线蓟素

产品名称: 线蓟素
英文名: Crisiliol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 34334-69-5
产品编码:BP4488
分子式: C₁₇H₁₄O₇
分子量: 330.292
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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线蓟素的核磁图谱

线蓟素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类植物次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，线蓟素（Crisiliol）作为一种具有独特取代模式的二甲氧基黄酮，近年来逐渐进入研究者的视野。线蓟素的化学名为5,3',4'-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮，其结构特征在于A环的C-6和C-7位被甲氧基取代，而C-5、C-3'和C-4'位则被羟基取代。这种特定的羟基与甲氧基的排布模式，赋予了线蓟素区别于其他黄酮类化合物的独特理化性质和生物活性。

线蓟素最初从菊科植物中分离鉴定，其名称“Crisiliol”即来源于其首次被发现的植物来源。随着分离技术和结构鉴定手段的进步，研究者发现线蓟素在多种药用植物中均有分布，尤其是在传统医学中用于治疗炎症、肝脏疾病和代谢紊乱的植物中含量较为丰富。近年来，围绕线蓟素的药理活性研究取得了显著进展，特别是在抗肝纤维化、抗炎、抗氧化以及调控细胞凋亡等方面的作用引起了广泛关注。肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的共同病理过程，其核心特征在于肝星状细胞的活化、细胞外基质的过度沉积以及肝脏结构的异常重塑。目前临床上尚缺乏有效的抗肝纤维化药物，因此从天然产物中寻找安全有效的治疗候选物具有重要的现实意义。线蓟素通过调控AMPK、STAT3、TLR4等多个关键信号通路，展现出抑制肝星状细胞活化、促进活化的肝星状细胞凋亡、减轻氧化应激和炎症反应的多重药理作用，使其成为抗肝纤维化药物开发的潜在先导化合物。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对线蓟素的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

线蓟素（Crisiliol）的化学结构属于黄酮类化合物中的黄酮亚类，其母核结构为2-苯基色原酮。具体而言，线蓟素的化学结构特征可描述为：A环的C-5位连接一个羟基（-OH），C-6和C-7位分别连接一个甲氧基（-OCH₃）；B环的C-3'和C-4'位各连接一个羟基。因此，其系统命名为5,3',4'-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮。这种取代模式使得线蓟素同时具备三羟基黄酮和二甲氧基黄酮的双重结构特征。从分子式来看，线蓟素的分子式为C₁₇H₁₄O₇，分子量为330.2920 g/mol。其结构中的三个酚羟基和一个羰基赋予了该分子良好的氢键供体和受体能力，而两个甲氧基则增加了分子的脂溶性，这种亲水-亲脂的平衡特性对其生物活性和药代动力学行为具有重要影响。

在理化性质方面，线蓟素呈现为黄色或淡黄色结晶性粉末。其脂水分配系数（LogP）为2.2355，表明该化合物具有一定的亲脂性，有利于其穿透生物膜并与细胞内靶点相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为109.3600 Ų，这一数值略高于口服药物通常推荐的阈值（通常认为TPSA < 140 Ų），提示其可能具有良好的口服吸收潜力，但同时也可能受到肠道外排转运体的影响。水溶性是影响药物体内过程的关键参数之一，线蓟素的水溶性测定值为0.0159 mg/mL，属于低水溶性化合物。这一特性可能限制其口服生物利用度，提示在制剂开发中需要考虑增溶策略，如使用环糊精包合、固体分散体或脂质纳米载体等技术。此外，线蓟素的结构中含有多个酚羟基，使其具有一定的酸性，在碱性环境中可形成酚盐而增加水溶性。在稳定性方面，黄酮类化合物通常对光、热和氧化条件较为敏感，线蓟素在储存和实验过程中应注意避光、低温及惰性气体保护。综合来看，线蓟素具备作为药物先导化合物的基本理化特征，但其低水溶性和潜在的代谢不稳定性是后续成药性优化需要重点关注的问题。

