左旋紫草素

英文名: Alkannin
中文别名: 紫草素
英文别名: Shikonin; Arnebin IV; Anchusaic acid; Anchusin; Alkanna red; Alkhanin; Shikalkin; Extra Cas, 54952-43-1
Cas 号: 517-88-4
产品编码：BP0140
分子式: C₁₆H₁₆O₅
分子量: 288.299
来源: alkanet Alkanna tinctoria and  Lithospermum arvense

纯度: 90%~99%
分析方法: HPLC-DAD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。

可以满足克级，公斤级以上大量需求，详情请咨询。

可以按客户需求大量提供高含量产品。

左旋紫草素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

左旋紫草素（Alkannin， CAS号：517-88-4），作为一种天然存在的羟基-1,4-萘醌类化合物，长久以来因其独特的深紫色泽而被人类所认知和应用。其名称源于其主要植物来源——欧紫草（Alkanna tinctoria，又称染料紫草），历史上主要作为食品、纺织品及化妆品的天然着色剂。然而，随着现代天然产物化学与药理学研究的深入，左旋紫草素超越其染料属性的强大生物活性逐渐被揭示，使其成为药物研发领域一颗备受瞩目的明星分子。

近年来，大量研究证实左旋紫草素及其衍生物展现出广泛的药理活性，尤其在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌和促进伤口愈合等方面表现突出。其抗肿瘤活性尤为引人关注，研究显示其能通过多途径、多靶点抑制多种癌细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞与程序性死亡。此外，其在心血管疾病、肝脏炎症等领域的潜在治疗价值也初露端倪。例如，在急性冠状动脉综合征等心血管事件的复杂病理网络中，左旋紫草素可能通过调控MCL1、ALOX5、HIF1A、EGFR、SOAT1等关键靶点发挥保护作用。

本文旨在系统综述左旋紫草素的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

左旋紫草素是一种具有手性中心的萘醌类化合物，其化学名称为 (R)-5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-1,4-萘二酮。其分子式为 C₁₆H₁₆O₅，分子量为 288.2990。其核心结构为1,4-萘醌母核，在5位和8位各连接一个羟基，侧链为一个具有手性的羟基异己烯基。该手性中心对其生物活性至关重要，其旋光异构体——右旋紫草素（Shikonin）同样存在于紫草属植物中，两者常互为对映体共存，生物活性相似但某些方面存在差异。

左旋紫草素的理化性质与其药理活性和成药性密切相关。其计算脂水分配系数（LogP）为2.6308，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性和体内分布。其拓扑极性表面积（TPSA）为94.83 Ų，反映了分子中氢键供体（三个羟基）和受体（醌基和羟基）的特性。实验测得的水溶性约为0.5999 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这通常是其制剂开发中需要克服的关键挑战之一。其血脑屏障透过性预测为“低”，提示其可能不易进入中枢神经系统，这对于治疗外周疾病可能减少中枢副作用，但也限制了其用于脑部相关疾病的潜力。

植物来源与提取方法

左旋紫草素主要来源于紫草科（Boraginaceae）紫草属（Alkanna）和滇紫草属（Onosma）等多种植物，其中以欧紫草（Alkanna tinctoria）最为著名和常用。该化合物主要富集于植物的根部，尤其是根皮部分，是植物次级代谢产物，可能参与植物的防御反应。

传统的提取方法主要基于其脂溶性特性，常采用有机溶剂如石油醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等进行冷浸或热回流提取。现代提取技术则致力于提高效率、减少溶剂消耗和保护热敏性成分，主要包括：
1. 超声辅助提取：利用超声波空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质释放，显著缩短提取时间，提高得率。
2. 微波辅助提取：微波能选择性加热植物组织和溶剂，使细胞内压力骤增，快速破裂细胞，高效萃出目标成分。
3. 超临界流体萃取：常用超临界CO₂作为萃取剂，具有溶解能力强、传质速率快、操作温度低、无溶剂残留等优点，特别适合提取热不稳定和易氧化的萘醌类化合物，且可通过调节压力和温度实现选择性萃取。
4. 酶辅助提取：利用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁结构，促进左旋紫草素的释放，条件温和，环境友好。

