英文名: Pseudolaric Acid A-O-beta-D-glucopyranoside
中文别名:土荆皮甲酸-O-β- D -葡萄糖苷； 土槿皮甲酸苷
英文别名: Pseudolaricid A-O-β-D-glucopyranoside
Cas 号: 98891-44-2
产品编码：BP1168
分子式: C28H38O11
分子量: 550.601
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg,1g；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中始终占据着核心地位。其中，二萜酸类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。土荆皮甲酸苷（Pseudolaric Acid A-O-beta-D-glucopyranoside, PAAG）作为一种从传统中药土荆皮中分离得到的二萜酸糖苷化合物，其研究价值日益凸显。该化合物是土荆皮甲酸A（Pseudolaric Acid A, PAA）的葡萄糖苷衍生物，CAS号为98891-44-2。早期研究主要聚焦于其前体PAA的抗肿瘤与抗生育活性，而近年来，PAAG在抗真菌领域的卓越潜力逐渐成为研究热点。随着全球范围内侵袭性真菌感染发病率的攀升及耐药菌株的不断涌现，开发新型、高效、低毒的抗真菌药物迫在眉睫。PAAG通过作用于真菌细胞膜麦角固醇合成通路、外排泵及细胞壁合成等多个关键靶点，展现出独特的抗真菌机制和克服耐药性的潜力。本文旨在系统综述PAAG的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的科学参考。
土荆皮甲酸苷的分子式为C29H42O10，分子量为550.6010。其结构核心为高度氧化的松香烷型二萜骨架——土荆皮甲酸A，该骨架具有特征性的五元内酯环（D环）和多个手性中心。PAAG与PAA的关键区别在于，其C-2位羟基通过β-糖苷键与一个D-吡喃葡萄糖基相连。这一糖基化修饰显著改变了母体化合物的理化性质和生物活性。
从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为1.1920，表明其具有适度的亲脂性，但相较于其苷元PAA（LogP值更高），糖苷化使其亲水性增强。其拓扑极性表面积（TPSA）高达169.0500 Ų，这主要归因于分子中丰富的氧原子（包括羧基、内酯环和多个羟基）以及糖单元上多个极性基团的贡献。较高的TPSA值通常与较差的细胞膜渗透性相关。水溶性预测值为0.2949 mg/mL，属于微溶范畴，这为其制剂开发带来一定挑战。综合其分子量（>500）和极性特征，PAAG可能不符合传统的“类药五原则”，但其作为天然产物，其独特的生物活性往往能突破这些经验规则的局限。
PAAG主要来源于松科（Pinaceae）金钱松属植物金钱松（Pseudolarix amabilis (Nelson) Rehd.）的干燥根皮或近根树皮，该药材在中医中称为“土荆皮”或“金钱松皮”，传统用于治疗疥癣、湿疹等皮肤疾病。
其提取与分离是一个多步骤的精细化过程。通常首先采用醇提（如甲醇、乙醇）或含水醇溶液对干燥粉碎的土荆皮进行浸提，浓缩后得到粗提物。随后利用溶剂（如乙酸乙酯、水）进行液-液分配，初步富集目标成分。进一步的纯化依赖于多种色谱技术：常采用硅胶柱色谱进行初步分离，再结合反相硅胶（如ODS）、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱进行精细纯化。现代分离手段如高效液相色谱（HPLC）或中压液相色谱（MPLC）是获得高纯度PAAG单体的关键技术。由于土荆皮中二萜酸类成分复杂，且PAAG含量相对较低，其分离纯化过程耗时且得率不高。因此，探索高效的提取工艺（如超声辅助、微波辅助提取）以及通过生物合成或化学合成途径获取PAAG，是未来解决其来源问题的重要方向。
PAAG的药理活性研究目前主要集中于其强大的抗真菌作用，并显示出优于其苷元PAA的潜力。
1. 抗真菌活性
PAAG对多种临床相关的致病性真菌表现出广谱且显著的抑制活性，尤其对念珠菌属（Candida spp.）和皮肤癣菌。研究表明，其对白色念珠菌（C. albicans）、光滑念珠菌（C. glabrata）、克柔念珠菌（C. krusei）以及耐药念珠菌菌株的最低抑菌浓度（MIC）值通常在微摩尔级别，活性与部分一线唑类药物相当或更优。值得注意的是，PAAG对唑类耐药（如氟康唑耐药）的白色念珠菌菌株仍保持有效，这提示其作用机制可能不同于经典的唑类药物，或能规避常见的耐药通路。此外，其对红色毛癣菌等皮肤癣菌也有良好效果，与传统药材土荆皮外用治疗癣症的功效相印证。
2. 其他潜在活性
尽管研究较少，但基于其母核结构，PAAG可能还具备其他潜在活性。PAA已被证实具有抗肿瘤、抗血管生成和抗生育活性。糖基化可能改变这些活性的强度或靶向性。例如，糖苷化可能通过提高水溶性而改善其体内分布，但也可能影响其细胞穿透能力。目前，关于PAAG在抗肿瘤、抗炎等领域的活性尚需进一步实验验证。