植物来源与提取方法

线蓟素最初是从菊科（Asteraceae）植物中分离得到的，其名称即来源于首次发现的植物——蓟属（Cirsium）植物。随着研究的深入，研究者发现线蓟素在自然界中的分布较为广泛，主要存在于菊科、唇形科（Lamiaceae）和豆科（Fabaceae）等多个科的药用植物中。具体而言，富含线蓟素的植物包括但不限于：蓟属植物如野蓟（Cirsium japonicum）、丝路蓟（Cirsium arvense）等；菊科蒿属植物如黄花蒿（Artemisia annua）；唇形科植物如迷迭香（Rosmarinus officinalis）、紫苏（Perilla frutescens）等。这些植物中的线蓟素含量因物种、产地、采收季节和部位的不同而存在显著差异，通常以花、叶和全草中含量较高。值得注意的是，许多含有线蓟素的植物在传统医学体系中均有应用，例如野蓟在中医理论中具有凉血止血、散瘀消肿的功效，而迷迭香则被广泛用于抗氧化和抗炎治疗，这为线蓟素的传统药用价值提供了植物化学基础。

线蓟素的提取方法主要基于黄酮类化合物的常规提取策略，同时针对其特定的理化性质进行优化。传统的提取方法包括溶剂浸提法和回流提取法。常用的提取溶剂为甲醇、乙醇或其水溶液，由于线蓟素在醇类溶剂中具有较好的溶解度，通常采用70%-95%的乙醇或甲醇进行提取。提取过程中，温度、时间和料液比是影响提取效率的关键参数。一般而言，在60-80℃下回流提取1-3小时可获得较高的提取率。为了提高提取效率和选择性，近年来超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取等现代提取技术也被应用于线蓟素的提取。超声辅助提取利用空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散，可在较短时间内获得较高的提取率。微波辅助提取则利用微波的穿透性和选择性加热特性，使极性溶剂快速升温，从而提高提取效率。酶辅助提取通过纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁成分，促进活性成分的释放，尤其适用于线蓟素含量较低的植物材料。

提取后的粗提物需要经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的线蓟素。常用的分离纯化方法包括柱层析、制备型高效液相色谱和高速逆流色谱等。柱层析是最常用的方法，通常以硅胶、聚酰胺或ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）为固定相，以不同比例的有机溶剂（如氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇等）为流动相进行梯度洗脱。聚酰胺柱层析对黄酮类化合物具有较好的选择性，因其酰胺基团可与黄酮的酚羟基形成氢键，从而实现有效分离。制备型高效液相色谱适用于高纯度线蓟素的制备，通常采用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相。高速逆流色谱作为一种液-液分配色谱技术，具有样品回收率高、溶剂消耗少等优点，近年来在黄酮类化合物的分离中得到了广泛应用。综合来看，线蓟素的提取纯化工艺已相对成熟，但针对不同植物来源和不同应用需求，仍需对提取条件和纯化流程进行系统优化，以实现高效、经济和环境友好的生产目标。

药理活性研究

线蓟素的药理活性研究近年来取得了显著进展，尤其是在抗肝纤维化、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等方面展现出良好的生物活性。其中，抗肝纤维化作用是其最为突出的药理活性之一，也是当前研究的热点方向。肝纤维化是各种慢性肝损伤导致的肝脏修复反应，其病理特征包括肝星状细胞（HSC）的激活、细胞外基质（ECM）的过度沉积以及肝脏结构的异常重塑。研究表明，线蓟素能够显著抑制肝星状细胞系（如LX-2细胞）的增殖和活化，降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原蛋白（Collagen I）的表达水平。在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化小鼠模型中，线蓟素处理能够明显减轻肝脏纤维化程度，降低血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平，并减少肝脏组织中羟脯氨酸的含量。这些结果表明，线蓟素在体内外均具有显著的抗肝纤维化作用。

