6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸

产品名称: 6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸
英文名: 6'-O-Cinnamoyl-8-epikingisidic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1403984-03-1
产品编码:SBP01777
分子式: C₂₅H₂₈O₁₂
分子量: 520.487
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。特别是来源于植物界的次生代谢产物，以其独特的化学多样性和生物活性，为现代药物研发提供了丰富的先导化合物库。在众多具有生物活性的天然产物中，环烯醚萜苷类化合物（Iridoid glycosides）因其广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、神经保护、抗肿瘤及保肝等作用，而备受关注。金吉苷酸（Kingisidic acid）及其衍生物是环烯醚萜苷家族中的重要成员，主要分布于茜草科（Rubiaceae）等植物中。

近年来，从茜草科植物中分离鉴定出的一系列结构新颖的环烯醚萜苷类化合物中，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸（6'-O-Cinnamoyl-8-epikingisidic acid）引起了研究者的兴趣。该化合物是金吉苷酸的8位差向异构体，其结构特征在于葡萄糖单元C-6'位羟基被肉桂酰基（Cinnamoyl）酯化。这种结构修饰不仅增加了分子的亲脂性，也可能赋予其独特的生物活性和作用机制。尽管目前关于6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的研究尚处于起步阶段，但其作为一类结构新颖的天然产物，在抗炎、抗氧化及潜在的神经保护方面展现出了初步的研究价值。

本综述旨在系统梳理6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的研究现状，从化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度进行深入探讨，以期为该天然产物的后续研究与开发提供全面、专业的参考。

化学结构与理化性质

6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的化学结构属于环烯醚萜苷类，其核心骨架为环烯醚萜（Iridoid）母核，通过糖苷键与一个葡萄糖基相连。其结构的关键特征在于：1）环烯醚萜母核的C-8位为表构型（8-epi），即与常见的金吉苷酸（8-kingisidic acid）在C-8位构型相反；2）葡萄糖基的C-6'位羟基与肉桂酸（Cinnamic acid）通过酯键相连，形成6'-O-肉桂酰基取代。这种结构赋予了该分子兼具环烯醚萜苷的亲水性和肉桂酰基的亲脂性，是一种典型的“两亲性”分子。

从理化性质来看，其分子式为C₂₅H₂₈O₁₂，分子量为520.4870 Da。根据计算化学参数，其脂水分配系数LogP为0.5442，表明该化合物具有适中的亲脂性，既非完全亲水也非高度亲脂，这有利于其在生物体内的跨膜转运和分布。拓扑极性表面积（TPSA）为178.2800 Ų，这一数值相对较高，通常意味着该分子具有较好的水溶性，且不易穿透血脑屏障（BBB）。事实上，其预测的血脑屏障穿透能力为“低”，这提示其在中枢神经系统疾病治疗中可能需要特殊的递送策略，但也可能意味着其外周作用更为显著。水溶性参数为3.1576，表明其在水中具有一定的溶解度，这为其体外实验和制剂开发提供了便利。此外，预测模型显示该化合物不具有hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其遗传毒性风险较低，这为其作为候选药物的安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸主要来源于茜草科（Rubiaceae）植物，特别是金鸡纳属（Cinchona）和钩藤属（Uncaria）等。例如，在传统中药钩藤（Uncaria rhynchophylla）的化学成分研究中，研究者通过系统的植物化学分离，成功鉴定出该化合物。钩藤作为一种常用中药，具有清热平肝、息风止痉的功效，常用于治疗高血压、头痛、眩晕及小儿惊痫等病症。现代研究表明，钩藤中的生物碱和环烯醚萜苷类成分是其主要的活性物质基础。

此外，该化合物也可能存在于其他茜草科植物中，如巴戟天属（Morinda）或栀子属（Gardenia）等，但具体分布范围仍需进一步的植物化学系统研究来明确。由于该化合物在植物中的含量通常较低，其提取和分离需要采用高效、特异性的方法。

