山竹子素

产品名称: 山竹子素
英文名: Garcinol
中文别名:
英文别名: Guttiferone F
Cas 号: 78824-30-3
产品编码:BP5480
分子式: C₃₈H₅₀O₆
分子量: 602.812
来源:
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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山竹子素的HPLC图谱

山竹子素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演了不可替代的角色。从古老的植物疗法到现代基于靶点的药物筛选，自然界中结构多样的次生代谢产物持续为创新药物的研发提供着独特的化学骨架和先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，山竹子素（Garcinol）因其独特的化学结构和广泛的药理活性，近年来引起了药物化学家、药理学家和天然产物研究者的极大关注。

山竹子素是一种聚异戊二烯基二苯甲酮类化合物，主要从藤黄属（Garcinia）植物的树皮、果实和树脂中分离得到，尤以印度藤黄（Garcinia indica）中含量最为丰富。早在古代印度阿育吠陀医学体系中，藤黄提取物就被用于治疗炎症、溃疡和寄生虫感染等疾病。现代科学研究则逐步揭示了山竹子素作为其核心活性成分的分子基础。山竹子素不仅展现出显著的抗炎、抗氧化和抗癌活性，更因其对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的双重抑制作用，以及对组蛋白乙酰转移酶（HATs）和p300/CBP相关因子（PCAF）的特异性抑制，成为神经退行性疾病和表观遗传调控研究领域的热点分子。

本文旨在对山竹子素进行系统性的专业综述，从其化学结构与理化性质出发，深入探讨其植物来源与提取工艺，全面梳理其在抗炎、抗癌、神经保护等方面的药理活性，并重点阐释其作用于乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶及组蛋白乙酰转移酶等关键靶点的分子机制。同时，结合其成药性参数与药代动力学特征，客观评价其作为先导化合物或候选药物的潜力与挑战，并展望其在未来临床转化中的应用前景。

化学结构与理化性质

山竹子素（Garcinol，CAS号：78824-30-3）的化学结构属于聚异戊二烯基二苯甲酮类（Polyisoprenylated benzophenone），其核心骨架由一个二苯甲酮母核与多个异戊二烯基侧链构成。具体而言，山竹子素分子中包含一个高度氧化的苯甲酰基-间苯三酚（benzoyl-phloroglucinol）核心，其上连接有三个异戊二烯基单元。这种独特的结构赋予了山竹子素丰富的化学性质和多样的生物活性。

从分子式来看，山竹子素的分子式为C₃₈H₅₀O₆，分子量为594.8000 Da。其脂水分配系数LogP高达6.0000，表明该化合物具有极强的亲脂性。这一特性与其分子中多个疏水性异戊二烯基侧链的存在密切相关。高LogP值意味着山竹子素在水中的溶解度极低，但易于穿透生物膜，与细胞膜上的脂质双分子层或疏水性蛋白口袋发生相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为111.9600 Ų，这一数值处于中等水平，提示其可能具有一定的口服吸收潜力，但较高的TPSA也暗示其可能受到肠道上皮细胞紧密连接的屏障作用限制。

在氢键供体与受体方面，山竹子素含有6个氢键受体（主要为羰基和羟基氧原子），以及若干可形成氢键的酚羟基。这些官能团是其与靶点蛋白（如乙酰胆碱酯酶、组蛋白乙酰转移酶）发生特异性相互作用的关键结构基础。值得注意的是，山竹子素的分子结构中存在多个手性中心，但其天然存在的构型通常为特定的光学异构体。此外，分子中的酚羟基使其具有一定的还原性和自由基清除能力，这与其抗氧化活性密切相关。

从化学稳定性角度分析，山竹子素对光、热和氧气较为敏感，尤其是在溶液状态下易发生氧化降解。其异戊二烯基侧链中的双键也是潜在的化学反应位点，可能参与环化或加成反应。因此，在实验研究和制剂开发过程中，需要采取避光、低温、惰性气体保护等储存条件以维持其化学完整性。

