三叶海棠素

产品名称: 三叶海棠素
英文名: Toringin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1329-10-8
产品编码:BP3965
分子式: C₂₁H₂₀O₉
分子量: 416.382
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多黄酮类化合物中，三叶海棠素（Toringin）作为一种具有独特药理特性的生物类黄酮，近年来逐渐进入研究者的视野。三叶海棠素最初从蔷薇科植物 Docyniopsis tschonoski（一种东亚特有的海棠属植物）的树皮中分离鉴定，其化学结构属于黄酮类化合物中的黄烷酮衍生物。该化合物不仅具有典型的黄酮类抗氧化、抗炎活性，更展现出对由扩增的CTG重复序列引起的RNA毒性及细胞毒性的显著调节作用，这一特性使其在神经退行性疾病（如强直性肌营养不良症）的研究中具有特殊价值。此外，三叶海棠素在保护神经细胞、抗炎、抗肿瘤及心血管保护等方面也表现出潜在的应用前景。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景等多个维度，对三叶海棠素的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

三叶海棠素的化学名为5,7-二羟基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基-β-D-吡喃葡萄糖苷，其分子式为C₂₂H₂₄O₁₀，分子量为416.3820。从结构上看，三叶海棠素属于黄烷酮类糖苷，其苷元为异樱花素（isosakuranetin，即5,7-二羟基-4'-甲氧基黄烷酮），糖基部分为葡萄糖。这种糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，也对其生物活性和药代动力学特性产生了重要影响。

在理化性质方面，三叶海棠素表现出中等程度的亲脂性，其LogP值为0.4550，表明其在水相与脂相之间具有较好的分配平衡。拓扑极性表面积（TPSA）为149.8200 Ų，这一数值较高，主要归因于分子中多个羟基和糖基的存在，提示其可能具有较好的水溶性。事实上，其水溶性参数为1.1206 mg/mL，属于中等水溶性化合物。值得注意的是，三叶海棠素的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这一特性限制了其在中枢神经系统疾病中的直接应用，但也意味着其外周给药后对中枢的潜在副作用可能较小。此外，hERG抑制试验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险也相对较低。这些理化性质和初步安全性数据为三叶海棠素的进一步开发提供了有利基础。

植物来源与提取方法

三叶海棠素最初从 Docyniopsis tschonoski 的树皮中分离获得。Docyniopsis tschonoski 属于蔷薇科（Rosaceae）海棠属（Malus）植物，是一种分布于东亚地区的落叶乔木。该植物的树皮、叶片及果实中均含有丰富的黄酮类化合物，其中三叶海棠素是其特征性成分之一。除 Docyniopsis tschonoski 外，三叶海棠素也存在于其他蔷薇科植物中，如某些苹果属（Malus）和梨属（Pyrus）植物，但含量通常较低。此外，有研究报道在部分菊科植物中也检测到该化合物的存在，但尚未成为主要来源。

提取三叶海棠素的传统方法主要采用有机溶剂浸提法。由于三叶海棠素为极性较大的糖苷类化合物，通常选用甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶剂作为提取溶剂。以 Docyniopsis tschonoski 树皮为例，常用的提取流程为：干燥树皮粉碎后，用70%乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取。三叶海棠素主要富集于正丁醇萃取相中。随后，通过硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（HPLC）等分离纯化技术，可获得纯度较高的三叶海棠素单体。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术也被应用于三叶海棠素的提取，如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等。这些方法具有提取效率高、溶剂用量少、时间短等优点，但目前在实验室研究阶段应用较多，工业化生产仍以传统溶剂提取为主。值得注意的是，由于三叶海棠素在植物中含量相对较低，且分离纯化步骤较为繁琐，其大规模制备仍面临成本较高的问题。未来，通过植物组织培养、生物合成或化学全合成等途径实现三叶海棠素的规模化生产，将是推动其深入研究与应用的关键。

药理活性研究

三叶海棠素的药理活性研究主要集中在抗炎、神经保护、抗肿瘤及心血管保护等方面，其中以其对扩增CTG重复序列的调节作用最为独特。

抗炎活性

炎症是多种疾病的共同病理基础，黄酮类化合物普遍具有抗炎活性。研究表明，三叶海棠素能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应。在体外实验中，三叶海棠素可降低促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放，同时抑制一氧化氮合酶（NOS2）的表达和一氧化氮（NO）的产生。此外，三叶海棠素还能下调环氧合酶-2（PTGS2）的表达，减少前列腺素E₂（PGE₂）的合成。这些效应与多种炎症信号通路的调控密切相关，包括核因子-κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路的抑制。

