滨蓟黄素

产品名称: 滨蓟黄素
英文名: Cirsimaritin
中文别名: 蓟黄素
英文别名: Scrophulein；Skrofulein；6,7-Dimethoxyscutellarein
Cas 号: 6601-62-3
产品编码:BP4489
分子式: C₁₇H₁₄O₆
分子量: 314.293
来源: 相思子
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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滨蓟黄素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在浩瀚的天然产物宝库中，黄酮类化合物以其多样的生物活性和广泛的药理作用而备受瞩目。滨蓟黄素（Cirsimaritin），作为一种天然存在的甲氧基黄酮，近年来逐渐进入研究者的视野，展现出独特的药理学价值。滨蓟黄素，化学名为5,4'-二羟基-6,7-二甲氧基黄酮，是一种具有典型黄酮母核结构的次级代谢产物，广泛存在于多种药用植物中，如唇形科、菊科植物等。其名称源于最初从蓟属植物（Cirsium）中分离鉴定，故得名“滨蓟黄素”。

滨蓟黄素的药理活性谱较为广泛，涵盖了中枢神经系统、抗病毒、抗炎、抗氧化等多个领域。特别值得关注的是，研究发现滨蓟黄素能够以相对较弱的亲和力靶向结合γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体上的苯二氮䓬（BZD）位点，这一特性使其具有潜在的抗焦虑、抗抑郁及抗惊厥作用。与经典的苯二氮䓬类药物（如地西泮）相比，滨蓟黄素作为天然配体，可能具有不同的结合模式和药理效应，为开发新型、低副作用的抗焦虑/抗抑郁药物提供了新的先导化合物。

此外，滨蓟黄素在抗病毒领域也展现出令人瞩目的活性。研究表明，其对多种病毒，包括单纯疱疹病毒（HSV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等，均具有一定的抑制作用。其抗病毒机制可能涉及多个靶点，如髓过氧化物酶（MPO）、病毒DNA聚合酶辅助蛋白（UL42）、DNA聚合酶催化亚基（UL54）、病毒蛋白ICP27、胸苷激酶（TK）、糖蛋白D（gD）以及宿主细胞趋化因子受体CCR5和CXCR4等。这种多靶点的作用特征，使得滨蓟黄素在应对病毒耐药性方面具有潜在优势。

尽管滨蓟黄素展现出诸多令人期待的生物活性，但其作为药物候选分子的成药性仍需全面评估。其分子量适中（314.2930 Da），脂水分配系数（LogP）为2.2994，拓扑极性表面积（TPSA）为89.1300 Ų，这些理化参数提示其具有一定的口服吸收潜力。然而，其水溶性较差（0.0386 mg/mL），且血脑屏障穿透能力较低，这些特性可能限制其在某些中枢神经系统疾病中的应用。初步的毒理学评估显示，滨蓟黄素对hERG钾通道无明显抑制作用（hERG抑制：否），Ames试验结果（0.6）提示其遗传毒性风险较低，但需进一步验证。

本文旨在系统综述滨蓟黄素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

滨蓟黄素（Cirsimaritin）属于黄酮类化合物，其化学结构具有典型的黄酮母核（2-苯基色原酮）。具体而言，其化学名为5,4'-二羟基-6,7-二甲氧基黄酮。结构特征如下：A环的C-5位连接一个羟基（-OH），C-6和C-7位各连接一个甲氧基（-OCH₃）；B环的C-4'位连接一个羟基。这种取代模式赋予了滨蓟黄素独特的理化性质和生物活性。

从分子式来看，滨蓟黄素的分子式为C₁₇H₁₄O₆，分子量为314.2930 g/mol。其分子量适中，符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的要求，这为其口服药物的开发提供了基础。脂水分配系数（LogP）是衡量化合物亲脂性的重要参数，滨蓟黄素的LogP为2.2994，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和与生物靶点的相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为89.1300 Ų，这一数值反映了分子中极性原子（如氧、氮）及其连接的氢原子的表面积总和。通常，TPSA小于140 Ų的化合物具有良好的口服吸收和肠道通透性，滨蓟黄素的TPSA值在此范围内，提示其口服生物利用度可能较好。

