性评估；而hERG通道抑制实验呈阴性，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低，这是一个有利的成药性特征。

植物来源与提取方法

芒柄花素在自然界中分布广泛，主要富集于豆科（Leguminosae）多种药用植物中，这些植物常被用于传统医学以补气固表、强筋健骨。
1. 主要植物来源：
* 黄芪（Astragalus membranaceus）：作为传统补气要药，黄芪是芒柄花素最著名的来源之一。芒柄花素被认为是黄芪发挥免疫调节、抗炎和潜在强骨作用的重要活性成分。
* 红三叶草（Trifolium pratense）：富含多种异黄酮，芒柄花素及其苷元是其重要组成，常用于缓解妇女更年期症状，其植物雌激素效应与骨骼健康密切相关。
* 葛根（Pueraria lobata）：葛根素是其标志性成分，但也含有一定量的芒柄花素，共同贡献于其解肌退热、生津止渴的功效。
* 甘草（Glycyrrhiza uralensis）、补骨脂（Psoralea corylifolia） 等中药中也含有芒柄花素。

1. 提取与分离方法：
   从植物材料中获取芒柄花素通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液）对干燥粉碎的植物原料进行回流提取或超声辅助提取。获得的粗提物经减压浓缩后，利用芒柄花素中等极性的特点，常采用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱或大孔吸附树脂进行初步富集和纯化。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度芒柄花素单体的关键技术，常用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行梯度洗脱。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种无固体载体的液-液分配色谱技术，也因其高回收率和制备量大的优点，被用于芒柄花素的高效分离。

药理活性研究

芒柄花素的抗骨质疏松活性已在多种体内外实验模型中得到充分验证，其作用涵盖促进骨形成与抑制骨吸收两大方面。

体外研究：
在细胞水平，芒柄花素表现出显著的促成骨分化活性。研究证实，芒柄花素能够剂量依赖性地促进大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）、小鼠前成骨细胞系MC3T3-E1及人成骨细胞样细胞的增殖、分化和矿化。具体表现为碱性磷酸酶（ALP）活性升高、矿化结节形成增加，以及成骨关键转录因子（如RUNX2、Osterix/SP7）和晚期分化标志物（如骨钙素/BGLAP、I型胶原/COL1A1）的mRNA和蛋白表达上调。同时，芒柄花素能有效抑制破骨细胞的分化和功能。在核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的RAW 264.7细胞或小鼠骨髓单核/巨噬细胞（BMMs）向破骨细胞分化的模型中，芒柄花素处理可减少多核抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性破骨细胞的数量，降低骨吸收陷窝的面积，并下调破骨细胞特异性基因（如组织蛋白酶K/CTSK）的表达。

体内研究：
多种动物模型证实了芒柄花素的体内抗骨质疏松功效。在卵巢切除（OVX）诱导的绝经后骨质疏松大鼠或小鼠模型中，长期口服给予芒柄花素能显著改善骨微结构参数：增加骨密度（BMD），提高骨小梁数量（Tb.N）和厚度（Tb.Th），降低骨小梁分离度（Tb.Sp）。三点弯曲和椎体压缩等生物力学测试表明，芒柄花素治疗能有效增强股骨和椎骨的生物力学强度（最大载荷、刚度等）。在糖皮质激素（如地塞米松）诱导的继发性骨质疏松模型以及老年性骨质疏松模型中，芒柄花素同样显示出保护骨量、改善骨质量的作用。其疗效与经典药物雌激素或阿仑膦酸钠相当或具有协同效应，且在一些研究中显示出对子宫等雌激素敏感器官刺激更小的优势，提示其可能具有组织选择性。

作用机制与分子靶点

芒柄花素抗骨质疏松的作用机制复杂且多靶点，主要涉及以下核心信号通路和分子靶点：

1. 雌激素受体（ESR1）介导的经典途径：作为植物雌激素，芒柄花素可通过与成骨细胞、破骨细胞及其前体细胞上的雌激素受体α（ESR1）结合，模拟内源性雌激素的部分效应。在成骨细胞中，激活ER可上调RUNX2、Osterix等转录因子的表达，促进成骨分化。同时，通过抑制核因子κB（NF-κB）等炎症通路，间接抑制破骨细胞生成。