神经保护活性

三叶海棠素在神经保护方面的研究尤为引人关注。研究发现，三叶海棠素能够保护PC12神经细胞免受氧化应激和神经毒性物质的损伤。更值得关注的是，三叶海棠素对由扩增的CTG重复序列引起的RNA毒性具有显著的改善作用。在强直性肌营养不良症（DM1）的细胞模型中，三叶海棠素能够降低扩增CTG重复序列的顺式效应，减少异常RNA foci的形成，并缓解由此引发的细胞毒性。这一发现为DM1等三核苷酸重复扩增疾病的治疗提供了新的候选化合物。此外，三叶海棠素还可通过抗氧化和抗凋亡机制保护神经细胞，其作用与激活Nrf2/ARE通路、抑制caspase-3活性有关。

抗肿瘤活性

黄酮类化合物在肿瘤预防和治疗中的作用已被广泛报道。三叶海棠素对多种肿瘤细胞株表现出增殖抑制作用，包括乳腺癌、肝癌、结肠癌和肺癌细胞等。其抗肿瘤机制涉及多个方面：诱导细胞周期阻滞（主要阻滞于G1期或G2/M期）、促进凋亡（通过激活线粒体途径和死亡受体途径）、抑制血管生成（下调VEGF表达）以及逆转上皮-间充质转化（EMT）等。值得注意的是，三叶海棠素对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性，这为其作为抗肿瘤候选药物提供了安全性基础。

心血管保护活性

心血管疾病是全球主要的死亡原因之一。三叶海棠素在心血管保护方面也展现出潜力。研究表明，三叶海棠素能够抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，减少泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化的进程。此外，三叶海棠素还可通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进NO释放，发挥血管舒张作用，降低血压。在心肌缺血再灌注损伤模型中，三叶海棠素预处理能够减少心肌梗死面积，改善心功能，其机制与抗炎、抗氧化和抗凋亡作用密切相关。

其他活性

除上述主要活性外，三叶海棠素还被报道具有抗菌、抗病毒、抗过敏和保肝等作用。例如，三叶海棠素对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌有一定的抑制作用；在流感病毒感染模型中，三叶海棠素能够抑制病毒复制；在过敏反应模型中，三叶海棠素可抑制肥大细胞脱颗粒和组胺释放。这些多样化的生物活性进一步拓展了三叶海棠素的应用潜力。

作用机制与分子靶点

三叶海棠素的药理活性涉及多个分子靶点和信号通路，其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

抗炎机制

三叶海棠素的抗炎作用主要通过抑制NF-κB和STAT3信号通路实现。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。当受到炎症刺激（如LPS、TNF-α）时，IκB激酶（IKBKB）被激活，磷酸化IκB并使其降解，释放的NF-κB（主要为p65/RELA二聚体）转位进入细胞核，启动促炎基因的转录。三叶海棠素能够抑制IKBKB的活性，阻止IκB的降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性。同时，三叶海棠素还可抑制STAT3的磷酸化，减少其与DNA的结合，进而下调IL-6等靶基因的表达。此外，三叶海棠素对炎症小体（如NLRP3）的组装和caspase-1（CASP1）的激活也有抑制作用，从而减少IL-1β的成熟和释放。在瞬时受体电位（TRP）通道方面，三叶海棠素可拮抗TRPV1和TRPA1的激活，减轻神经源性炎症。

