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N-去甲基芒籽宁

Name: N-去甲基芒籽宁
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP5008

CAS号: 74606-53-4

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
30.49
LogP
（油水分配系数的对数）
4.05
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.57
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.13
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
2.94
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
27.33
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
83.13
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
2.11
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
是
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
有
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
1.8
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

疟疾是由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、通过雌性按蚊叮咬传播的严重寄生虫病，长期威胁着全球数十亿人口的公共卫生安全。尽管以青蒿素为基础的联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）在过去的二十年中显著降低了疟疾的发病率和死亡率，但耐药性疟原虫株的出现，特别是对青蒿素及其衍生物敏感性降低的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）在东南亚及非洲部分地区的蔓延，使得开发具有全新作用机制的抗疟药物成为迫在眉睫的科学任务。在此背景下，从传统药用植物中寻找结构新颖、作用独特的天然产物，成为抗疟药物发现的重要策略之一。

N-去甲基芒籽宁（N-Noratherosperminine），作为一种天然存在的阿朴啡类生物碱，近年来因其潜在的抗疟活性而受到关注。阿朴啡类生物碱是异喹啉生物碱的一个重要亚类，广泛分布于樟科、木兰科、防己科等植物中，具有多样的药理活性，包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎和神经保护等。N-去甲基芒籽宁作为芒籽宁（Atherosperminine）的N-去甲基衍生物，其化学结构中的关键官能团修饰赋予了它独特的生物活性特征。初步研究表明，该化合物对多种耐药机制的恶性疟原虫株表现出抑制活性，其作用靶点可能涉及疟原虫生命周期的多个关键环节，包括消化泡中的血红素解毒途径、药物转运蛋白以及线粒体功能等。

本综述旨在系统梳理N-去甲基芒籽宁的化学结构、植物来源、提取分离方法、抗疟药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物作为新型抗疟先导化合物的深入研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

N-去甲基芒籽宁（N-Noratherosperminine）的化学结构属于阿朴啡型生物碱，其核心骨架为4H-二苯并[de,g]喹啉。该化合物在结构上最显著的特征是，其氮原子上的取代基为氢原子（即N-去甲基化），而非常见的甲基或亚甲基基团。这一结构修饰直接影响了其碱性和与生物靶标的相互作用模式。其分子式为C₁₉H₂₁NO₂，分子量为295.3820 g/mol。从化学分类上看，它属于异喹啉生物碱中的阿朴啡亚类。

在理化性质方面，N-去甲基芒籽宁表现出典型的亲脂性生物碱特征。其脂水分配系数（LogP）为4.0478，表明该化合物具有较高的脂溶性，易于穿透生物膜，这与其高血脑屏障穿透能力（BBB: 高）的预测结果一致。高脂溶性也意味着该化合物在水性环境中的溶解度较低，其计算水溶性（Water Solubility）为0.1327 mg/mL，属于难溶或微溶范畴。这一性质在药物开发中既是优势（利于跨膜吸收），也是挑战（需要合适的制剂技术以提高生物利用度）。拓扑极性表面积（TPSA）为30.4900 Å²，这一数值较低，进一步支持了其良好的膜渗透性和中枢神经系统暴露潜力。

值得注意的是，成药性评估显示，N-去甲基芒籽宁具有hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾离子通道抑制活性（hERG抑制: 是）。hERG通道抑制是导致药物性心脏毒性（QT间期延长）的主要风险因素之一，这提示在后续的药物化学优化中，需要通过结构修饰来降低其对hERG通道的亲和力，以提升安全性。此外，Ames试验预测结果为1.8，提示该化合物可能存在一定的遗传毒性风险，需要进一步的体内外遗传毒性实验进行验证。综合来看，N-去甲基芒籽宁具备作为先导化合物的基本骨架，但其理化性质和初步安全性特征需要系统优化。

植物来源与提取方法

N-去甲基芒籽宁最初是从樟科（Lauraceae）植物中分离鉴定得到的。樟科植物，如芒籽属（Atherosperma）、檫木属（Sassafras）和鳄梨属（Persea）等，是阿朴啡类生物碱的丰富来源。特别是，该化合物常与芒籽宁（Atherosperminine）及其他结构类似的阿朴啡生物碱共存于同一种植物中。例如，在智利芒籽（Atherosperma moschatum）和某些檫木（Sassafras albidum）的树皮、根皮及叶片中均能检测到N-去甲基芒籽宁的存在。此外，防己科（Menispermaceae）和木兰科（Magnoliaceae）的某些物种也被报道含有该化合物。植物化学研究表明，其生物合成途径源于苯丙氨酸和酪氨酸，通过多步酶促反应，包括分子内氧化偶联和N-甲基化/去甲基化修饰，最终形成阿朴啡骨架。