2. 调控RANKL/RANK/OPG系统：这是调节破骨细胞分化的核心轴。芒柄花素能下调成骨细胞和骨髓基质细胞中RANKL的表达，上调其诱饵受体骨保护素（OPG，由TNFRSF11B基因编码）的表达，从而降低RANKL/OPG比值。这减少了RANKL与破骨前体细胞上RANK受体的结合，进而抑制下游NF-κB、MAPK（如p38、JNK）和NFATc1信号通路的激活，最终遏制破骨细胞的分化与成熟。

3. 激活Wnt/β-catenin信号通路：该通路是调控骨形成的关键正向信号。芒柄花素可通过抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，减少β-catenin的磷酸化降解，促进其核转位。核内β-catenin与TCF/LEF转录因子结合，激活下游成骨相关基因（如RUNX2、Osterix、Cyclin D1）的转录。此外，芒柄花素还能下调Wnt通路拮抗剂硬化蛋白（SOST）的表达，解除其对骨形成的抑制。

4. 抑制FGFR2信号：芒柄花素被鉴定为FGFR2的有效抑制剂（IC50 ~4.31 μM）。FGFR2信号异常激活与多种骨骼发育疾病和骨代谢紊乱相关。抑制FGFR2可能通过干扰其下游的MAPK/ERK和PI3K/Akt通路，调节成骨与破骨细胞的平衡，这可能是其抗骨吸收和抗血管生成（影响骨内血管形成）作用的新机制。

5. 抗氧化与抗炎作用：氧化应激和慢性炎症是骨质疏松的重要诱因。芒柄花素具有较强的抗氧化能力，能清除自由基，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。它还能抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生，这些细胞因子是强有力的骨吸收刺激因子。其抗炎作用与抑制NF-κB和COX-2/PGE2通路有关。

6. 调节维生素D受体（VDR）及骨代谢相关酶：芒柄花素可能通过与VDR相互作用，影响钙磷代谢和骨化过程。同时，它能直接抑制破骨细胞分泌的骨基质降解酶，如基质金属蛋白酶-9（MMP9）和组织蛋白酶K（CTSK），从而削弱破骨细胞的骨吸收功能。

综上所述，芒柄花素通过作用于ESR1、FGFR2、VDR等多个靶点，并协同调控RANKL/OPG、Wnt/β-catenin、NF-κB等多条信号通路，构建了一个促进骨形成、抑制骨吸收的网络化作用体系。

成药性评价与药代动力学

尽管芒柄花素药理活性明确，但其能否成为成功的药物，还取决于其成药性，即“类药性”和药代动力学（PK）特性。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
* 吸收：芒柄花素口服后主要在小肠吸收。由于其水溶性差，吸收速率和程度可能受限。研究表明，其在大鼠体内的绝对口服生物利用度较低（通常<10%），这主要归因于首过效应和溶解度问题。制成纳米晶、磷脂复合物、环糊精包合物或自微乳等新型递药系统可显著提高其溶解度和口服生物利用度。
* 分布：芒柄花素具有适度的亲脂性和较小的分子量，易于分布到全身各组织。如前所述，其预测血脑屏障透过性高，已在脑组织中被检测到。在骨组织中的特异性分布研究尚待深入，这对于其靶向治疗骨质疏松至关重要。
* 代谢：芒柄花素在体内经历广泛的代谢，主要是II相结合反应。在肝脏和肠道中，它可被 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）代谢为葡萄糖醛酸化和硫酸化结合物。此外，其4’-甲氧基可能发生去甲基化，转化为活性更强的大豆苷元。CYP450酶系（如CYP1A2）也参与其代谢。这些代谢过程是其首过效应显著的主要原因。
* 排泄：芒柄花素及其代谢产物主要经肾脏随尿液排出，部分通过胆汁粪便排泄。