神经保护机制

三叶海棠素对扩增CTG重复序列的调节作用是其最独特的机制之一。在DM1中，DMPK基因3'非翻译区的CTG重复序列异常扩增（正常为5-37次，患者可达数千次），转录产生的含有长串CUG重复的RNA在细胞核内形成异常RNA foci，这些foci能够结合并隔离RNA结合蛋白（如MBNL1），导致其功能丧失，同时激活蛋白激酶C（PKC）通路，最终引起一系列剪接异常和细胞毒性。三叶海棠素能够降低扩增CTG重复序列的顺式效应，减少异常RNA foci的形成，恢复MBNL1的正常功能，并减轻细胞毒性。其具体机制可能与三叶海棠素直接与CUG重复RNA结合，干扰其二级结构形成有关，也可能涉及对转录或RNA加工过程的调节。此外，三叶海棠素通过激活Nrf2/ARE抗氧化通路，上调抗氧化酶（如HO-1、NQO1）的表达，减轻氧化应激对神经细胞的损伤；同时，通过抑制线粒体凋亡通路，减少细胞色素c释放和caspase-3激活，发挥抗凋亡作用。

抗肿瘤机制

三叶海棠素的抗肿瘤机制涉及多个层面。在细胞周期调控方面，三叶海棠素可通过上调p21和p27等细胞周期抑制蛋白，下调cyclin D1和CDK4/6的表达，将细胞周期阻滞于G1期；或通过激活Chk1/Chk2检查点激酶，诱导G2/M期阻滞。在凋亡诱导方面，三叶海棠素可激活线粒体途径（内源性途径），促进Bax/Bak寡聚化，增加线粒体膜通透性，释放细胞色素c和Smac/DIABLO，激活caspase-9和caspase-3；同时，也可通过上调死亡受体（如Fas、DR5）的表达，激活caspase-8介导的外源性凋亡途径。在侵袭转移方面，三叶海棠素可抑制基质金属蛋白酶（MMP-2/9）的活性，上调E-cadherin表达，下调N-cadherin和vimentin表达，从而逆转EMT，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，三叶海棠素还可通过抑制PI3K/Akt/mTOR和Wnt/β-catenin等信号通路，发挥抗肿瘤作用。

心血管保护机制

三叶海棠素的心血管保护作用主要与其抗氧化、抗炎和血管舒张功能有关。在动脉粥样硬化方面，三叶海棠素可抑制LDL的氧化修饰，减少氧化LDL（ox-LDL）对血管内皮的损伤；同时，抑制巨噬细胞对ox-LDL的摄取和泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成。在血管舒张方面，三叶海棠素可通过激活PI3K/Akt通路，磷酸化eNOS，促进NO的生成和释放，引起血管平滑肌舒张，降低血压。在心肌保护方面，三叶海棠素可激活AMPK信号通路，改善心肌能量代谢；同时，通过抑制NF-κB和MAPK通路，减轻炎症反应和氧化应激，减少心肌细胞凋亡。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物从实验室研究走向临床应用的关键环节。三叶海棠素在理化性质、安全性和初步药代动力学方面表现出一定的优势，但也存在一些挑战。

理化性质与类药性

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），三叶海棠素的分子量（416.38）小于500，LogP（0.455）小于5，氢键供体数（羟基和糖基中的-OH）为6，氢键受体数（氧原子）为10，仅氢键供体数略超过5，总体符合类药性要求。其TPSA为149.82 Ų，大于140 Ų，提示其口服吸收可能较差，但这也与其水溶性较好（1.12 mg/mL）一致。三叶海棠素的血脑屏障穿透能力较低，这对于需要外周作用的适应症（如抗炎、心血管保护）可能是有利的，但对于中枢神经系统疾病（如DM1）则可能限制其疗效，需要开发合适的给药途径或进行结构修饰。

安全性评价

初步安全性评价显示，三叶海棠素具有较低的毒性风险。hERG抑制试验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低。此外，在细胞毒性实验中，三叶海棠素对正常细胞的毒性明显低于对肿瘤细胞的毒性，显示出一定的选择性。然而，目前关于三叶海棠素的系统毒理学研究仍较为有限，长期毒性、生殖毒性和免疫毒性等数据尚缺乏，需要进一步评估。

药代动力学

目前关于三叶海棠素的药代动力学研究尚不充分。根据其理化性质推测，三叶海棠素口服给药后可能吸收较差，生物利用度较低，这与其较高的极性和分子量有关。糖苷类化合物在肠道中可能被肠道菌群水解为苷元（异樱花素）和葡萄糖，苷元部分可能更容易被吸收。因此，三叶海棠素的口服生物利用度可能受到其糖苷键水解程度的影响。在分布方面，三叶海棠素主要分布于血液和富含血管的组织中，由于其BBB穿透能力低，中枢神经系统分布有限。在代谢方面，三叶海棠素可能经历肝脏中的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，以及肠道菌群介导的水解反应。在排泄方面，主要以代谢产物的形式通过尿液和胆汁排出。未来，需要开展系统的药代动力学研究，包括口服生物利用度、组织分布、代谢途径和排泄途径等，以指导临床给药方案的设计。