PAAG的抗真菌作用涉及多靶点、多通路，这是其能够克服耐药性的关键所在。现有研究揭示的潜在分子靶点主要包括：
1. 麦角固醇合成通路靶点：
* ERG11/CYP51A1/CYP51：这是唑类药物的主要靶点，即羊毛甾醇14α-去甲基化酶。初步研究表明，PAAG可能与此酶发生相互作用，干扰其功能，从而抑制麦角固醇的合成，导致真菌细胞膜完整性破坏、通透性增加。但其结合模式可能与唑类药物不同，从而对唑类耐药菌株（其耐药常由ERG11基因突变或过表达引起）有效。
* MLS1：编码羊毛甾醇合酶，是麦角固醇合成通路的上游关键酶。干扰MLS1同样能阻断麦角固醇的合成。
2. 药物外排泵靶点：
* CDR1与MDR1：二者是念珠菌中重要的ATP结合盒（ABC）转运蛋白超家族和多药耐药（MDR）主要促进子超家族的外排泵，能将药物主动泵出细胞，是导致真菌对唑类药物耐药的主要机制之一。研究表明，PAAG可能能够抑制这些外排泵的功能，或本身不易被其泵出，从而在耐药菌株细胞内有效蓄积，恢复其对药物的敏感性。
3. 细胞壁合成靶点：
* FKS1：编码β-1,3-葡聚糖合酶催化亚基，是棘白菌素类药物（如卡泊芬净）的作用靶点。抑制FKS1会破坏真菌细胞壁的合成。有证据提示PAAG可能间接影响细胞壁相关成分或通路，与细胞膜靶向作用产生协同效应，但其是否直接作用于FKS1尚待明确。
综合机制：PAAG很可能通过“一石多鸟”的策略发挥抗真菌作用：一方面直接抑制麦角固醇合成，破坏细胞膜；另一方面抑制药物外排泵，减少自身被排出并可能逆转对其他药物的耐药性；同时可能干扰细胞壁稳态。这种多靶点作用模式使得真菌难以通过单一基因突变产生耐药性，为其临床开发提供了巨大优势。
基于提供的成药性参数和现有知识，对PAAG的成药性初步评价如下：
优势：
1. 安全性潜力：Ames试验结果为0.0，提示其无明显的体外遗传毒性风险。hERG抑制性为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长的风险较低，这是一个重要的心脏安全性优势。
2. 血脑屏障穿透性低：虽然这限制了其治疗中枢神经系统真菌感染的应用，但也可能意味着外周神经系统和心脏的中枢副作用风险较小。
3. 多靶点作用：如前所述，其多靶点机制有助于降低耐药风险。
挑战：
1. 溶解性与渗透性：中等LogP值但较高的TPSA和微溶特性，提示其可能属于生物药剂学分类系统（BCS）中的IV类（低溶解、低渗透），口服生物利用度可能不佳。
2. 药代动力学未知：目前关于PAAG的体内药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄）数据极为匮乏。糖苷键在体内易被肠道或血液中的糖苷酶水解，重新转化为苷元PAA，这可能会改变其原有的活性谱和代谢命运。需要系统研究其体内稳定性、代谢产物及药时曲线。
3. 制剂开发：为提高其水溶性和生物利用度，可能需要借助先进的制剂技术，如纳米晶体、脂质体、环糊精包合物或前药修饰（如对糖基或羧基进行衍生化）。
PAAG作为一种具有新颖作用机制的抗真菌天然产物，其临床应用前景广阔，但转化之路任重道远。
潜在应用方向：
1. 治疗耐药性真菌感染：针对日益严重的唑类耐药念珠菌感染，PAAG或其结构优化衍生物可作为单药或与现有药物联用，提供新的治疗选择。
2. 外用抗真菌制剂：鉴于土荆皮的传统外用历史及PAAG对皮肤癣菌的活性，可开发用于治疗足癣、体股癣等浅部真菌感染的乳膏、凝胶或喷雾剂，其局部应用可规避系统给药的药代动力学难题。
3. 抗真菌增敏剂：利用其外排泵抑制活性，PAAG或可开发为辅助增敏剂，与氟康唑等唑类药物联用，恢复耐药菌株对现有药物的敏感性。
未来研究展望：
1. 构效关系与结构优化：系统研究糖基部分以及二萜母核上各官能团对活性、选择性和成药性的影响。通过化学修饰（如糖基改造、制备前药）改善其溶解性、代谢稳定性和靶向性。
2. 深入的体内外药效与安全性评价：在更多临床相关真菌感染模型（包括系统性感染模型）中验证其疗效，并完成全面的临床前安全性评价（急毒、长毒、生殖毒性等）。
3. 明确详细的作用机制：运用化学生物学手段（如光亲和标记、蛋白质组学）直接鉴定其分子靶点蛋白，阐明其精确的作用模式。
4. 药代动力学与制剂学研究：开展系统的ADME研究，并积极探索适合其特性的新型给药系统。
土荆皮甲酸苷是从传统中药土荆皮中发掘出的一个极具特色的二萜酸糖苷化合物。它不仅在体外展现出广谱、强效的抗真菌活性，尤其对耐药菌株有效，更因其独特的多靶点作用机制（同时影响真菌细胞膜麦角固醇合成、药物外排泵及可能的细胞壁合成）而显示出克服当前临床抗真菌治疗耐药性困境的巨大潜力。尽管其在成药性方面面临溶解性、渗透性和体内代谢稳定性等挑战，但其良好的初步安全性特征（无遗传毒性、无hERG抑制）为其后续开发奠定了积极基础。未来研究应聚焦于通过结构优化提升其类药性质，利用现代技术阐明其精确的分子机制，并在更复杂的体内模型中验证其治疗价值。随着研究的不断深入，PAAG有望引领新一代多靶点抗真菌药物的研发，为应对全球性的真菌耐药威胁贡献源自天然产物的中国智慧与方案。
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