成药性挑战与优化策略：
1. 低溶解性与低生物利用度：这是芒柄花素开发面临的主要挑战。解决方案包括：制剂学策略（如上述纳米技术、固体分散体）；结构修饰（合成水溶性前药，如磷酸酯或氨基酸酯）；联合给药（与吸收促进剂如胡椒碱联用）。
2. 代谢稳定性：针对首过代谢，可研究选择性的代谢酶抑制剂联合给药，或寻找代谢位点被保护、活性保持的衍生物。
3. 靶向递送：开发骨靶向递送系统，例如将芒柄花素与对羟基磷灰石或骨组织有高亲和力的配体（如四环素、双膦酸盐）偶联，可提高药物在骨病灶部位的浓度，增强疗效并减少全身副作用。
4. 安全性深化评价：尽管初步hERG测试阴性，但需完成全面的临床前安全药理学、重复给药毒性、生殖毒性等研究。对Ames试验的潜在阳性信号需通过哺乳动物细胞基因突变试验、微核试验等进一步确认。

临床应用前景与展望

芒柄花素作为一种多靶点、作用机制明确的天然抗骨质疏松候选分子，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需扎实研究。

潜在应用方向：
1. 预防和治疗绝经后骨质疏松症：作为植物雌激素，芒柄花素可能提供一种相对安全、副作用更小的激素替代疗法（HRT）替代或补充方案，尤其适用于对传统HRT有禁忌或担忧的女性。
2. 治疗老年性及糖皮质激素性骨质疏松：其抗氧化、抗炎及促成骨作用，对非雌激素缺乏型骨质疏松同样具有治疗潜力。
3. 骨修复辅助治疗：基于其强促成骨活性，芒柄花素可负载于骨组织工程支架材料（如羟基磷灰石、聚乳酸-羟基乙酸共聚物）中，局部应用于骨折延迟愈合、骨不连或骨缺损修复。
4. 联合用药：与现有抗骨质疏松药物（如双膦酸盐、特立帕肽）联用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用，或用于逆转长期使用双膦酸盐后可能出现的骨转换过度抑制状态。

未来研究展望：
1. 深入机制探索：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑、蛋白质组学、单细胞测序等技术，更精确地描绘芒柄花素在骨微环境不同细胞类型（成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、间充质干细胞）中的特异性信号网络和表观遗传调控机制。
2. 结构优化与衍生物开发：基于芒柄花素的母核结构，进行系统的药物化学修饰，旨在提高其活性、溶解度、代谢稳定性和骨靶向性，发现更具开发价值的先导化合物。
3. 先进递药系统研究：大力发展骨靶向纳米制剂、智能响应型水凝胶等新型递送技术，实现芒柄花素的精准、可控释放。
4. 临床前与临床研究推进：完成符合药物注册要求的规范临床前研究（药效学、药代动力学、毒理学），并积极筹备临床试验，评估其在人体中的安全性、耐受性和有效性。探索其用于骨质疏松相关骨折预防的长期疗效和经济学价值。
5. 拓展其他骨骼疾病应用：研究其对骨关节炎、类风湿性关节炎骨侵蚀、骨肿瘤等疾病的潜在治疗价值。

结语

芒柄花素，这一源自传统药用植物的天然异黄酮化合物，凭借其独特的化学结构和多途径、多靶点的药理作用机制，在抗骨质疏松领域展现出巨大的应用潜力。它不仅能通过植物雌激素效应模拟雌激素的骨保护作用，更能通过抑制FGFR2、调控RANKL/OPG与Wnt/β-catenin信号轴、发挥抗炎抗氧化效应等，协同促进骨形成、抑制骨吸收，从根本层面干预骨代谢失衡。尽管其在成药性方面面临生物利用度低等挑战，但现代药物化学、药剂学和材料科学的发展为这些问题的解决提供了有力工具。通过持续深入的机制研究、合理的结构优化以及创新的递送策略，芒柄花素有望从一种有潜力的天然活性分子，成功转化为用于防治骨质疏松及其相关骨折的新型药物或功能保健产品，为全球骨骼健康事业贡献源自自然的力量。其研发历程也充分体现了从传统医学智慧中汲取灵感，利用现代科学技术进行创新开发的研究范式价值。