英文名: Pseudolaric Acid A
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 82508-32-5
产品编码：BP1167
分子式: C22H28O6
分子量: 388.46
来源: Pseudolarix kaempferi
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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土荆皮甲酸的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
89.90
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低
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是
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有
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是
在天然产物化学与药理学研究的长河中，从传统药用植物中发掘具有新颖结构和独特活性的先导化合物，始终是创新药物研发的重要源泉。土荆皮甲酸（Pseudolaric Acid A, PAA），作为一种从传统中药土荆皮中分离得到的二萜酸类化合物，自其被发现以来，便因其显著的抗真菌活性而备受关注。随着研究的深入，其作用靶点逐渐被揭示，展现出不同于现有临床抗真菌药物的独特作用机制，为应对日益严峻的耐药真菌感染提供了新的候选分子。本文旨在系统综述土荆皮甲酸的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。
土荆皮甲酸（CAS号：82508-32-5）是一种具有独特骨架的松香烷型二萜酸。其分子式为C23H28O6，分子量为388.4600。其核心结构包含一个稠合的多环体系（通常为三环或四环），并连接有羧基、乙酰氧基、以及不饱和键（如双键或环氧结构），这些官能团对其生物活性至关重要。其化学结构决定了其特定的理化性质。
根据提供的成药性参数，土荆皮甲酸的脂水分配系数对数（LogP）为3.2713，表明该化合物具有中等偏亲脂性，倾向于分布在脂质环境中。拓扑极性表面积（TPSA）为89.9000 Ų，反映了分子中极性原子（如氧原子）的暴露程度，这对其溶解性和膜渗透性有影响。其水溶性数值较低（0.0547，单位通常为mg/mL或mol/L，此处未明确，但数值低提示难溶），这与较高的LogP值相符，提示其在水相介质中溶解性较差，可能在制剂开发中需要考虑增溶策略。在生物药剂学分类系统（BCS）中，它可能属于II类（低溶解性、高渗透性）或IV类（低溶解性、低渗透性）化合物，具体需进一步实验确认。此外，其血脑屏障透过性预测为“低”，提示其可能不易进入中枢神经系统。在早期安全性筛选中，hERG抑制为“否”，表明其潜在的心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，初步提示其无致突变性，但这些结果需要在更完整的临床前毒理学研究中验证。
土荆皮甲酸主要来源于松科（Pinaceae）金钱松属植物金钱松（Pseudolarix amabilis (J. Nelson) Rehder）的干燥根皮或近根树皮，该药材在中医中称为“土荆皮”或“金钱松皮”。金钱松为中国特有树种，传统上其树皮外用具有杀虫、止痒的功效，常用于治疗疥癣、湿疹等皮肤疾病。