然而，滨蓟黄素的水溶性较差，其水溶性参数仅为0.0386 mg/mL。这一特性可能成为其制剂开发中的挑战，因为低水溶性往往导致药物在体内的溶出速率和吸收程度受限。为了提高其水溶性，可能需要采用制剂技术，如固体分散体、纳米粒、脂质体或环糊精包合物等。

在稳定性方面，滨蓟黄素作为黄酮类化合物，在酸性条件下相对稳定，但在碱性条件下易发生降解。此外，光照、高温和氧化环境也可能影响其稳定性。因此，在储存和制剂过程中，需要采取适当的避光、低温、防氧化措施。

关于血脑屏障（BBB）穿透能力，现有数据表明滨蓟黄素的BBB穿透能力较低。这一特性具有双重意义：一方面，对于需要在中枢神经系统发挥作用的抗抑郁、抗焦虑、抗惊厥活性而言，较低的BBB穿透性可能限制了其疗效；另一方面，对于需要在外周发挥作用的抗病毒、抗炎活性而言，较低的BBB穿透性则可能减少中枢神经系统的副作用。如何通过结构修饰或给药途径优化来提高其BBB穿透性，是未来研究的一个重要方向。

植物来源与提取方法

滨蓟黄素作为一种天然黄酮类化合物，广泛存在于多种药用植物中，尤其以唇形科（Lamiaceae）和菊科（Asteraceae）植物中含量较为丰富。常见的植物来源包括：

1. 蓟属植物（Cirsium spp.）：如小蓟（Cirsium setosum）、大蓟（Cirsium japonicum）等，滨蓟黄素最初即从该属植物中分离鉴定。
2. 黄芩属植物（Scutellaria spp.）：如黄芩（Scutellaria baicalensis）、半枝莲（Scutellaria barbata）等，这些植物是黄酮类化合物的丰富来源，滨蓟黄素是其中的活性成分之一。
3. 紫苏属植物（Perilla spp.）：如紫苏（Perilla frutescens）的叶和种子中亦含有滨蓟黄素。
4. 香薷属植物（Elsholtzia spp.）：如香薷（Elsholtzia ciliata）等。
5. 其他植物：如金盏花（Calendula officinalis）、鼠尾草（Salvia spp.）、牛至（Origanum vulgare）等也被报道含有滨蓟黄素。

由于滨蓟黄素在不同植物中的含量差异较大，且常与其他结构类似的黄酮类化合物共存，因此选择合适的植物来源和高效的提取分离方法至关重要。

提取方法：传统的提取方法包括溶剂提取法，如使用甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液进行冷浸、渗漉或回流提取。由于滨蓟黄素具有一定的亲脂性，通常选择70%-95%的乙醇或甲醇作为提取溶剂。为了提高提取效率和选择性，近年来一些现代提取技术被广泛应用，如超声波辅助提取、微波辅助提取、酶辅助提取以及超临界流体萃取等。这些方法可以缩短提取时间、降低溶剂用量、提高目标化合物的提取率。

分离纯化方法：提取得到的粗提物通常含有多种杂质，需要进一步分离纯化以获得高纯度的滨蓟黄素。常用的分离纯化技术包括：

1. 柱色谱法：这是最常用的方法。常用的固定相包括硅胶、聚酰胺、大孔吸附树脂（如D101、AB-8）、葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）等。通过选择合适的洗脱体系（如不同比例的氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等），可以实现滨蓟黄素与其他黄酮类化合物的有效分离。
2. 制备型高效液相色谱法：对于高纯度要求或微量成分的分离，制备型HPLC是一种高效的方法。通过优化色谱条件（如固定相、流动相、流速、检测波长等），可以快速获得高纯度的滨蓟黄素。
3. 高速逆流色谱法：这是一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需使用固体固定相，避免了不可逆吸附，适用于黄酮类化合物的分离。

在分离过程中，通常需要结合薄层色谱（TLC）或HPLC进行实时监测，以确定目标化合物的洗脱位置。最终，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，确认其为滨蓟黄素。

药理活性研究

滨蓟黄素作为一种多功能的天然黄酮，其药理活性研究涵盖了中枢神经系统、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多个领域。

