英文名: Voacamine
中文别名:
英文别名: Voacanginine
Cas 号: 3371-85-5
产品编码：BP1448
分子式: C43H52N4O5
分子量: 704.912
来源: Alkaloid from Voacanga africana, other Voacanga spp., Tabernaemontana accedens, Tabernaemontana dichotoma, Tabernaemontana johnstonii, Tabernaemontana pachysiphon, Peschiera fuchsiaefolia, Peschiera laeta, Ervatamia orientalis and several other spp.
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中吲哚生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。老刺木胺（Voacamine）作为一种从夹竹桃科植物中分离得到的双吲哚生物碱，自其被发现以来，其复杂的化学结构和潜在的药理活性便吸引了研究者的目光。传统上，相关植物在民间医学中有所应用，但老刺木胺的系统性药理研究直至近年才逐步深入。现代药理学研究揭示，老刺木胺不仅具有经典的抗肿瘤活性，更展现出多重、独特的作用机制，包括调节细胞死亡途径（如凋亡与自噬）、干预关键信号转导通路（如PI3K/Akt/mTOR）、以及影响肿瘤多药耐药相关蛋白（如P-糖蛋白）的功能。尤其值得注意的是，其被鉴定出的大麻素1受体拮抗活性，为其药理作用谱增添了新的维度，可能涉及神经调节与代谢调控等领域。本文旨在系统综述老刺木胺的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用潜力，以期为该天然产物的深度开发与利用提供全面的科学参考。
老刺木胺（CAS号：3371-85-5）是一种分子量为704.9120 Da的双聚吲哚生物碱。其结构由两个不同的吲哚生物碱单元通过碳-碳键连接而成，形成了复杂而刚性的多环体系。这种结构赋予了其特定的理化性质。计算所得的脂水分配系数（LogP）为5.9969，表明该化合物具有高度的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为99.89 Ų，相对适中。然而，极低的水溶性（约0.0031 mg/mL）是其作为药物候选物的一个主要物理限制，这与其高LogP值相符，提示其在生物体内的溶解和吸收可能面临挑战。此外，基于其理化性质预测，老刺木胺具有较高的血脑屏障透过能力，这与其潜在的神经活性（如CB1受体拮抗）可能相关，但也可能增加中枢神经系统副作用的风险。初步的成药性预警指标显示，该化合物存在hERG钾通道抑制的风险（阳性），这可能潜在地导致心脏QT间期延长等心脏毒性。值得庆幸的是，其Ames试验结果为0.0，提示在本测试体系下无致突变性，这是一个积极的初步安全性信号。总体而言，老刺木胺的化学结构独特，但显著的疏水性和潜在的心脏毒性是其后续开发中需要重点关注的方面。
老刺木胺主要来源于夹竹桃科（Apocynaceae）植物，特别是Voacanga属和Tabernaemontana属的多种物种。例如，非洲 Voacanga africana 的树皮和种子是分离该生物碱的常见原料。这些植物在热带地区，如西非和东南亚，有广泛分布，并在传统医学中有所应用。
提取方法通常遵循天然产物化学的常规流程。首先将干燥的植物材料（如树皮、根或种子）粉碎，然后用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或甲醇-氯仿混合液）在室温或加热条件下进行浸提或渗漉。提取液经减压浓缩后得到粗提物。随后，利用酸-碱处理法进行初步富集：将粗提物溶于稀酸水溶液中，使生物碱成盐溶解，水相用有机溶剂（如二氯甲烷）洗涤去除非碱性杂质后，再碱化使生物碱游离，并用有机溶剂反萃取。获得的生物碱总提取物进一步通过柱层析技术进行分离纯化，常采用硅胶、氧化铝或反相硅胶（如C18）作为固定相，以不同比例的有机溶剂（如己烷-乙酸乙酯、氯仿-甲醇）进行梯度洗脱。老刺木胺的分离通常需要结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）进行监测和最终纯化。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也可用于高效制备。其结构通过质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括1H、13C及2D NMR）和X射线单晶衍射等技术进行鉴定。