除抗肝纤维化外，线蓟素的抗炎活性也备受关注。炎症反应是多种疾病发生发展的共同病理基础。线蓟素能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关。此外，线蓟素还表现出良好的抗氧化活性。其分子结构中的多个酚羟基能够有效清除自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）自由基和超氧阴离子自由基。在细胞模型中，线蓟素能够降低氧化应激标志物如丙二醛（MDA）的水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，从而保护细胞免受氧化损伤。

在抗肿瘤活性方面，线蓟素对多种肿瘤细胞系表现出增殖抑制作用。研究发现，线蓟素能够诱导人肝癌细胞（HepG2）、人乳腺癌细胞（MCF-7）和人结肠癌细胞（HT-29）等发生凋亡，其机制涉及线粒体凋亡途径的激活和细胞周期阻滞。值得注意的是，线蓟素对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性抗肿瘤活性。此外，线蓟素还具有调节糖脂代谢的作用。在胰岛素抵抗的肝细胞模型中，线蓟素能够改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取，并抑制脂质积累。这一发现提示线蓟素可能在代谢性疾病如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗中具有潜在应用价值。综合来看，线蓟素通过抗肝纤维化、抗炎、抗氧化、抗肿瘤和代谢调节等多重药理活性，展现出作为多靶点天然药物的开发潜力。

作用机制与分子靶点

线蓟素的药理活性与其对多个分子靶点和信号通路的调控密切相关。在抗肝纤维化作用中，线蓟素主要通过调控AMPK、STAT3、TLR4和BCL2等关键分子发挥作用。AMPK（AMP活化蛋白激酶，由PRKAA1基因编码）是细胞能量代谢的核心调节因子，其激活能够抑制肝星状细胞的活化和纤维化相关基因的表达。研究表明，线蓟素能够以剂量依赖的方式促进AMPK的磷酸化（Thr172位点），从而激活AMPK信号通路。活化的AMPK进一步抑制下游的mTOR信号，减少蛋白质合成和细胞增殖，同时促进自噬，加速活化的肝星状细胞的清除。此外，AMPK的激活还能抑制转化生长因子-β（TGF-β）诱导的Smad信号通路，从而减少胶原蛋白的合成和细胞外基质的沉积。

STAT3（信号转导和转录激活因子3）是介导炎症和纤维化的重要转录因子。在肝纤维化过程中，STAT3的持续激活促进了肝星状细胞的存活和促纤维化因子的表达。线蓟素能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其核转位和转录活性。STAT3活性的抑制导致其下游靶基因如Bcl-xL、Cyclin D1和VEGF的表达下调，进而诱导活化的肝星状细胞发生凋亡。TLR4（Toll样受体4）是先天免疫系统中的模式识别受体，在肝纤维化中，肠道来源的脂多糖通过激活肝星状细胞表面的TLR4，促进炎症反应和纤维化进程。线蓟素能够与TLR4的MD-2结构域结合，竞争性抑制LPS与TLR4的结合，从而阻断TLR4介导的MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路，减少促炎细胞因子和趋化因子的产生。这一机制不仅减轻了肝脏的炎症微环境，还抑制了肝星状细胞的旁分泌激活。

在调控细胞凋亡方面，线蓟素通过调节BCL2家族蛋白发挥作用。BCL2（B细胞淋巴瘤2）是一种抗凋亡蛋白，在活化的肝星状细胞中高表达，使其获得对凋亡信号的抵抗能力。线蓟素能够下调BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素c释放，进而激活caspase-9和caspase-3，最终诱导细胞凋亡。此外，线蓟素还能激活CASP1（caspase-1），促进焦亡相关蛋白的表达，这可能是其清除活化肝星状细胞的另一条途径。在抗氧化应激方面，线蓟素通过激活NFE2L2（核因子E2相关因子2，即NRF2）信号通路发挥保护作用。NRF2是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子，线蓟素能够促进NRF2与Keap1的解离，使其核转位并激活抗氧化反应元件（ARE），从而上调SOD、GSH-Px和HO-1等抗氧化酶的表达，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。