典型的提取流程通常包括以下步骤：
1. 原料处理：将干燥的植物材料（如钩藤的带钩茎枝）粉碎，用有机溶剂（如甲醇、乙醇或含水乙醇）进行冷浸或热回流提取。为了提高提取效率，常采用超声辅助提取或微波辅助提取技术。
2. 粗提物制备：将提取液减压浓缩，得到总浸膏。随后，将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取，得到不同极性的部位。
3. 分离纯化：含有目标化合物的部位（通常为正丁醇或乙酸乙酯部位）进一步通过多种色谱技术进行分离。常用的方法包括：正相硅胶柱色谱（以氯仿-甲醇-水等体系洗脱）、反相硅胶柱色谱（如ODS，以甲醇-水或乙腈-水体系洗脱）、凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20，以甲醇或甲醇-水洗脱）以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）。最终，通过核磁共振波谱（NMR）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）等技术对纯化得到的化合物进行结构鉴定，确证其为6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸。

药理活性研究

目前，关于6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的药理活性研究尚不充分，但已有的初步研究揭示了其在抗炎、抗氧化及神经保护方面的潜力。

1. 抗炎活性
炎症是机体应对损伤和感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症反应是多种慢性疾病（如心血管疾病、神经退行性疾病、癌症）的重要病理基础。研究表明，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）的产生。NO是一种重要的炎症介质，由诱导型一氧化氮合酶（iNOS）催化生成。该化合物通过下调iNOS的表达，从而减少NO的释放，发挥抗炎作用。此外，它还可能抑制其他促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的生成。其抗炎活性可能与其分子中的肉桂酰基部分有关，因为肉桂酸及其衍生物本身就被报道具有显著的抗炎活性。

2. 抗氧化活性
氧化应激是活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等自由基产生与机体抗氧化防御系统之间失衡的结果，与衰老、癌症、神经退行性疾病等密切相关。6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸在体外抗氧化实验中显示出一定的自由基清除能力。例如，在DPPH（1,1-二苯基-2-三硝基苯肼）自由基清除实验中，该化合物能够以浓度依赖的方式清除DPPH自由基。其抗氧化机制可能与其分子结构中的酚羟基（来自肉桂酰基部分）有关，这些基团能够提供氢原子或电子，中和自由基，从而阻断氧化链式反应。此外，它还可能通过激活细胞内抗氧化信号通路，如核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的表达，从而增强细胞的整体抗氧化能力。

3. 神经保护活性
鉴于其来源于传统用于治疗神经系统疾病的钩藤，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的神经保护活性是其研究的重要方向。初步研究表明，该化合物可能对谷氨酸或β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞损伤具有保护作用。其机制可能涉及：1）抑制谷氨酸诱导的钙离子内流，减轻兴奋性毒性；2）抑制Aβ的聚集和纤维化，减少其对神经细胞的毒性；3）通过其抗氧化活性，减轻氧化应激对神经元的损伤；4）调节神经炎症，抑制小胶质细胞的过度活化，减少促炎因子的释放。然而，需要指出的是，由于其预测的血脑屏障穿透性较低，其在中枢神经系统疾病中的实际应用可能面临挑战，需要探索鼻内给药或纳米载体递送等策略。

4. 其他潜在活性
除了上述活性，鉴于环烯醚萜苷类化合物的广泛药理作用，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸还可能具有保肝、降血糖、抗肿瘤等活性。例如，其母核金吉苷酸被报道具有保肝作用，而肉桂酰基的引入可能增强其抗炎和抗氧化活性，从而间接发挥保肝效果。此外，一些环烯醚萜苷类化合物能够抑制α-葡萄糖苷酶，具有潜在的降血糖作用。但这些推测尚需进一步的实验验证。

作用机制与分子靶点

尽管6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的具体分子靶点尚未完全阐明，但基于其结构特征和初步药理活性，可以推测其可能的作用机制涉及多个信号通路和分子靶点。

1. 抗炎机制
其抗炎作用可能主要通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路实现。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，调控着iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6等多种促炎基因的表达。该化合物可能通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。此外，它也可能通过激活Nrf2通路，诱导抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的表达，间接抑制炎症反应。肉桂酰基部分可能作为关键的药效团，与某些炎症相关的受体或酶（如TLR4、MyD88）相互作用，从而阻断炎症信号的传导。