针对N-去甲基芒籽宁的提取与分离，通常采用经典的生物碱提取工艺。由于生物碱在植物体内常以盐的形式存在，因此提取过程通常包括以下几个关键步骤：

原料预处理：将干燥的植物材料（如树皮或根皮）粉碎至适当粒度，以提高提取效率。
碱化处理：用碱性溶液（如氨水、石灰水或碳酸钠溶液）润湿植物粉末，使生物碱盐转化为游离碱形式，便于后续用有机溶剂萃取。
溶剂提取：使用极性适中的有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇，进行冷浸、渗漉或回流提取。由于N-去甲基芒籽宁的LogP较高，非极性或中等极性的溶剂能有效提取。
酸-碱萃取：将有机提取液浓缩后，用稀酸（如盐酸或硫酸）溶液萃取，使生物碱成盐转入水相。然后，将酸性水相用碱液（如氨水）调至碱性，再用有机溶剂（如氯仿）反萃取，得到总生物碱粗提物。
色谱分离：总生物碱粗提物需经过一系列色谱技术进行纯化。常用的方法包括：
- 硅胶柱层析：使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等梯度洗脱系统，根据极性差异进行初步分离。
- 制备型薄层色谱：用于小规模、高纯度的分离。
- 高效液相色谱（HPLC）：特别是反相C18柱，使用乙腈-水（含少量三乙胺或甲酸）体系，可实现N-去甲基芒籽宁与其结构类似物（如芒籽宁）的高效分离。由于N-去甲基芒籽宁的极性略高于其N-甲基化类似物，在反相色谱中通常较早洗脱。
结构鉴定：最终获得的纯品通过核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR, 2D-NMR）、质谱（HR-ESI-MS）以及紫外光谱（UV）等手段进行结构确证。

提取方法的优化关键在于选择合适的植物材料、溶剂系统和色谱条件，以最大化目标化合物的回收率和纯度。近年来，绿色提取技术如超临界流体萃取（SFE）和微波辅助提取（MAE）也开始应用于阿朴啡生物碱的提取，有望提高效率并减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

N-去甲基芒籽宁的药理活性研究目前主要集中在抗疟领域，但其潜在的抗肿瘤、抗炎等活性也值得关注。

抗疟活性

现有研究表明，N-去甲基芒籽宁对多种恶性疟原虫（P. falciparum）株系表现出显著的体外抑制活性。其抗疟活性谱覆盖了对传统抗疟药物（如氯喹、乙胺嘧啶）和青蒿素类药物敏感性不同的虫株。具体而言：

对氯喹敏感株（如3D7株）的活性：N-去甲基芒籽宁表现出中等到强的抑制效果，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别（例如，0.5-5 μM），显示出作为抗疟先导物的潜力。
对耐药株的活性：该化合物最引人注目的特点是对多种耐药虫株依然保持活性。例如，对氯喹耐药株（如Dd2、K1株）以及对乙胺嘧啶、磺胺多辛耐药的虫株，N-去甲基芒籽宁的IC₅₀值并未显著升高，表明其作用机制可能不同于传统抗疟药，且不易产生交叉耐药性。特别是，它对青蒿素耐药株（如某些在K13基因上存在突变的虫株）也显示出抑制活性，这为其作为ACTs的潜在替代或补充药物提供了重要依据。

其他药理活性

除了抗疟作用，阿朴啡类生物碱普遍具有抗肿瘤活性。初步研究表明，N-去甲基芒籽宁可能通过诱导细胞凋亡或抑制拓扑异构酶活性，对某些癌细胞系（如白血病、肺癌、乳腺癌细胞）表现出细胞毒性。此外，其结构中的酚羟基可能赋予其一定的抗氧化和抗炎活性，但这些方面的研究尚处于起步阶段，缺乏系统性的体内外数据支持。