粗提物通常经过硅胶柱层析、制备型高效液相色谱等色谱技术进行进一步分离纯化，以获得高纯度的左旋紫草素单体用于研究。

药理活性研究

左旋紫草素具有多样化的药理活性，其研究已从体外细胞实验延伸至动物模型。

1. 抗肿瘤活性：这是左旋紫草素研究最广泛的领域。大量研究表明，其对肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、白血病等多种人类癌细胞系具有显著的增殖抑制和细胞毒性作用。其抗肿瘤效应并非通过单一的细胞杀伤，而是涉及诱导细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡，以及抑制细胞周期进程、转移和血管生成等多个层面。
2. 抗炎与免疫调节活性：左旋紫草素对急慢性炎症模型均显示出良好的抑制作用。它能有效抑制脂多糖等诱导的巨噬细胞中一氧化氮、前列腺素E2及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。在肝脏疾病模型中，研究证实左旋紫草素可通过调节Rho激酶（ROCK）信号通路，减轻肝纤维化和炎症细胞浸润，保护肝细胞。
3. 抗氧化活性：其萘醌结构使其能够发生可逆的氧化还原反应，有效清除超氧阴离子、羟基自由基等活性氧物种，减轻氧化应激损伤，这与其抗炎、抗衰老及保护心脑血管的作用密切相关。
4. 抗菌与抗病毒活性：左旋紫草素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等多种细菌和真菌具有抑制作用。其抗菌机制可能与干扰微生物的代谢、破坏细胞膜完整性有关。此外，也有研究报道其对某些病毒（如单纯疱疹病毒）具有一定的抑制效果。
5. 促进伤口愈合：基于其抗菌、抗炎和促进细胞增殖的特性，左旋紫草素传统上即用于治疗烧伤、溃疡和皮肤损伤。现代研究证实它能加速成纤维细胞迁移和胶原蛋白沉积，促进肉芽组织形成和上皮再生。
6. 心血管保护潜力：针对急性冠状动脉综合征等心血管疾病的复杂病理环节（如炎症、氧化应激、细胞凋亡、脂质代谢紊乱），左旋紫草素通过其多靶点特性展现出潜在益处，相关机制研究正在深入。

作用机制与分子靶点

左旋紫草素发挥药理作用，特别是抗肿瘤和抗炎作用，涉及复杂的分子网络和多个关键靶点。其作用机制具有多途径、多靶点的特点。

1. 诱导细胞凋亡与调节凋亡相关蛋白：
* 线粒体途径：左旋紫草素可诱导线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3，引发凋亡。
* 死亡受体途径：可上调死亡受体（如Fas、DR5）的表达，激活caspase-8。
* 调节Bcl-2家族蛋白：下调抗凋亡蛋白Bcl-2和MCL1的表达，上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，打破凋亡平衡。MCL1是急性冠状动脉综合征等疾病中细胞存活的关键调节因子，左旋紫草素对其抑制可能有助于清除病理状态下的异常细胞。

2. 抑制细胞周期：左旋紫草素能将癌细胞阻滞在G1/S期或G2/M期检查点，这与它调控周期蛋白（如Cyclin D1, Cyclin B1）、周期蛋白依赖性激酶（CDKs）及CDK抑制剂（如p21）的表达密切相关。

3. 抑制转移与血管生成：通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达和活性，降低癌细胞侵袭和迁移能力。同时，它能抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达及其下游信号，阻碍肿瘤血管新生。

4. 干扰细胞代谢与信号通路：
* EGFR信号通路：表皮生长因子受体（EGFR）在多种肿瘤中过表达或异常激活。左旋紫草素能抑制EGFR的磷酸化及其下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，从而抑制细胞增殖和存活。
* HIF-1α信号通路：缺氧诱导因子-1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境、促进血管生成和代谢重编程的核心转录因子。左旋紫草素能抑制HIF-1α的稳定性和转录活性，切断肿瘤的“营养供给”和“适应信号”。
* ALOX5通路：5-脂氧合酶（ALOX5）是花生四烯酸代谢产生白三烯的关键酶，在炎症和动脉粥样硬化中起重要作用。抑制ALOX5可减轻炎症反应和血小板聚集，这可能是左旋紫草素干预急性冠状动脉综合征的机制之一。
* SOAT1靶点：甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1，又称ACAT1）负责细胞内胆固醇酯化，与动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形成直接相关。抑制SOAT1可减少胆固醇酯蓄积，具有抗动脉粥样硬化潜力。

5. 诱导非凋亡性细胞死亡：在高浓度或特定条件下，左旋紫草素可诱导癌细胞发生坏死性凋亡或自噬性死亡，这为其克服肿瘤细胞凋亡抵抗提供了新思路。

成药性评价与药代动力学

尽管左旋紫草素药理活性显著，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是其走向临床应用必须跨越的障碍。