线蓟素对基质金属蛋白酶（MMP）的调控也参与了其抗纤维化作用。MMP2和MMP1是参与细胞外基质降解的关键酶。在肝纤维化过程中，MMP2的表达和活性升高，促进基底膜的降解和肝星状细胞的迁移；而MMP1（在啮齿类动物中为MMP13）则负责降解纤维化胶原。线蓟素能够抑制MMP2的表达和活性，减少肝星状细胞的侵袭能力；同时，它还能上调MMP1的表达，促进已沉积的胶原纤维的降解，从而逆转纤维化进程。此外，线蓟素对PRKCA（蛋白激酶Cα）的调控也参与了其抗纤维化作用。PRKCA的激活与肝星状细胞的收缩和迁移有关，线蓟素能够抑制PRKCA的活性，从而减轻肝窦阻力，改善门静脉高压。最后，线蓟素对RECQL（RecQ样解旋酶）的调节作用也值得关注。RECQL参与DNA修复和端粒维持，线蓟素可能通过调控RECQL活性影响肝星状细胞的衰老和凋亡。综上所述，线蓟素通过多靶点、多通路的网络调控机制，实现了对肝纤维化进程的全面干预，这为其作为抗肝纤维化候选药物提供了坚实的分子药理学基础。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物从实验室研究走向临床应用的关键环节。线蓟素的成药性参数显示，其分子量为330.2920，符合小分子药物的典型分子量范围（通常<500）。脂水分配系数LogP为2.2355，处于理想的亲脂性范围（1-3），表明其具有良好的膜通透性潜力。拓扑极性表面积TPSA为109.3600 Ų，虽然略高于口服药物通常推荐的阈值（140 Ų），但仍处于可接受范围内，提示其可能具有中等的口服吸收能力。水溶性是限制线蓟素成药性的关键因素之一，其水溶性仅为0.0159 mg/mL，属于低水溶性化合物。根据生物药剂学分类系统（BCS），线蓟素可能属于II类或IV类药物，即低溶解性-高渗透性或低溶解性-低渗透性药物。这一特性可能导致其口服生物利用度较低，需要通过制剂技术来改善。

在安全性评价方面，线蓟素的血脑屏障穿透性评估为“低”，表明其中枢神经系统副作用的风险较低，这对于治疗肝脏疾病等外周疾病的药物而言是一个有利特性。hERG（人ether-à-go-go相关基因）抑制评估为“否”，提示线蓟素引起心脏QT间期延长的风险较低，降低了心脏毒性的担忧。Ames试验结果为0.6，这一数值通常表示该化合物在细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，初步表明其遗传毒性风险较低。然而，需要注意的是，Ames试验仅为遗传毒性评估的初步筛选，后续还需要进行更全面的遗传毒性研究，包括体外染色体畸变试验和体内微核试验等。此外，线蓟素的肝毒性、肾毒性和生殖毒性等也需要在动物模型中系统评估。

关于线蓟素的药代动力学研究，目前公开的数据相对有限，但已有研究初步揭示了其体内过程。在吸收方面，线蓟素的口服生物利用度可能受到其低水溶性和肠道外排转运体（如P-糖蛋白）的共同影响。研究表明，黄酮类化合物在肠道中常发生葡萄糖醛酸化和硫酸化等II相代谢反应，导致原形药物的暴露量降低。线蓟素结构中的酚羟基是II相代谢的潜在位点，因此其口服后可能在肠壁和肝脏中发生广泛的代谢，形成葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物。这些代谢物可能通过肠肝循环重新进入体循环，延长药物的作用时间。在分布方面，线蓟素由于具有一定的亲脂性，可能广泛分布于肝脏、肾脏和肺等血流丰富的组织。其与血浆蛋白的结合率尚需进一步研究，但黄酮类化合物通常与白蛋白有较高的结合率。在代谢方面，除II相代谢外，线蓟素还可能发生O-去甲基化等I相代谢反应，生成羟基化代谢产物。在排泄方面，线蓟素及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。总体而言，线蓟素的药代动力学特征尚不完善，需要开展系统的体内外研究，包括口服生物利用度测定、组织分布、代谢途径鉴定和排泄动力学等，以全面评估其药代动力学特性，并为后续的制剂设计和临床给药方案提供依据。