从土荆皮中提取分离土荆皮甲酸通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的土荆皮药材粉碎，采用适当的溶剂（如甲醇、乙醇或乙醇-水混合液）进行浸提或回流提取，得到粗提物。粗提物经减压浓缩后，利用溶剂分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等萃取）进行初步分离，土荆皮甲酸多富集在中等极性的乙酸乙酯部位。随后，通过一系列柱层析技术进行纯化，常采用硅胶柱层析，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，收集含有目标成分的流分。为进一步获得高纯度单体化合物，常需进行反复柱层析或制备型高效液相色谱（prep-HPLC）。现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取等也可用于提高提取效率。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和X-射线单晶衍射等手段。
土荆皮甲酸最引人注目的药理活性是其广谱且强效的抗真菌作用。大量体外研究表明，PAA对多种临床相关的致病性真菌具有显著的抑制活性，包括：
- 念珠菌属：如白色念珠菌（Candida albicans）、光滑念珠菌（C. glabrata）、克柔念珠菌（C. krusei）等，尤其对某些唑类耐药菌株也显示出活性。
- 皮肤癣菌：如红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、须癣毛癣菌（T. mentagrophytes）等，这与土荆皮传统外用抗癣的用途相符。
- 其他真菌：如新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）等。
其最小抑菌浓度（MIC）值通常在微摩尔（μM）级别，活性强于或相当于某些传统抗真菌药物。值得注意的是，PAA的抗真菌活性具有浓度依赖性双重效应：在较低浓度下主要抑制菌丝生长和形态转换（如酵母-菌丝相转换），而在较高浓度下则能直接杀灭真菌细胞。这种对菌丝生长的特异性抑制，对于干预真菌的侵袭性和生物膜形成具有重要意义。
除了核心的抗真菌活性，研究还发现土荆皮甲酸具有其他潜在的药理作用，如抗肿瘤、抗血管生成、抗炎和免疫调节活性，但这些研究大多处于细胞或动物模型阶段，其作为抗真菌药物的主要开发方向更为明确和突出。
土荆皮甲酸的抗真菌机制复杂且多靶点，不同于目前主流抗真菌药物（如唑类、多烯类、棘白菌素类），这使其在克服耐药性方面具有独特优势。现有研究已揭示其作用于真菌细胞的多个关键环节，涉及多个潜在靶点蛋白：
微管蛋白抑制与细胞骨架破坏：这是PAA最早被阐明且最为重要的作用机制之一。PAA能够特异性与真菌β-微管蛋白结合，抑制微管蛋白的聚合，从而破坏真菌细胞骨架的正常组装。这直接导致有丝分裂纺锤体无法形成，细胞周期停滞，并严重影响细胞形态（特别是菌丝生长所必需的顶端生长泡运输），最终引起细胞死亡。该机制与抗肿瘤药物紫杉醇（促进聚合）和秋水仙碱（抑制聚合）有相似之处，但结合位点可能不同。
细胞壁合成干扰：真菌细胞壁是其特有且重要的药物靶点。研究表明，PAA能影响几丁质和β-葡聚糖等细胞壁关键组分的生物合成。这可能通过间接影响相关合成酶的活性或定位来实现。例如，靶点CHS3（几丁质合酶3）和FKS1（β-1,3-葡聚糖合酶催化亚基）的异常可能与PAA引起的细胞壁应激有关。
麦角固醇合成途径影响：麦角固醇是真菌细胞膜的关键甾醇成分。虽然PAA不直接抑制ERG11（羊毛甾醇14α-去甲基化酶，唑类药物的主要靶点）或CYP51（其同源物），但研究表明它能引起真菌细胞内麦角固醇含量的变化，可能通过干扰上游或下游代谢环节，或通过诱导氧化应激间接影响该途径。
外排泵抑制与耐药逆转：真菌的主动外排泵（如ABC转运蛋白CDR1、CDR2和MFS转运蛋白MDR1）过度表达是导致唑类药物耐药的主要原因。PAA被发现能够抑制这些外排泵的功能，减少药物外排，从而可能恢复耐药真菌对现有抗真菌药物的敏感性，具有“耐药逆转剂”的潜力。
其他靶点与应激反应：PAA还能影响真菌的粘附因子（如ALS3，影响菌体粘附和生物膜形成）、线粒体功能（可能涉及MLS1等）等，并引发强烈的氧化应激反应和细胞凋亡样死亡。
综上所述，土荆皮甲酸通过多靶点、多途径协同作用，破坏真菌细胞骨架、干扰细胞壁和细胞膜完整性、抑制能量代谢并诱发程序性死亡，这种“多管齐下”的模式使得真菌难以通过单一基因突变产生高水平的耐药性。