植物来源与提取方法

山竹子素主要来源于藤黄属（Garcinia）植物，该属隶属于藤黄科（Clusiaceae），广泛分布于亚洲、非洲和南美洲的热带及亚热带地区。其中，印度藤黄（Garcinia indica Choisy）是山竹子素最为丰富和经典的来源，其果实、树皮和树脂中均含有较高浓度的山竹子素。此外，其他藤黄属植物如Garcinia cambogia、Garcinia xanthochymus、Garcinia cowa以及Garcinia mangostana（山竹）中也已报道存在山竹子素或其结构类似物。在印度藤黄中，山竹子素主要富集于果皮和种子中，其含量可达到干重的2%至5%，是工业化提取的理想原料。

传统的提取方法主要依赖于有机溶剂浸提。由于山竹子素具有高亲脂性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等。通常，将干燥粉碎的植物原料与溶剂混合，在室温或加热条件下进行多次浸提，合并提取液后减压浓缩得到粗提物。随后，通过液-液分配萃取（如石油醚-甲醇-水系统）进行初步纯化，去除极性杂质。进一步的分离纯化则需要借助柱色谱技术，如硅胶柱色谱、反相C18柱色谱以及制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）。在硅胶柱色谱中，通常采用梯度洗脱，如正己烷-乙酸乙酯或氯仿-甲醇体系，以逐步分离出山竹子素。由于山竹子素在紫外光下有特征吸收（约280-320 nm），可通过紫外检测器进行在线监测。

近年来，为了提高提取效率和纯度，同时减少有机溶剂的使用，一些绿色提取技术也被应用于山竹子素的提取。例如，超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）利用CO₂作为萃取溶剂，通过调节压力和温度，可选择性地提取非极性至中等极性的化合物。研究表明，SFE技术可以获得较高纯度的山竹子素提取物，且避免了有机溶剂残留问题。此外，超声波辅助提取（Ultrasound-Assisted Extraction, UAE）和微波辅助提取（Microwave-Assisted Extraction, MAE）通过物理场效应破坏植物细胞壁，加速目标化合物的溶出，显著缩短了提取时间并提高了产率。

在质量控制方面，高效液相色谱（HPLC）与质谱联用（LC-MS）是鉴定和定量山竹子素最常用的方法。通常使用C18反相色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（含0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱，在紫外检测器下于280-320 nm处监测。山竹子素的保留时间、紫外吸收光谱和质谱碎片信息（如[M+H]⁺ m/z 595.4）可作为其定性鉴定的依据。定量分析则通过外标法，以已知浓度的山竹子素标准品绘制标准曲线进行计算。

药理活性研究

山竹子素的药理活性谱极为广泛，涵盖了抗炎、抗癌、神经保护、抗氧化、抗菌等多个领域，其中尤以抗炎、抗癌和神经保护活性最为突出。

抗炎活性：山竹子素在多种体内外炎症模型中均表现出显著的抗炎效应。在巨噬细胞中，山竹子素能够抑制脂多糖（LPS）诱导的促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放。其机制涉及对核因子-κB（NF-κB）信号通路的抑制，通过阻止IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性。此外，山竹子素还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减少前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）的生成。在动物模型中，山竹子素灌胃给药可有效减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀和乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，显示出与经典非甾体抗炎药相当的效力。

抗癌活性：山竹子素对多种人类癌细胞系具有细胞毒性作用，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和白血病等。其抗癌机制是多靶点、多途径的。首先，山竹子素能够诱导细胞周期阻滞，通过上调p21和p27等周期蛋白依赖性激酶抑制剂，将细胞阻滞于G1/S或G2/M期。其次，山竹子素是强大的凋亡诱导剂，可通过线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）激活caspase级联反应。具体表现为：促进细胞色素c从线粒体释放，上调Bax/Bcl-2比例，激活caspase-9和caspase-3，以及增加死亡受体DR4和DR5的表达。此外，山竹子素还能抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，该通路在细胞存活和增殖中起核心作用。值得注意的是，山竹子素对正常细胞的毒性通常低于癌细胞，显示出一定的选择性。