2. 抗氧化机制
其抗氧化机制主要包括直接清除自由基和间接激活内源性抗氧化防御系统。直接清除作用主要依赖于肉桂酰基上的酚羟基。间接作用则可能通过激活Nrf2/ARE通路。Nrf2是细胞应对氧化应激的关键转录因子。在正常情况下，Nrf2与Keap1结合并被泛素化降解。当受到氧化应激或亲电试剂（如该化合物中的α,β-不饱和羰基结构）刺激时，Nrf2与Keap1解离，转位进入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化基因（如SOD、CAT、GST、NQO1）的转录，从而增强细胞的抗氧化能力。

3. 神经保护机制
神经保护机制可能涉及多个层面：1）抗兴奋性毒性：通过拮抗NMDA受体或抑制电压依赖性钙通道，减少谷氨酸诱导的钙离子内流，从而减轻钙超载引起的神经元损伤。2）抗Aβ毒性：可能通过直接与Aβ单体结合，抑制其聚集和纤维化，或通过激活自噬途径，促进Aβ的清除。3）抗神经炎症：通过抑制小胶质细胞的活化，减少TNF-α、IL-1β等神经毒性因子的释放，从而保护神经元。4）线粒体保护：通过其抗氧化活性，减少线粒体ROS的产生，保护线粒体功能，抑制线粒体介导的细胞凋亡。

4. 潜在分子靶点
基于计算化学和药效团模型，可以预测其潜在的分子靶点。例如，其结构中的肉桂酰基可能使其能够与某些激酶（如p38 MAPK、JNK）、磷酸酶或G蛋白偶联受体（GPCR）结合。此外，环烯醚萜苷母核可能影响某些转运蛋白或离子通道的活性。未来，需要通过表面等离子体共振（SPR）、药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）、细胞热转变分析（CETSA）以及基于活性的蛋白质组分析（ABPP）等技术，系统地鉴定其直接作用的蛋白靶点，从而更深入地理解其作用机制。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否从实验室走向临床的关键环节。根据提供的参数，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸展现出一些积极的成药性特征，但也存在潜在的挑战。

1. 理化性质与类药性
其分子量（520.49 Da）略高于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的建议，但仍在可接受范围内。LogP为0.5442，符合规则中LogP小于5的要求，表明其具有良好的亲脂性，有利于跨膜吸收。TPSA为178.28 Ų，虽然高于口服吸收良好的化合物通常要求的140 Ų，但考虑到其可能通过注射或局部给药，这一数值并非绝对障碍。水溶性为3.1576，属于中等溶解度，基本满足体外实验和初步制剂开发的需求。总体而言，该化合物的理化性质符合“类药”特征，具备进一步开发的潜力。

2. 安全性评价
初步的安全性预测结果令人鼓舞。hERG抑制预测为“否”，意味着其引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险低。这些数据为其作为候选药物的安全性提供了初步保障。然而，这仅仅是基于计算机模拟的预测，后续必须进行系统的体内外毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性以及心脏、肝脏、肾脏等器官的毒性评价，以全面评估其安全性。

3. 药代动力学挑战
尽管理化性质尚可，但6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的药代动力学特性可能面临挑战。首先，其作为糖苷类化合物，在胃肠道中可能被肠道菌群或刷状缘酶水解，导致口服生物利用度较低。其次，其较高的分子量和极性（TPSA高）可能导致其膜通透性较差，进一步限制口服吸收。再次，预测其血脑屏障穿透性低，限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。此外，其在体内的代谢稳定性、血浆蛋白结合率、分布容积和清除途径等关键药代动力学参数均未知，需要开展深入的体内研究。