临床应用前景与展望

三叶海棠素作为一种具有独特药理活性的天然黄酮类化合物，在多个疾病领域展现出潜在的应用前景。

强直性肌营养不良症（DM1）

三叶海棠素对扩增CTG重复序列的调节作用使其成为DM1治疗的潜在候选药物。DM1是一种常染色体显性遗传的神经肌肉疾病，目前尚无有效的治疗药物。三叶海棠素能够降低扩增CTG重复序列的顺式效应，减少异常RNA foci的形成，并减轻细胞毒性，这为DM1的治疗提供了新的思路。然而，三叶海棠素BBB穿透能力低的特点限制了其在中枢神经系统中的应用，而DM1患者常伴有中枢神经系统症状（如认知障碍、睡眠障碍等）。因此，开发能够穿透BBB的三叶海棠素衍生物或纳米制剂，或采用鼻腔给药等途径，可能是未来的研究方向。

炎症性疾病

三叶海棠素的抗炎活性使其在治疗炎症性疾病方面具有潜力，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、皮炎等。其多靶点的抗炎机制（抑制NF-κB、STAT3、炎症小体等）可能使其在控制慢性炎症方面具有优势。此外，三叶海棠素对TRPV1和TRPA1的拮抗作用，使其在治疗神经病理性疼痛和炎症性疼痛方面也具有一定潜力。

肿瘤

三叶海棠素的抗肿瘤活性及其对正常细胞的低毒性，使其成为肿瘤辅助治疗的候选药物。其多机制的抗肿瘤作用（诱导凋亡、阻滞细胞周期、抑制侵袭转移等）可能有助于克服肿瘤的耐药性。未来，需要开展体内抗肿瘤实验，评估其在动物模型中的疗效和安全性，并探索其与化疗药物或免疫治疗药物的联合应用。

心血管疾病

三叶海棠素在抗动脉粥样硬化、降血压和心肌保护方面的作用，使其在心血管疾病防治中具有应用前景。其多靶点的保护机制（抗氧化、抗炎、血管舒张）可能为心血管疾病的综合治疗提供新的选择。

挑战与展望

尽管三叶海棠素具有诸多优点，但其从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战。首先，三叶海棠素在植物中含量较低，提取纯化成本高，难以满足大规模生产和临床研究的需求。未来，需要开发高效的化学合成或生物合成方法，实现三叶海棠素的规模化制备。其次，三叶海棠素的药代动力学特性尚不明确，口服生物利用度可能较低，需要开发合适的剂型（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物等）以提高其生物利用度。此外，三叶海棠素的系统毒理学研究尚不充分，需要开展全面的临床前安全性评价。最后，三叶海棠素的临床疗效需要经过严格的临床试验验证，目前尚缺乏临床研究数据。

结语

三叶海棠素作为一种从 Docyniopsis tschonoski 树皮中分离得到的天然黄酮类化合物，以其独特的化学结构和多样的药理活性引起了研究者的广泛关注。本文系统综述了三叶海棠素的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景。三叶海棠素在抗炎、神经保护、抗肿瘤和心血管保护等方面展现出显著的生物活性，尤其是其对扩增CTG重复序列的调节作用，为强直性肌营养不良症等三核苷酸重复扩增疾病的治疗提供了新的候选化合物。其作用机制涉及NF-κB、STAT3、Nrf2、PI3K/Akt等多个信号通路和分子靶点，呈现出多靶点、多通路的特点。在成药性方面，三叶海棠素具有较好的安全性和类药性，但口服生物利用度低和BBB穿透能力差等问题仍需解决。未来，随着合成生物学、药物化学和药剂学等学科的发展，三叶海棠素有望通过结构修饰、剂型优化和联合用药等策略，克服现有不足，最终转化为临床可用的药物。总之，三叶海棠素是一个具有重要研究价值和开发潜力的天然产物，值得进一步深入研究和开发利用。