1. 中枢神经系统活性

滨蓟黄素最引人注目的活性之一是其对中枢神经系统的作用。研究发现，滨蓟黄素能够以较低的亲和力结合GABAA受体上的苯二氮䓬位点，从而发挥其药理作用。GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体，其激活可导致神经元超极化，降低神经兴奋性，产生抗焦虑、镇静、抗惊厥等效应。

• 抗焦虑作用：动物实验表明，滨蓟黄素能够显著减少小鼠在高架十字迷宫、明暗箱等焦虑模型中的焦虑样行为。其作用机制与GABAA受体的部分激动作用有关，且可能不产生明显的镇静或肌松副作用，这与经典的苯二氮䓬类药物（如地西泮）不同。
• 抗抑郁作用：在强迫游泳实验和悬尾实验等抑郁模型中，滨蓟黄素能够显著缩短小鼠的不动时间，表现出抗抑郁样效应。其机制可能涉及调节单胺类神经递质（如5-羟色胺、去甲肾上腺素）的水平，以及影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。
• 抗惊厥作用：滨蓟黄素对戊四唑、士的宁等化学惊厥剂诱导的惊厥模型具有一定的保护作用，能够延长惊厥潜伏期、降低惊厥发作的严重程度。其抗惊厥作用与GABAA受体的激活密切相关。

2. 抗病毒活性

滨蓟黄素在抗病毒领域也展现出广谱的活性，尤其对疱疹病毒和HIV病毒具有抑制作用。

• 抗单纯疱疹病毒（HSV）作用：体外实验表明，滨蓟黄素能够抑制HSV-1和HSV-2的复制。其机制可能涉及多个靶点：抑制病毒DNA聚合酶辅助蛋白UL42和DNA聚合酶催化亚基UL54的活性，从而阻断病毒DNA的合成；抑制病毒蛋白ICP27的功能，干扰病毒基因的表达；抑制胸苷激酶（TK）的活性，影响病毒核苷酸代谢；以及抑制病毒糖蛋白D（gD）的功能，干扰病毒对宿主细胞的吸附和入侵。
• 抗人类免疫缺陷病毒（HIV）作用：滨蓟黄素对HIV-1的复制也具有抑制作用。其作用靶点可能包括：抑制HIV-1蛋白酶（HIV1-PR）的活性，从而阻止病毒颗粒的成熟；抑制整合酶（INT）的活性，阻断病毒DNA整合到宿主细胞基因组的过程；此外，滨蓟黄素还能通过下调宿主细胞表面的趋化因子受体CCR5和CXCR4的表达，从而阻断HIV病毒进入靶细胞。这种多靶点的抗HIV机制，使其在应对HIV耐药性方面具有潜在优势。

3. 抗炎与抗氧化活性

• 抗炎作用：滨蓟黄素能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的产生。其机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关，从而下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。此外，滨蓟黄素还能抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。
• 抗氧化作用：滨蓟黄素具有较强的自由基清除能力，能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基。其抗氧化活性与其分子结构中的酚羟基（C-5和C-4'位）密切相关，这些羟基能够提供氢原子，中和自由基，从而保护细胞免受氧化应激损伤。

4. 其他活性

除了上述主要活性外，滨蓟黄素还被报道具有抗肿瘤、保肝、降血糖、抗菌等作用。例如，滨蓟黄素能够抑制多种癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡，其机制可能与调节细胞周期、激活凋亡信号通路有关。在保肝方面，滨蓟黄素能够减轻化学性肝损伤，降低血清转氨酶水平，其作用与抗氧化和抗炎活性密切相关。

作用机制与分子靶点

滨蓟黄素的药理活性源于其与多种分子靶点的相互作用。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

1. 中枢神经系统靶点：GABAA受体苯二氮䓬位点

滨蓟黄素对中枢神经系统的作用主要归因于其对GABAA受体的调节。GABAA受体是一个五聚体配体门控氯离子通道，其亚基组成多样，其中含有γ2亚基的受体对苯二氮䓬类药物敏感。苯二氮䓬类药物结合于α和γ亚基之间的界面（即苯二氮䓬位点），通过变构调节增加GABA与受体的亲和力，从而增强氯离子通道的开放频率，产生抑制性效应。