神经保护活性：这是山竹子素近年来的研究热点之一。山竹子素对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）具有双重抑制活性，其IC₅₀值分别为0.66 μM和7.39 μM。AChE和BChE是水解神经递质乙酰胆碱的关键酶，在阿尔茨海默病（AD）患者脑中，这两种酶的活性异常升高，导致胆碱能神经传递功能下降。因此，山竹子素作为一种双胆碱酯酶抑制剂，有望通过提高突触间隙乙酰胆碱水平来改善认知功能。与临床上使用的单一AChE抑制剂（如多奈哌齐）相比，双靶点抑制可能具有更全面的治疗效果，尤其是在疾病晚期BChE活性代偿性升高的情况下。此外，山竹子素还能抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和tau蛋白的过度磷酸化，这两者是AD的核心病理特征。同时，其抗氧化和抗炎活性也有助于减轻神经炎症和氧化应激损伤，从而保护神经元。

其他活性：山竹子素还表现出显著的抗氧化活性，能够直接清除自由基如DPPH和ABTS⁺，并增强细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。此外，研究还报道了其抗菌（特别是抗幽门螺杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、抗病毒（如抗HIV和抗流感病毒）以及抗溃疡等活性。

作用机制与分子靶点

山竹子素的药理活性源于其与多个关键蛋白靶点的直接或间接相互作用。深入理解这些分子机制对于其进一步的药物开发至关重要。

胆碱酯酶抑制机制：山竹子素对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制作用是其神经保护活性的核心。分子对接和动力学模拟研究揭示，山竹子素能够嵌入AChE的活性位点峡谷（active site gorge），其庞大的聚异戊二烯基二苯甲酮骨架与酶的“芳香族峡谷”（aromatic gorge）中的色氨酸（Trp86）、酪氨酸（Tyr337）和苯丙氨酸（Phe338）等残基形成π-π堆积和疏水相互作用。同时，分子中的羟基与催化三联体（Ser203、His447、Glu334）中的关键残基形成氢键，从而竞争性抑制乙酰胆碱的水解。对于BChE，山竹子素同样以类似方式结合于其活性位点，但由于BChE的活性位点峡谷比AChE更宽，山竹子素的结合模式可能略有不同，这也解释了其对AChE的抑制活性（IC₅₀=0.66 μM）远强于对BChE（IC₅₀=7.39 μM）的原因。这种双靶点抑制特性，特别是对AChE的高选择性抑制，使其成为治疗阿尔茨海默病的有力候选分子。

组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制机制：山竹子素是已知的天然HAT抑制剂，尤其对p300和PCAF具有选择性抑制作用，IC₅₀分别为7 μM和5 μM。HATs是一类表观遗传修饰酶，负责将乙酰基从乙酰辅酶A转移到组蛋白赖氨酸残基上，从而松弛染色质结构，促进基因转录。p300和PCAF在炎症、癌症和神经退行性疾病相关基因的表达调控中发挥关键作用。山竹子素通过竞争性结合p300/PCAF的乙酰辅酶A结合口袋，阻断其酶活性。具体而言，山竹子素的酚羟基与p300的活性位点中的关键氨基酸（如Tyr1467、Trp1436）形成氢键，而其疏水侧链则与周围的疏水残基相互作用，稳定结合构象。通过抑制p300/PCAF，山竹子素能够下调NF-κB、STAT3等转录因子的乙酰化水平，从而抑制促炎基因和癌基因的表达。这一机制是其抗炎和抗癌活性的重要表观遗传学基础。

NF-κB信号通路抑制：山竹子素通过多种机制抑制NF-κB信号通路。首先，它能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和泛素化降解，使NF-κB（p65/p50二聚体）被锚定在细胞质中。其次，山竹子素还能直接与p65亚基结合，阻止其核转位以及与DNA的结合。此外，通过抑制p300介导的p65乙酰化，山竹子素进一步削弱了NF-κB的转录活性。NF-κB是炎症和癌症的核心调控因子，其下游靶基因包括COX-2、iNOS、TNF-α、IL-6、Bcl-xL、cyclin D1和VEGF等。因此，山竹子素对NF-κB的多层次抑制是其发挥广谱抗炎和抗癌活性的关键枢纽。