临床应用前景与展望

线蓟素作为一种具有多靶点调控作用的天然黄酮类化合物，在肝纤维化及相关疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化和肝癌的共同病理环节，全球范围内由病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病引起的肝纤维化患者数量庞大。目前临床上尚缺乏获批的特异性抗肝纤维化药物，现有治疗手段主要针对病因（如抗病毒治疗、戒酒等），对于已经形成的肝纤维化逆转效果有限。线蓟素通过抑制肝星状细胞活化、促进其凋亡、减轻炎症和氧化应激、调节细胞外基质代谢等多重机制，有望成为一种新型的抗肝纤维化候选药物。特别是其同时调控AMPK、STAT3、TLR4等多个关键靶点的特性，使其能够从多个维度干预肝纤维化的病理进程，可能比单一靶点药物具有更好的疗效和更低的耐药风险。

然而，线蓟素从实验室研究走向临床应用仍面临诸多挑战。首先，其低水溶性和潜在的低口服生物利用度是制约其临床转化的主要瓶颈。未来的研究应聚焦于开发高效的药物递送系统，如脂质体、纳米粒、磷脂复合物和自微乳化给药系统等，以提高线蓟素的溶解度和口服吸收。其次，线蓟素的药代动力学特征尚不明确，需要开展系统的体内外研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄规律，以及食物和药物相互作用的影响。第三，线蓟素的长期毒性、生殖毒性和致癌性等安全性评价数据尚属空白，需要在多种动物模型中开展规范的毒理学研究。第四，线蓟素的构效关系研究尚不深入，未来可通过结构修饰和衍生物合成，获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的候选化合物。例如，在C-5位羟基引入前药基团，可提高其水溶性和代谢稳定性；或在B环引入氟原子等，可增强其与靶蛋白的结合亲和力。

在临床应用拓展方面，线蓟素的抗炎、抗氧化和代谢调节活性提示其可能在其他疾病中具有治疗潜力。例如，在非酒精性脂肪性肝病中，线蓟素可通过激活AMPK和改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂质积累和炎症反应。在心血管疾病中，其抗氧化和抗炎活性可能有助于抑制动脉粥样硬化的进展。在肿瘤治疗中，线蓟素作为化疗增敏剂的潜力也值得探索。此外，线蓟素在传统医学中常用于治疗炎症相关疾病，其抗炎机制与NF-κB和STAT3通路的抑制密切相关，这为其在类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病中的应用提供了理论基础。综合来看，线蓟素作为一种具有多靶点调控活性的天然产物，在肝纤维化治疗领域具有明确的开发价值，但需要克服成药性方面的不足，并通过系统的临床前研究和临床试验，最终实现其临床转化应用。

结语

线蓟素作为一种具有独特取代模式的二甲氧基黄酮，凭借其丰富的植物来源、明确的化学结构和多方面的药理活性，已成为天然产物药理学领域的研究热点。本文系统综述了线蓟素在化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面的研究进展。线蓟素通过调控AMPK、STAT3、TLR4、BCL2、NFE2L2等多个分子靶点，在抗肝纤维化、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等方面展现出显著的生物活性，尤其是其通过多靶点、多通路协同干预肝纤维化进程的作用机制，使其成为极具开发潜力的抗肝纤维化候选药物。然而，线蓟素的研究仍处于早期阶段，其低水溶性导致的生物利用度问题、药代动力学特征的不明确性以及安全性评价数据的缺乏，是制约其临床转化的主要障碍。未来的研究应聚焦于开发高效的药物递送系统、开展系统的药代动力学和毒理学研究、深入探索构效关系并进行结构优化，以及拓展其在其他疾病领域的应用潜力。随着研究的不断深入和技术的持续进步，线蓟素有望从一种具有潜在药用价值的天然产物，逐步发展成为治疗肝纤维化及相关疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。