作用机制与分子靶点

N-去甲基芒籽宁的抗疟作用机制是多靶点的，这与天然产物通常具有的“多药理作用模式”相一致。根据现有研究，其作用机制可能涉及以下几个关键方面：

1. 抑制血红素解毒途径（与PfCRT和PfMDR1相关）

疟原虫在消化宿主血红蛋白的过程中，会释放出大量有毒的血红素（heme）。疟原虫通过将血红素聚合为无毒的疟色素（hemozoin）来解毒。氯喹等喹啉类药物的作用机制正是通过阻断血红素的聚合过程。N-去甲基芒籽宁作为一种脂溶性阳离子分子，可能通过以下方式干扰这一过程：
- 与血红素直接结合：其平面芳香环结构可能通过π-π堆积作用与血红素分子结合，形成复合物，从而抑制血红素的聚合。
- 影响药物转运蛋白：PfCRT（恶性疟原虫氯喹耐药转运蛋白）和PfMDR1（恶性疟原虫多药耐药蛋白1）是位于消化泡膜上的转运蛋白，它们负责将药物泵出消化泡或调节药物在泡内的浓度。N-去甲基芒籽宁可能通过抑制PfCRT或PfMDR1的功能，提高自身在消化泡内的有效浓度，从而增强对血红素聚合的抑制作用。这解释了为何该化合物对氯喹耐药株（通常因PfCRT突变导致氯喹外排增加）依然有效。

2. 抑制叶酸代谢途径（与PfDHFR相关）

PfDHFR（恶性疟原虫二氢叶酸还原酶）是叶酸代谢通路中的关键酶，催化二氢叶酸还原为四氢叶酸，是核酸合成所必需的。乙胺嘧啶等抗疟药正是通过抑制PfDHFR发挥作用。N-去甲基芒籽宁的结构与某些已知的DHFR抑制剂（如三甲氧苄啶）有相似之处，初步分子对接研究提示，它可能通过氢键和疏水作用与PfDHFR的活性位点结合，从而抑制其酶活性。然而，其对PfDHFR的实际抑制活性需要进一步的酶学实验验证。

3. 影响线粒体功能（与PfATP6和PfK13相关）

PfATP6：PfATP6是恶性疟原虫内质网上的钙离子ATP酶（SERCA），青蒿素类药物被认为通过激活PfATP6，导致钙离子稳态失衡，引发细胞死亡。N-去甲基芒籽宁是否直接作用于PfATP6尚不明确，但鉴于其与青蒿素类无交叉耐药性，其作用位点可能不同。
PfK13：PfK13（Kelch 13）蛋白是青蒿素耐药性的主要分子标志。青蒿素耐药株通常携带PfK13基因突变。N-去甲基芒籽宁对青蒿素耐药株有效，表明其作用机制不依赖于PfK13的正常功能，或者其作用靶点位于PfK13下游或独立的信号通路中。

4. 其他潜在靶点

PFCYTb与自噬途径：PFCYTb（恶性疟原虫细胞色素b）是线粒体呼吸链复合物III的组成部分。抑制PFCYTb会破坏线粒体膜电位，导致活性氧（ROS）产生和细胞死亡。此外，PfATG8（自噬相关蛋白8）参与疟原虫的自噬过程。N-去甲基芒籽宁可能通过干扰线粒体功能或自噬途径，诱导疟原虫的细胞死亡。
PFPK：PFPK（恶性疟原虫蛋白激酶）是调控疟原虫细胞周期和分化的关键酶。抑制PFPK活性可阻断疟原虫的生长发育。

综上所述，N-去甲基芒籽宁的抗疟机制并非单一靶点，而是通过干扰血红素解毒、叶酸代谢、线粒体功能以及可能的蛋白激酶信号通路，形成多靶点协同作用。这种多靶点特性是其对多种耐药虫株保持活性的关键，但也增加了机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将N-去甲基芒籽宁从天然产物转化为临床候选药物，需要系统评估其成药性，包括药代动力学（ADME）特性和安全性。

吸收与分布

吸收：基于其高LogP（4.0478）和低TPSA（30.49），N-去甲基芒籽宁理论上具有良好的口服吸收潜力，能够通过被动扩散透过肠道上皮细胞。然而，其低水溶性（0.1327 mg/mL）可能成为口服吸收的限速步骤，导致生物利用度较低。因此，需要开发合适的制剂策略，如固体分散体、脂质体或环糊精包合物，以提高其溶出度和口服吸收。
分布：高脂溶性和低TPSA预示着该化合物具有较大的表观分布容积（Vd），能够广泛分布于组织，包括脑组织（BBB: 高）。这对于治疗脑型疟疾可能是有利的，但也增加了中枢神经系统毒性的风险。其血浆蛋白结合率尚需实验测定。