基于前文的理化参数，土荆皮甲酸的成药性初步评估呈现出机遇与挑战并存的特点。
优势方面：分子量适中（<500），结构新颖，具有明确的、不同于现有药物的独特作用机制，对耐药菌有效，且初步安全性筛选（hERG阴性、Ames阴性）结果良好。
挑战方面：
1. 溶解性与渗透性：低水溶性和中等LogP值可能导致其口服生物利用度不佳。作为局部外用抗真菌药（如治疗皮肤癣菌病），这一缺点可能被规避。但若开发为系统性抗真菌药物，则需要通过制剂学手段改善其溶解性和吸收，例如制成纳米晶体、脂质体、环糊精包合物或前药。
2. 代谢与稳定性：作为二萜酸类化合物，其体内代谢途径（如肝脏CYP450酶代谢、葡萄糖醛酸结合等）和代谢产物活性需深入研究。其化学结构中的酯键、不饱和键可能在体内面临水解或代谢失活的风险。
3. 药代动力学（PK）：目前关于PAA系统的药代动力学研究报道相对有限。有限的动物研究提示，其口服吸收可能较差，体内分布广泛，但具体半衰期、清除率、蛋白结合率等关键PK参数有待全面阐明。其低血脑屏障透过性对于治疗中枢神经系统真菌感染是不利因素，但对于减少中枢神经副作用可能有益。
4. 毒理学：尽管初步遗传毒性测试为阴性，但全面的临床前毒理学评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等，对于其能否进入临床开发至关重要。其抗微管机制提示需要对哺乳动物细胞的潜在细胞毒性进行仔细评估，以确定其治疗窗口。
土荆皮甲酸的临床应用前景主要围绕其抗真菌，特别是应对耐药真菌感染这一核心价值展开。
局部外用制剂开发：这是最直接、最快速的转化路径。利用土荆皮的传统用药经验，开发PAA的乳膏、凝胶、喷雾剂或涂膜剂，用于治疗皮肤癣菌病（脚气、股癣、体癣）、甲真菌病（灰指甲）及皮肤念珠菌病。其多靶点机制对顽固性癣病和唑类耐药菌引起的感染可能尤其有效。
系统性抗真菌新药：通过化学修饰（合成衍生物或前药）和先进制剂技术（如静脉注射用纳米制剂），改善PAA的溶解性、稳定性和药代动力学特性，旨在开发用于治疗侵袭性念珠菌病、曲霉病等严重系统性真菌感染的注射或口服新药。其与现有药物无交叉耐药性，可作为二线或联合用药选择。
抗真菌耐药逆转剂：利用其抑制外排泵（CDR1, MDR1）的功能，将PAA或其结构简化衍生物与常规唑类药物（如氟康唑）联合使用，可能恢复耐药菌株的药物敏感性，延长现有抗真菌药物的临床使用寿命。这种“老药新用”策略具有重要的经济价值和临床意义。
联合疗法：鉴于其独特的作用机制，PAA与其他类型抗真菌药（如棘白菌素类、多烯类）联用可能产生协同或相加效应，提高疗效，降低各自用量和毒性。
未来的研究重点应包括：
- 深入靶点验证：利用化学生物学手段（如光亲和标记、蛋白质组学）精确鉴定其直接作用靶点蛋白及结合位点。
- 结构优化：开展系统的构效关系研究，通过半合成或全合成方法对PAA进行结构修饰，在保持活性的同时优化其溶解性、代谢稳定性和安全性。
- 临床前开发：完成符合新药注册要求的全套药效学、药代动力学和毒理学评价，明确其治疗指数。
- 制剂学研究：针对不同的临床用途（局部/系统），开发相应的适宜制剂。
土荆皮甲酸作为从中药土荆皮中挖掘出的天然二萜酸，以其新颖的化学结构和独特的多靶点抗真菌机制，为抗真菌药物研发领域注入了新的活力。它不仅在体外和体内模型中展现出对敏感及耐药真菌的强效活性，更在作用机制上开辟了不同于现有药物的新路径，为应对全球性的真菌耐药挑战提供了极具潜力的候选分子。尽管在迈向临床药物的道路上，其成药性方面的挑战（如溶解性、药代动力学）亟待通过跨学科合作予以解决，但凭借其坚实的药理活性和机制研究基础，土荆皮甲酸及其衍生物有望在未来发展成为一类新型的抗真菌药物，无论是作为局部外用制剂，还是通过改造成为系统性用药或耐药逆转剂，都具有广阔的开发前景和重要的临床价值。对其持续深入的研究，也将进一步丰富天然产物导向的药物发现科学内涵。
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