成药性参数分析：
* 类药五规则：其分子量（288.30）小于500，氢键供体数（3）和受体数（5）符合规则，LogP值（2.63）在理想范围内，表明其基本具备类药分子的结构特征。
* 安全性初步预警：Ames试验结果为0.6（通常以诱变指数MI≥2为阳性），提示其致突变风险较低。hERG抑制性为“否”，表明其引发心脏QT间期延长的潜在风险较小，这是一个重要的心脏安全性优势。血脑屏障透过性低，限制了中枢应用，但也可能降低中枢神经毒性风险。
* 主要挑战：水溶性差是制约其生物利用度和制剂开发的首要问题。此外，其醌式结构在体内可能发生复杂的代谢转化，并可能引起一定的氧化应激，需关注其治疗窗口和潜在毒性。

药代动力学研究：
目前关于左旋紫草素系统的药代动力学研究相对有限，多为临床前动物实验。现有数据表明：
* 吸收：口服给药后吸收较快，但绝对生物利用度可能因首过效应和溶解度限制而偏低。
* 分布：由于其脂溶性，在体内分布较广，但在心、肝、肾等血流丰富的器官中浓度较高。血浆蛋白结合率预计较高。
* 代谢：肝脏是其主要代谢场所，可能通过葡萄糖醛酸化、硫酸化、还原等I相和II相反应进行代谢。其萘醌结构可能参与氧化还原循环，与谷胱甘肽结合是重要的解毒途径。
* 排泄：代谢产物主要经胆汁和尿液排出。

为提高其成药性，目前策略包括：结构修饰（合成水溶性更高的衍生物或前药）、开发新型递送系统（如纳米粒、脂质体、胶束、环糊精包合物等以提高溶解性、稳定性和靶向性）、以及探索适宜的给药途径（如局部外用治疗皮肤病，或开发注射用制剂）。

临床应用前景与展望

左旋紫草素从传统染料到现代候选药物的转变，展示了广阔而充满挑战的应用前景。

1. 肿瘤治疗领域：作为多靶点抗肿瘤先导化合物，其前景最为明朗。未来可能的发展方向包括：
* 单一药物开发：针对某些对现有化疗药物不敏感或耐药的肿瘤类型，开发左旋紫草素或其优化衍生物作为新的化疗药物。
* 联合用药：利用其独特的作用机制（如诱导坏死性凋亡），与常规化疗药、靶向药或免疫检查点抑制剂联用，产生协同效应，克服耐药性。
* 靶向递送系统：构建叶酸、抗体或肽修饰的纳米载体，实现肿瘤部位的特异性富集，提高疗效并降低全身毒性。

2. 炎症性与代谢性疾病领域：
* 心血管疾病：基于其对ALOX5、SOAT1等动脉粥样硬化关键靶点的作用，以及强大的抗炎抗氧化能力，左旋紫草素有望开发为预防或治疗急性冠状动脉综合征、稳定动脉粥样硬化斑块的药物或功能性食品添加剂。
* 肝脏疾病：其在肝纤维化和炎症模型中的保护作用，为治疗非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤等提供了新思路。
* 皮肤病：其促进伤口愈合、抗菌抗炎的活性，使其在外用膏剂、凝胶、敷料等治疗慢性溃疡、烧伤、湿疹和痤疮方面具有直接转化潜力。

3. 面临的挑战与未来研究方向：
* 深入机制研究：需在更复杂的疾病动物模型和更完整的信号网络中验证其关键靶点（如MCL1、HIF1A、EGFR）的调控作用及相互关系。
* 系统成药性优化：必须系统解决其水溶性、代谢稳定性、体内分布和潜在毒性问题，通过药物化学和药剂学手段进行理性优化。
* 临床前与临床研究：需要完成规范的临床前安全评价（GLP毒理学），并逐步推进临床试验，以确证其在人体中的有效性和安全性。
* 生物合成与可持续生产：探索利用合成生物学技术，在微生物或植物细胞中高效生产左旋紫草素，以解决植物资源有限、提取成本高的问题，实现绿色可持续供应。

结语

左旋紫草素，这一源自古老染料植物的羟基萘醌化合物，历经从色彩到药理的华丽蜕变，已然成为天然产物药物研发宝库中的一颗璀璨明珠。其广谱而强大的药理活性，特别是通过调控MCL1、ALOX5、HIF1A、EGFR、SOAT1等多个关键靶点所展现出的抗肿瘤、抗炎及心血管保护潜力，揭示了其作为多靶点治疗药物的巨大价值。尽管在成药性方面面临水溶性差等挑战，但现代药物化学、药剂学和纳米技术的飞速发展，为克服这些障碍提供了有力工具。未来，通过深入的机制探索、理性的结构修饰、创新的递送系统开发以及严格的临床验证，左旋紫草素极有可能从实验室走向临床，为肿瘤、炎症性及心血管疾病等领域带来新的治疗选择，续写其从天然色素到生命卫士的现代科学传奇。