PI3K/Akt/mTOR通路抑制：山竹子素能够抑制PI3K的活性，导致Akt的磷酸化水平下降，进而抑制其下游效应分子mTOR和S6K1的活化。该通路的抑制导致细胞周期蛋白D1表达下调，p21和p27表达上调，从而诱导细胞周期阻滞。同时，Akt活性的降低也促进了促凋亡蛋白Bad的去磷酸化，使其从与Bcl-xL的结合中释放出来，进而激活线粒体凋亡途径。

其他靶点：山竹子素还被报道能够抑制Wnt/β-catenin信号通路、STAT3信号通路以及端粒酶活性。此外，它还能直接与多种激酶（如Src、EGFR）结合并抑制其活性。这种多靶点作用模式使得山竹子素在复杂疾病（如癌症和神经退行性疾病）的治疗中具有潜在优势，但也增加了其毒理学和药代动力学研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将山竹子素从天然产物转化为临床可用的药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行严格评估。

成药性参数分析：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），山竹子素的分子量（594.8 Da）超过了500 Da的阈值，LogP（6.0）也大于5，氢键供体数（酚羟基）和受体数（6个）虽在可接受范围内，但整体而言，山竹子素违反了“五规则”中的两项（分子量和LogP），提示其可能存在口服生物利用度低的问题。高亲脂性（LogP=6.0）虽然有利于其穿透细胞膜，但也可能导致其在肠道中的溶解度极差，从而限制其吸收。TPSA为111.96 Ų，通常认为TPSA大于140 Ų的分子口服吸收较差，山竹子素的TPSA处于临界值。此外，血脑屏障（BBB）穿透性评估为“No”，这对于其作为神经保护剂（如治疗阿尔茨海默病）的应用是一个重大挑战。尽管其在体外对AChE和BChE表现出强效抑制，但如果无法有效穿透BBB，其在脑内的实际药效将大打折扣。肝毒性、心脏毒性（hERG抑制）和Ames试验（致突变性）的评估结果均为“Unknown”，这提示目前尚缺乏系统的毒理学研究数据，是未来开发中需要优先填补的空白。

药代动力学特征：目前关于山竹子素体内药代动力学的数据相对有限，但已有的研究揭示了一些关键特征。口服给药后，山竹子素的吸收较差，绝对生物利用度可能很低。这主要归因于其极低的水溶性和较大的分子量。静脉注射给药后，山竹子素在血浆中的半衰期较短，提示其可能被快速清除。其高亲脂性使其倾向于在肝脏、脂肪组织等富含脂质的器官中分布。在代谢方面，山竹子素主要经历I相代谢（如氧化、还原）和II相代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。肝脏中的细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4）可能参与其氧化代谢。II相结合反应则生成水溶性更高的代谢物，促进其通过胆汁和尿液排泄。值得注意的是，山竹子素在肠道中可能发生广泛的代谢，这进一步降低了其口服生物利用度。

制剂策略：鉴于山竹子素较差的成药性，开发合适的药物递送系统是克服其应用瓶颈的关键。脂质体、纳米粒、固体脂质纳米粒（SLN）和磷脂复合物等新型制剂技术已被探索用于提高山竹子素的溶解度和口服生物利用度。例如，将山竹子素包裹于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒中，可以显著提高其在水中的分散性，并实现缓释效果。此外，通过制备山竹子素磷脂复合物，可以增强其与生物膜的亲和力，促进跨膜转运。对于需要穿透BBB的神经保护应用，靶向纳米递送系统（如表面修饰有转铁蛋白受体抗体或载脂蛋白E的纳米粒）可能是未来的研究方向。

