产品名称: 圆柚酮
英文名: Nootkatone
中文别名: 诺卡酮；(+)-香柏酮
英文别名: (+)-Nootkatone;Nootkanone;4betaH,5alpha-Eremophila-1(10),11-dien-2-one
Cas 号: 4674-50-4
产品编码:BP3274
分子式: C15H22O
分子量: 218.34
来源:
物理性状: 类白色固体
化合物类型: Sesquiterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
圆柚酮的HPLC图谱
圆柚酮的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
17.07
3.64
3.64
0.06
9.53
42.50
高
76.62
3.93
否
是
否
否
有
无
0.0
否
是
是
是
阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症以及氧化应激等，最终导致认知功能进行性衰退。随着全球人口老龄化加剧，AD已成为严峻的公共卫生挑战。然而，当前临床一线药物如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，仅能缓解部分症状，无法有效阻止或逆转疾病进程。因此，从天然产物中探寻具有多靶点、高安全性特征的神经保护剂，成为新药研发的重要方向。
圆柚酮（Nootkatone），一种独特的倍半萜类化合物，最初以其在葡萄柚（Citrus paradisi）中贡献的典型柑橘香气而闻名于香料工业。近年来，其生物学活性逐渐被揭示，特别是在神经保护领域的潜力备受关注。研究表明，圆柚酮不仅来源于芸香科柑橘属植物，在葡萄（Vitis vinifera）等植物中也存在。其核心药理特性在于强大的抗氧化与抗炎作用，这恰恰针对了AD发病机制中的两个关键环节。尤为引人注目的是，在脂多糖（LPS）诱导的AD小鼠模型中，圆柚酮展现出改善认知障碍的明确效果，提示其可能通过调节神经炎症与氧化损伤，发挥神经保护作用。此外，其潜在的镇静/抗焦虑活性，涉及单胺氧化酶A（MAOA）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）、多巴胺D2受体（DRD2）、5-羟色胺1A受体（HTR1A）及γ-氨基丁酸A受体（GABRA1）等多个靶点，为改善AD患者常见的神经精神症状提供了新的可能。本文旨在系统综述圆柚酮的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在神经退行性疾病，尤其是AD治疗中的应用前景。
圆柚酮的化学名称为4,4a,5,6,7,8-六氢-6-异丙烯基-4,4a-二甲基-2(3H)-萘酮，其CAS号为4674-50-4。从结构上看，圆柚酮属于桉叶烷型倍半萜酮，分子式为C15H22O，分子量为218.34 g/mol。其核心结构是一个十氢化萘骨架，在C-4和C-4a位各有一个甲基，C-6位连接一个异丙烯基，C-2位则为羰基（酮基）。这种刚性的双环结构和特定的官能团分布是其独特香气和生物活性的结构基础。
在理化性质方面，圆柚酮呈无色至淡黄色油状液体，具有强烈的葡萄柚样香气。其脂水分配系数（LogP）为3.64，表明该化合物具有较高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜和血脑屏障。拓扑极性表面积（TPSA）仅为17.07 Ų，进一步印证了其分子极性低、脂溶性强的特点。水溶性较差，约为0.0579 mg/mL，这在一定程度上限制了其在水相制剂中的应用，但可通过制剂学手段如环糊精包合、纳米乳或脂质体载药系统进行改善。关键的成药性参数显示，圆柚酮具有高血脑屏障通透性，这是其作为中枢神经系统药物先导化合物的巨大优势。此外，其hERG抑制风险为阴性，初步的Ames试验结果（0.0）也提示其无致突变性，为其安全性提供了初步的积极信号。
圆柚酮最初从葡萄柚皮油中分离鉴定，是葡萄柚特征香气的主要贡献者之一。除葡萄柚外，它在柚、香柠檬等芸香科柑橘属植物的精油中也有分布。值得注意的是，本综述关注的来源之一是葡萄（Vitis vinifera），研究表明某些葡萄品种或其副产品（如葡萄籽、果皮）中亦含有圆柚酮，这为从酿酒或果汁加工的副产物中获取该化合物提供了可持续的资源。
从植物材料中提取圆柚酮主要依赖于其挥发性与亲脂性。传统且常用的方法是水蒸气蒸馏法，利用蒸汽将植物组织中的挥发性精油带出，经冷凝、油水分离后获得粗油，再通过减压蒸馏或色谱技术进一步纯化得到圆柚酮。该方法设备简单，但可能存在热敏性成分降解或提取率不高的问题。溶剂提取法，特别是使用正己烷、石油醚等非极性有机溶剂进行回流或冷浸，也是有效的提取手段，适用于实验室规模或特定原料。近年来，更绿色高效的提取技术得到应用，如超临界二氧化碳流体萃取（SFE-CO2）。CO2在超临界状态下兼具气体的高扩散性和液体的强溶解能力，且无毒、无残留，特别适用于热敏性天然产物的提取，能获得更高纯度、更高活性的圆柚酮提取物。提取后的粗品通常需要经过硅胶柱色谱、制备型高效液相色谱（HPLC）或气相色谱（GC）等方法进行分离纯化，以获得高纯度的圆柚酮标准品用于药理研究。