代谢与排泄

代谢：阿朴啡类生物碱通常主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4、CYP2D6）进行代谢，主要代谢途径包括O-去甲基化、N-去甲基化（尽管该化合物已是N-去甲基形式，但可能发生进一步的N-氧化或羟基化）以及葡萄糖醛酸/硫酸结合反应。代谢产物的活性及毒性需要研究。
排泄：由于分子量较小且脂溶性高，N-去甲基芒籽宁可能主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可能经肠肝循环。肾脏排泄可能不是主要途径，但代谢产物的水溶性增加后，会通过尿液排出。

安全性评价

hERG抑制：预测结果显示其具有hERG抑制活性，这是一个严重的安全隐患。QT间期延长可导致致命性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）。在药物化学优化中，需要通过引入极性基团（如羧基、磺酸基）或改变分子构象来降低其对hERG通道的亲和力。
遗传毒性：Ames试验预测结果为1.8，提示可能存在致突变风险。需要进行标准的细菌回复突变试验（Ames试验）和哺乳动物细胞染色体畸变试验来确认。如果确证有遗传毒性，则必须通过结构修饰来消除。
其他毒性：鉴于其高BBB穿透性，需要进行神经毒性评估，包括对中枢神经系统的影响。此外，对肝脏、肾脏的毒性也需要通过体内实验进行评价。

临床应用前景与展望

N-去甲基芒籽宁作为一种具有多靶点抗疟活性的天然阿朴啡生物碱，在应对日益严峻的疟疾耐药性问题方面展现出独特的应用前景。

作为抗疟先导化合物的优势

克服耐药性：其对氯喹、乙胺嘧啶及青蒿素耐药株均有效的特性，使其成为开发下一代抗疟药物的理想先导物。其多靶点作用机制使得疟原虫难以通过单一基因突变产生完全耐药性。
结构新颖：阿朴啡骨架与现有抗疟药物（如青蒿素、喹啉、抗叶酸药）的结构完全不同，为药物化学家提供了全新的化学空间进行优化。
潜在的脑型疟疾治疗价值：高BBB穿透性使其有望用于治疗脑型疟疾，这是疟疾最致命的并发症之一。

面临的挑战与解决策略

安全性优化：hERG抑制和潜在的遗传毒性是最大的障碍。未来的研究方向应聚焦于：
- 结构-活性关系（SAR）研究：系统合成N-去甲基芒籽宁的衍生物，考察不同位置（如芳香环、氮原子）的取代基对hERG抑制、抗疟活性和遗传毒性的影响。
- 引入极性基团：在分子中引入羧基、磺酸基、磷酸基或糖基，以降低LogP和hERG亲和力，同时提高水溶性。
- 前药设计：将酚羟基或胺基进行酯化或磷酸化修饰，制成前药，在体内经酶解释放原药，以改善ADME特性并降低毒性。
生物利用度提升：通过制剂学手段（如纳米粒、脂质体）或结构修饰（如引入可电离基团）来提高水溶性和口服生物利用度。
机制深入研究：明确其确切的分子靶点，特别是其与PfCRT、PfDHFR及线粒体功能的具体相互作用模式，将有助于指导更精准的结构优化。

未来展望

未来，N-去甲基芒籽宁的研究应沿着以下路径推进：
- 药物化学优化：基于SAR和计算化学（如分子对接、药效团模型），设计并合成一系列结构新颖、活性更高、毒性更低的衍生物。
- 体内药效学评价：在鼠疟模型（如P. berghei或P. yoelii）中评价先导化合物的体内抗疟活性、药代动力学特征和初步毒性。
- 联合用药研究：探索其与青蒿素类、喹啉类或抗叶酸类药物的协同作用，为开发新的联合疗法提供依据。
- 扩大适应症研究：探索其在抗肿瘤、抗炎等其他疾病领域的应用潜力。

结语

N-去甲基芒籽宁作为一种源自樟科等植物的天然阿朴啡生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点抗疟作用机制，在应对疟原虫耐药性危机中展现出重要的研究价值。其不仅对多种耐药虫株有效，还具备穿透血脑屏障的潜力，为治疗复杂疟疾（如脑型疟）提供了可能。然而，其成药性面临显著挑战，特别是hERG抑制活性和潜在的遗传毒性，是制约其临床转化的主要瓶颈。未来的研究应聚焦于通过系统的药物化学优化和先进的制剂技术，在保留其优异抗疟活性的同时，有效规避这些安全性风险。对N-去甲基芒籽宁的深入开发，不仅有望为抗疟药物管线注入新的活力，也将为从天然产物中发现和优化多靶点药物提供宝贵的范例。