临床应用前景与展望

山竹子素凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在多个治疗领域展现出广阔的临床应用前景。

神经退行性疾病：这是山竹子素最具潜力的应用方向之一。其对AChE和BChE的双重抑制活性，结合其抗Aβ聚集、抗tau磷酸化、抗氧化和抗炎作用，使其成为治疗阿尔茨海默病（AD）的理想多靶点候选分子。与目前临床上仅针对单一靶点的AChE抑制剂相比，山竹子素可能提供更全面的疾病修饰效果。然而，其BBB穿透性差是最大的障碍。未来的研究需要聚焦于开发能够有效递送山竹子素穿过BBB的制剂，或者设计其具有更好BBB穿透性的衍生物。此外，山竹子素在帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）等其他神经退行性疾病中的潜力也值得探索。

癌症治疗：山竹子素对多种癌细胞系的广谱细胞毒性，以及对正常细胞的相对低毒性，使其成为一种有前景的化疗辅助剂或化学预防剂。其通过抑制HATs（p300/PCAF）来调控表观遗传，为癌症表观遗传治疗提供了新思路。山竹子素可以与现有化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶）联合使用，通过协同作用增强疗效并降低耐药性的发生。例如，研究表明山竹子素能够增敏结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。此外，其在抑制肿瘤血管生成和转移方面的作用也值得进一步研究。

炎症性疾病：山竹子素的强效抗炎活性使其在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘）中具有潜在应用。其通过抑制NF-κB和COX-2/iNOS通路，能够有效控制炎症反应。局部给药（如皮肤外用或直肠给药）可能是避免系统毒性、提高局部药物浓度的有效策略。

未来研究方向：
1. 结构优化与构效关系研究：系统研究山竹子素分子中各个官能团（特别是异戊二烯基侧链和酚羟基）对生物活性的贡献，通过半合成或全合成方法设计并制备一系列结构类似物，以期获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的衍生物。例如，引入极性基团以降低LogP，或修饰异戊二烯基以改善代谢稳定性。
2. 深入的体内药效学和毒理学研究：在多种动物模型（如AD转基因小鼠、肿瘤异种移植模型、炎症模型）中系统评估山竹子素及其衍生物的药效。同时，开展全面的急性和慢性毒理学研究，包括对肝脏、肾脏、心脏和生殖系统的毒性评估，以及遗传毒性（Ames试验）和hERG通道抑制活性测试。
3. 先进的药物递送系统开发：针对山竹子素溶解性差和BBB穿透性低的瓶颈，重点开发靶向纳米递送系统、脂质体、磷脂复合物等，以提高其生物利用度和靶向性。特别是对于神经退行性疾病，开发能够高效穿透BBB的脑靶向纳米制剂是突破的关键。
4. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，推进山竹子素或其衍生物进入临床试验阶段。由于天然产物在临床试验中常面临剂量、纯度和批次一致性等问题，建立符合GMP标准的提取、纯化和质量控制体系至关重要。

结语

山竹子素作为一种源自传统药用植物的聚异戊二烯基二苯甲酮，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，在现代药物发现领域展现出非凡的价值。从抑制胆碱酯酶以改善认知功能，到调控组蛋白乙酰化以干预表观遗传，再到多途径抑制炎症和肿瘤，山竹子素的作用机制网络深刻揭示了天然产物在复杂疾病治疗中的潜力。

然而，从实验室到临床的转化之路并非坦途。山竹子素固有的高亲脂性、低水溶性、较差的BBB穿透性以及尚未明确的毒理学特征，构成了其成药性上的主要挑战。这些障碍既是限制其发展的瓶颈，也指明了未来研究的方向。通过结构优化、先进的制剂技术以及系统深入的药代动力学和毒理学研究，有望克服这些困难。

展望未来，山竹子素及其结构衍生物极有可能在神经退行性疾病、癌症和慢性炎症等重大疾病的治疗中扮演重要角色。尤其是在阿尔茨海默病这一全球性健康难题面前，山竹子素作为天然的双胆碱酯酶抑制剂和表观遗传调控剂，为开发新一代多靶点疾病修饰药物提供了宝贵的先导结构。我们有理由相信，随着研究的不断深入和技术的进步，山竹子素这一古老的天然产物终将在现代医药的舞台上绽放出新的光彩。