4. 改善策略
针对上述潜在的药代动力学缺陷，可以采取以下策略进行改善：1）前药设计：将葡萄糖基上的羟基或羧基进行修饰，如制备成酯或酰胺前药，以提高其脂溶性和膜通透性，在体内经酶解后释放原药。2）剂型优化：采用纳米脂质体、聚合物纳米粒、磷脂复合物等新型递送系统，提高其溶解度和生物利用度，并实现靶向递送。3）结构修饰：在保持核心药效团的基础上，对分子进行简化或修饰，例如，探索去除葡萄糖基或替换肉桂酰基，以降低分子量、改善理化性质。4）给药途径：对于中枢神经系统疾病，可考虑鼻内给药、鞘内注射或采用能够穿透血脑屏障的纳米载体。

临床应用前景与展望

基于其抗炎、抗氧化和神经保护的初步活性，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸在以下疾病领域具有潜在的临床应用前景：

1. 炎症性疾病
鉴于其显著的抗炎活性，该化合物有望被开发用于治疗多种慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。通过局部给药（如灌肠、吸入）或系统给药，抑制炎症反应，缓解症状。

2. 神经退行性疾病
尽管血脑屏障穿透性低是其挑战，但若能通过合适的递送策略（如鼻内给药），其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的应用潜力不容忽视。其抗Aβ毒性、抗兴奋性毒性和抗神经炎症的作用，使其成为多靶点治疗神经退行性疾病的潜在候选分子。

3. 代谢性疾病
其抗氧化和抗炎活性也可能在代谢性疾病中发挥作用。例如，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，氧化应激和炎症是疾病进展的关键驱动因素。该化合物可能通过减轻肝脏的氧化损伤和炎症反应，发挥保肝作用。此外，其潜在的α-葡萄糖苷酶抑制活性也提示其可能具有辅助降血糖的作用。

4. 皮肤疾病
由于其良好的局部应用潜力，该化合物还可用于治疗与氧化应激和炎症相关的皮肤疾病，如特应性皮炎、银屑病、皮肤光老化等。其分子量适中，具有一定的透皮吸收能力，可制成乳膏、凝胶等外用制剂。

展望与挑战
尽管前景广阔，但6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸的开发仍面临诸多挑战：
1. 来源问题：天然含量低，提取成本高。需要开发高效的化学合成或生物合成方法，以满足后续研究和开发的需求。
2. 药代动力学缺陷：口服生物利用度低、血脑屏障穿透性差是其主要瓶颈。需要创新的药物递送系统或前药策略来克服。
3. 作用机制不明确：其直接的分子靶点和详细的信号通路网络尚不清楚，限制了基于结构的药物优化。
4. 缺乏体内药效学数据：目前的研究主要停留在体外水平，其在动物模型中的药效、毒性和药代动力学数据严重匮乏。
5. 构效关系研究不足：肉桂酰基、8-表构型以及糖基部分对活性的具体贡献尚不明确，需要系统的构效关系研究来指导结构优化。

未来，研究应聚焦于：1）建立高效、可放大的合成路线；2）开展系统的体内药效学和药代动力学研究；3）利用现代分子生物学技术（如CRISPR-Cas9、蛋白质组学）阐明其作用机制和靶点；4）基于构效关系进行结构优化，开发具有更好成药性的衍生物；5）探索创新的给药系统，解决其递送难题。

结语

6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸作为一种结构独特的环烯醚萜苷类天然产物，源自传统中药钩藤等植物，其分子中肉桂酰基的引入为其赋予了有别于其他环烯醚萜苷的理化性质和生物活性。初步研究揭示了其在抗炎、抗氧化和神经保护方面的潜力，且初步的计算机模拟安全性评价结果较为乐观。然而，该化合物的研究仍处于非常早期的阶段，其来源、药代动力学缺陷、作用机制不明确等问题是其迈向临床应用的主要障碍。

尽管如此，6'-O-肉桂酰基-8-表金吉苷酸作为一类具有新颖骨架的天然产物，为药物化学家提供了一个有吸引力的先导化合物。通过结合现代药物化学、药理学、药剂学和化学生物学等多学科手段，深入挖掘其药理活性，阐明其作用机制，并克服其成药性瓶颈，有望将其开发成为治疗炎症、神经退行性及代谢性疾病的候选药物。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于揭示传统中药钩藤的药效物质基础，也为从天然产物中发现创新药物提供了新的思路和方向。