圆柚酮的药理活性研究已超越其最初的香料用途，展现出多方面的生物效应，尤其在神经系统相关领域。
1. 神经保护与抗阿尔茨海默病活性
这是圆柚酮当前最受关注的研究方向。在LPS诱导的AD小鼠模型中，系统性注射LPS可引发强烈的中枢神经炎症反应，模拟AD的神经炎症病理过程。研究表明，圆柚酮预处理能显著改善此类模型小鼠在Morris水迷宫和新物体识别等行为学测试中的表现，减轻学习记忆障碍。其保护机制与抑制小胶质细胞过度活化、减少促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的产生密切相关。同时，圆柚酮能增强大脑内的抗氧化防御体系，如提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平，从而缓解氧化应激对神经元的损伤。此外，有研究提示它可能对Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化也有一定的调节作用。
2. 镇静与抗焦虑作用
圆柚酮的香气本身具有舒缓情绪的效果，药理学实验证实了其镇静抗焦虑活性。在高架十字迷宫、明暗箱等经典抗焦虑实验模型中，圆柚酮给药能增加小鼠在开放臂或明箱中的停留时间和探索活动，表现出类似苯二氮䓬类药物的抗焦虑效应，但副作用可能更小。其镇静作用则体现在能延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间。这些行为学效应与其调节多种神经递质系统有关。
3. 抗氧化与抗炎活性
这是圆柚酮许多药理作用的基础。在多种细胞模型（如神经元细胞、巨噬细胞）中，圆柚酮能有效清除DPPH、ABTS等自由基，抑制脂质过氧化。在炎症模型中，它能抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的过量产生，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。这种强大的抗氧化和抗炎能力是其发挥神经保护、心血管保护等作用的核心。
4. 其他活性
研究还发现圆柚酮具有杀虫（特别是对蜱虫和蚊子，已获美国环保署注册用于驱虫产品）、抗肥胖（通过激活AMPK通路促进能量代谢）、保护心血管（抗动脉粥样硬化）以及一定的抗肿瘤活性，展示了其作为多用途天然活性分子的潜力。
圆柚酮的多重药理作用源于其对细胞信号通路的多元调节和对多个分子靶点的相互作用。
1. 抗炎与抗氧化通路
圆柚酮的核心机制之一是抑制核因子κB（NF-κB）信号通路。在炎症刺激下，圆柚酮能阻止IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，从而抑制下游众多促炎因子（TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, COX-2）的转录表达。同时，它通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路发挥作用。Nrf2是细胞抗氧化反应的中枢调节者，圆柚酮能促进Nrf2从细胞质转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，从而增强细胞的整体抗氧化防御能力。
2. 镇静/抗焦虑相关靶点
圆柚酮对中枢神经系统的调节涉及多个神经递质系统，这解释了其镇静抗焦虑效应：
* 单胺氧化酶A（MAOA）：MAOA是降解5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的关键酶。圆柚酮可能通过抑制MAOA活性，提高突触间隙单胺类递质水平，产生抗抑郁和抗焦虑效果。
* 5-羟色胺转运体（SLC6A4/SERT）与5-羟色胺1A受体（HTR1A）：5-羟色胺系统与情绪调节密切相关。圆柚酮可能通过抑制SERT增加5-HT浓度，并可能作为HTR1A受体的部分激动剂，直接激活该受体，产生抗焦虑和抗抑郁作用。
* 多巴胺D2受体（DRD2）：多巴胺系统参与奖赏、动机和情绪调节。圆柚酮可能对DRD2有一定的调节作用，影响多巴胺能神经传递。
* γ-氨基丁酸A受体（GABRA1）：GABA是中枢主要的抑制性神经递质。圆柚酮可能通过变构调节GABAA受体（可能作用于苯二氮䓬结合位点或其附近），增强GABA的抑制效应，从而产生镇静、抗焦虑和抗惊厥作用。
3. 神经保护相关机制