与地西泮等经典苯二氮䓬类药物相比，滨蓟黄素对该位点的亲和力较低，属于部分激动剂或弱激动剂。这种特性使其可能产生较弱的抗焦虑和抗惊厥作用，同时避免了完全激动剂可能导致的过度镇静、肌松、耐受性和依赖性等副作用。滨蓟黄素对GABAA受体不同亚型的选择性尚需进一步研究，这可能是其产生独特药理效应的关键。

2. 抗病毒靶点

滨蓟黄素的抗病毒活性涉及多个病毒和宿主靶点，体现了其多机制抗病毒的特点。

• 病毒靶点：

  • UL42和UL54：UL42是HSV DNA聚合酶的辅助蛋白，UL54是DNA聚合酶的催化亚基。滨蓟黄素可能通过与这些蛋白结合，抑制其活性，从而阻断病毒DNA的复制。
  • ICP27：ICP27是HSV的一种立即早期蛋白，参与病毒基因的转录调控和mRNA的核输出。滨蓟黄素可能干扰ICP27的功能，抑制病毒基因的表达。
  • TK：胸苷激酶是病毒核苷酸代谢的关键酶，负责将胸苷磷酸化为胸苷酸。滨蓟黄素可能抑制TK活性，从而影响病毒DNA的合成。
  • gD：糖蛋白D是HSV病毒包膜上的主要糖蛋白，负责与宿主细胞受体结合，介导病毒入侵。滨蓟黄素可能通过结合gD，阻断病毒对宿主细胞的吸附。
  • HIV1-PR和INT：HIV-1蛋白酶负责将病毒前体蛋白切割为成熟蛋白，整合酶负责将病毒DNA整合到宿主基因组中。滨蓟黄素可能抑制这两种酶的活性，从而抑制HIV的复制和整合。

• 宿主靶点：

  • CCR5和CXCR4：CCR5和CXCR4是HIV-1进入靶细胞所需的两种主要趋化因子受体。滨蓟黄素可能通过下调这些受体的表达，或直接与受体结合，从而阻断HIV病毒进入细胞。

3. 抗炎与抗氧化机制

• NF-κB信号通路：滨蓟黄素能够抑制NF-κB的激活。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB被磷酸化并降解，释放出NF-κB，后者进入细胞核，启动多种炎症相关基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6等）的转录。滨蓟黄素可能通过抑制IκB的磷酸化或直接与NF-κB结合，阻断该信号通路，从而发挥抗炎作用。
• 自由基清除：滨蓟黄素分子中的酚羟基（C-5和C-4'位）能够提供氢原子，与自由基结合，形成稳定的半醌自由基，从而中断自由基链式反应，发挥抗氧化作用。

成药性评价与药代动力学

将滨蓟黄素开发为临床药物，需要对其成药性进行全面评价，包括理化性质、药代动力学特性和安全性。

1. 理化性质与类药性

如前所述，滨蓟黄素的分子量（314.2930 Da）、LogP（2.2994）和TPSA（89.1300 Ų）均符合“类药五规则”，提示其具有较好的口服吸收潜力。然而，其水溶性较差（0.0386 mg/mL），是制约其口服生物利用度的主要因素。此外，其血脑屏障穿透能力较低，可能限制其中枢神经系统活性的发挥。

2. 药代动力学特性

目前关于滨蓟黄素药代动力学的系统研究尚不充分，但根据其理化性质和同类化合物的研究，可以推测其可能的药代动力学特征：

• 吸收：滨蓟黄素在肠道中的吸收可能受到其低水溶性的限制。此外，作为黄酮类化合物，它可能经历首过代谢，包括肠道和肝脏中的葡萄糖醛酸化、硫酸化等Ⅱ相代谢反应，导致其口服生物利用度较低。与某些药物（如胡椒碱）联合使用，可能通过抑制代谢酶来提高其生物利用度。
• 分布：由于其适度的亲脂性，滨蓟黄素可能广泛分布于组织中。但其较低的BBB穿透能力，使其在中枢神经系统中的浓度可能较低。
• 代谢：滨蓟黄素主要在肝脏中代谢，可能经历O-去甲基化、羟基化、葡萄糖醛酸结合、硫酸结合等反应。其代谢产物可能仍具有生物活性。
• 排泄：滨蓟黄素及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 安全性评价

初步的安全性评价结果显示，滨蓟黄素对hERG钾通道无明显抑制作用（hERG抑制：否），提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果（0.6）表明其遗传毒性风险较低，但该数值可能表示在特定条件下有轻微的致突变性，需要更全面的遗传毒性试验（如体内微核试验、染色体畸变试验）来确认。此外，还需要进行急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等系统的毒理学研究，以全面评估其安全性。

临床应用前景与展望

滨蓟黄素作为一种具有多靶点活性的天然黄酮，在多个治疗领域展现出潜在的临床应用前景。

1. 中枢神经系统疾病

滨蓟黄素作为GABAA受体的弱激动剂，有望开发为一种新型的抗焦虑和抗抑郁药物。与现有的苯二氮䓬类药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）相比，其可能具有起效快、副作用少（如无镇静、肌松、依赖性和性功能障碍等）的优势。然而，其较低的BBB穿透性是一个需要克服的障碍。未来可以通过结构修饰（如引入亲脂性基团或前药设计）或采用新型给药系统（如纳米粒、脂质体、鼻腔给药等）来提高其BBB穿透能力，从而增强其中枢神经系统疗效。

2. 抗病毒治疗

滨蓟黄素广谱的抗病毒活性，特别是对HSV和HIV的抑制作用，使其具有开发为抗病毒药物的潜力。其多靶点的作用机制，有利于降低病毒耐药性的产生。对于HSV感染，滨蓟黄素可作为局部用药（如乳膏、凝胶）或口服用药的候选药物。对于HIV感染，滨蓟黄素可作为联合抗逆转录病毒疗法（cART）的辅助药物，通过抑制病毒复制和阻断病毒进入，增强现有疗法的效果。但需要进一步研究其抗病毒活性与细胞毒性之间的选择性指数，以确保其安全性。

3. 炎症相关疾病

滨蓟黄素的抗炎和抗氧化活性，使其在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等）方面具有潜在应用价值。其多靶点的抗炎机制，可能比单一靶点的抗炎药物具有更好的疗效和更低的副作用。

4. 未来研究方向

尽管滨蓟黄素的研究已取得一定进展，但仍有许多问题有待解决：

1. 深入的药代动力学研究：需要系统研究滨蓟黄素在动物和人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，明确其代谢产物及其活性，为临床给药方案的设计提供依据。
2. 结构优化与构效关系研究：通过合成一系列滨蓟黄素的结构类似物，研究不同取代基对其生物活性、选择性、药代动力学特性和毒性的影响，寻找活性更强、选择性更高、成药性更好的先导化合物。
3. 作用机制的深入研究：利用分子对接、表面等离子体共振、X射线晶体学等技术，明确滨蓟黄素与GABAA受体、病毒蛋白等靶点的具体结合模式和相互作用细节。
4. 制剂研究：针对其水溶性差和BBB穿透性低的问题，开发合适的制剂技术，如固体分散体、纳米乳剂、脂质体、磷脂复合物等，以提高其生物利用度和靶向性。
5. 系统的毒理学评价：进行全面的临床前毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性等，为临床试验的安全性评估提供保障。
6. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，开展临床试验，验证其在人体中的疗效和安全性。

结语

滨蓟黄素作为一种天然存在的甲氧基黄酮，以其独特的化学结构和多样的药理活性，在天然产物药理学领域占据了一席之地。它既能以较弱的亲和力作用于GABAA受体，发挥抗焦虑、抗抑郁和抗惊厥作用，又能通过多靶点机制抑制多种病毒的复制，同时还具有显著的抗炎和抗氧化活性。这些特性使其成为一个极具开发潜力的天然药物先导化合物。

然而，滨蓟黄素的成药性仍面临挑战，尤其是其低水溶性和低血脑屏障穿透能力，限制了其临床应用。未来的研究应聚焦于结构优化、制剂创新和深入的药代动力学与毒理学评价，以克服这些障碍。随着研究的不断深入，滨蓟黄素及其衍生物有望在治疗中枢神经系统疾病、病毒感染和炎症相关疾病方面发挥重要作用，为人类健康做出贡献。从天然产物到创新药物，滨蓟黄素的研究之路依然漫长，但前景光明。