在AD模型中，除了上述抗炎抗氧化通路，圆柚酮还可能通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活化，减少神经毒性物质释放；通过激活PI3K/Akt、CREB等促存活信号通路，抑制神经元凋亡；并可能间接影响Aβ代谢和Tau蛋白病理。
基于其理化性质和初步生物学数据，圆柚酮展现出一定的成药潜力，但也存在挑战。
成药性优势：
1. 良好的血脑屏障通透性：高LogP值和低TPSA使其能够被动扩散通过血脑屏障，直接作用于中枢靶点，这是治疗AD等脑部疾病的关键前提。
2. 明确的多靶点作用机制：针对AD复杂的病理网络，圆柚酮的抗氧化、抗炎及神经递质调节等多重作用构成了多靶点协同治疗的优势。
3. 初步安全性良好：无hERG抑制风险预示其心脏毒性较低，阴性Ames试验结果初步排除了遗传毒性担忧。天然来源也为其安全性提供了一定背书。
成药性挑战：
1. 水溶性差：极低的水溶性严重影响其口服生物利用度和静脉给药剂型开发。
2. 药代动力学数据缺乏：目前关于圆柚酮在体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的系统研究仍不充分。其作为倍半萜类化合物，可能易在肝脏通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4, CYP2C9）进行代谢，导致首过效应明显，半衰期可能较短。
3. 剂量效应关系需明确：不同研究使用的剂量、模型和给药途径差异较大，需要标准化的药效学和毒理学研究来确定其治疗窗。
制剂学策略：
为提高其成药性，未来的研究重点在于制剂创新：
* 纳米载药系统：制备圆柚酮的纳米乳、脂质体、固体脂质纳米粒或聚合物纳米粒，可显著提高其水溶性和稳定性，增强口服吸收，并可能实现脑靶向递送。
* 环糊精包合技术：利用环糊精的空腔结构包合圆柚酮分子，是改善其水溶性和生物利用度的经典方法。
* 前药设计：通过化学修饰引入亲水基团，合成水溶性更高的前药，在体内酶解释放出原药。
系统的临床前药代动力学研究，包括在不同动物模型中的绝对生物利用度、组织分布（特别是脑组织浓度）、主要代谢产物鉴定及排泄途径等，是推进圆柚酮研发的必经之路。
圆柚酮作为一种具有多靶点神经保护作用的天然化合物，其临床应用前景主要集中在神经系统疾病领域，并可能拓展至其他方面。
1. 阿尔茨海默病及相关认知障碍的辅助治疗
鉴于其在AD模型中对认知功能的改善作用，圆柚酮最有希望开发为AD的疾病修饰疗法或辅助治疗药物。它可以与现有对症治疗药物联用，从抗炎、抗氧化和神经保护的角度，延缓疾病进展。对于血管性痴呆、轻度认知障碍等，圆柚酮也可能发挥预防和改善作用。
2. 焦虑症、睡眠障碍及抑郁症的潜在治疗
其明确的镇静抗焦虑活性，以及涉及5-HT、GABA、多巴胺等多系统的调节机制，使其有望成为新一代抗焦虑或助眠的天然药物或功能性食品成分，尤其适用于对传统苯二氮䓬类药物耐受性差或担心依赖性的患者。
3. 其他潜在应用
* 驱虫产品：其环保、低毒的杀虫特性已在美国获批用于商业驱虫剂，市场应用明确。
* 功能性食品与化妆品：作为抗氧化、抗炎成分，可用于开发具有抗衰老、舒缓皮肤功能的化妆品，或具有情绪调节功能的保健食品。
* 心血管代谢性疾病：其抗肥胖和抗动脉粥样硬化活性为治疗代谢综合征提供了新思路。
未来研究方向与挑战：
1. 深入机制研究：需利用分子对接、表面等离子共振、基因敲除等技术，精确验证圆柚酮与MAOA、SLC6A4、HTR1A、DRD2、GABRA1等靶点的直接相互作用及作用模式。
2. 系统临床前开发：完成符合新药注册要求的系统药效学（更多AD模型验证）、毒理学（长期毒性、生殖毒性等）和药代动力学研究。
3. 制剂优化与临床转化：开发出适合临床给药的稳定、高效、安全的制剂，并设计严谨的临床试验（I、II、III期），验证其在人体中的有效性和安全性。
4. 结构优化：以圆柚酮为先导化合物，进行结构修饰，旨在提高活性、改善水溶性和代谢稳定性，发现更具成药性的衍生物。
圆柚酮，这一源自葡萄柚、葡萄等植物的天然倍半萜酮，已从一种单纯的香料成分，蜕变为一个极具吸引力的神经保护剂候选分子。其通过抑制NF-κB炎症通路、激活Nrf2抗氧化通路，并调节MAOA、5-HT系统、GABA能系统等多个神经递质靶点，在实验模型中展现出改善AD认知障碍、抗焦虑、抗氧化抗炎等多重药理活性。优异的血脑屏障穿透能力和初步良好的安全性特征，进一步奠定了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用潜力。尽管面临水溶性差、系统药代动力学数据不足等成药性挑战，但通过现代制剂技术和深入的药学研究，这些障碍有望被克服。未来，围绕圆柚酮的作用机制深化、临床前系统评价及制剂创新，将推动这一天然分子从实验室走向临床，为阿尔茨海默病、焦虑障碍等疾病的治疗提供一种多靶点、天然来源的新选择，同时也为基于天然产物的神经精神药物研发提供新的思路和范式。
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