老刺木胺展现出多方面的药理活性，尤其在抗肿瘤领域的研究最为深入。
1. 抗肿瘤活性：研究表明，老刺木胺对多种癌细胞系具有抑制增殖和诱导细胞死亡的作用。在骨肉瘤细胞中，它能诱导一种不依赖于经典凋亡途径的自噬性细胞死亡。在乳腺癌模型中，老刺木胺能有效抑制肿瘤进展。此外，它对结直肠癌也显示出抗癌活性。
2. 逆转多药耐药（MDR）：老刺木胺一个备受关注的特性是其作为P-糖蛋白（P-gp，由ABCB1基因编码）功能干扰剂的能力。P-gp是肿瘤细胞产生多药耐药的主要机制之一，能将化疗药物泵出细胞外。老刺木胺能够抑制P-gp的功能，从而增强P-gp底物类药物（如阿霉素）在耐药细胞内的蓄积和细胞毒性，具有“化疗增敏剂”的潜力。
3. 大麻素受体调节活性：老刺木胺被鉴定为一种大麻素1型受体拮抗剂。CB1受体主要分布于中枢神经系统，参与调节食欲、疼痛、记忆等生理过程。拮抗CB1受体曾被认为是治疗肥胖的潜在策略。这一活性为老刺木胺在代谢性疾病领域的应用提供了新的线索，尽管其高血脑屏障透过性可能带来中枢副作用风险。
4. 其他潜在活性：基于其复杂的分子作用机制（见下节），老刺木胺可能还具有调节炎症、影响细胞信号转导等更广泛的生物活性，有待进一步探索。
老刺木胺的抗肿瘤作用涉及多靶点、多通路的协同效应，构成了其强大的药理基础。
1. 诱导细胞死亡：
* 凋亡途径：老刺木胺能激活线粒体相关的凋亡信号通路。这可能涉及调节BCL2家族蛋白（如抑制抗凋亡蛋白BCL2）的平衡，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase级联反应（如CASP1等），最终引发细胞凋亡。
* 自噬途径：在骨肉瘤等细胞中，老刺木胺能诱导保护性自噬向过度自噬（即自噬性细胞死亡）转化。其核心机制在于抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。mTOR是细胞生长和自噬的关键负调控因子，老刺木胺通过抑制该通路，解除其对自噬的抑制，从而启动自噬过程。
2. 抑制关键促生存与转移通路：
* PI3K/Akt/mTOR通路：如上所述，该通路是肿瘤细胞增殖、存活和代谢的核心调节者。老刺木胺对该通路的抑制是其抗肿瘤活性的中心环节之一。
* STAT3信号：STAT3是重要的转录因子，持续激活的STAT3促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。老刺木胺能够抑制STAT3的活化，从而下调其下游靶基因的表达。
* EGFR信号：在结直肠癌中，老刺木胺被报道能抑制表皮生长因子受体的活性，从而干扰其下游的促癌信号网络。
3. 影响肿瘤微环境与转移：老刺木胺可能通过抑制基质金属蛋白酶（如MMP2）的活性，来减弱肿瘤细胞的侵袭和转移能力。此外，其对核因子E2相关因子2（NFE2L2）等氧化应激反应通路的影响，也可能改变肿瘤细胞对治疗的反应性。
4. 逆转多药耐药机制：其直接作用靶点是P-糖蛋白。老刺木胺可能通过竞争性或非竞争性方式结合于P-gp的药物结合位点，抑制其外排泵功能，从而使化疗药物得以在细胞内累积。
5. 与其他靶点的相互作用：研究还提示老刺木胺可能与蛋白酪氨酸磷酸酶N1（PTPN1）、蛋白激酶Cα（PRKCA）、微管相关蛋白tau（MAPT）以及雌激素受体β（ESR2）等靶点存在相互作用，这些相互作用共同构成了其复杂的药理网络。
尽管老刺木胺具有显著的体外药理活性，但其成药性面临一系列挑战，目前系统的临床前药代动力学数据仍相对缺乏。
1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：
* 吸收：高亲脂性（高LogP）和极低水溶性是其口服吸收的主要障碍。它可能符合生物药剂学分类系统（BCS）II类或IV类特征，溶解速率可能是吸收的限速步骤。可能需要通过制剂技术（如纳米晶、脂质体、固体分散体或环糊精包合物）来改善其溶出度和生物利用度。
* 分布：高亲脂性和适中的TPSA预测其具有较高的组织渗透性和分布容积。其高血脑屏障透过性已得到预测，这意味着它可能在中枢神经系统达到有效浓度，这对于其CB1拮抗活性是相关的，但也需警惕潜在的中枢神经毒性。
* 代谢与排泄：作为复杂的生物碱，它很可能主要通过肝脏细胞色素P450酶系进行代谢。其代谢产物、主要代谢途径及排泄方式（胆汁或肾脏）尚需通过实验明确。与P-gp的相互作用也可能影响其自身及合用药物的组织分布和消除。
2. 安全性预警：
* hERG抑制：这是老刺木胺开发中最值得警惕的安全性风险之一。hERG通道被抑制可能导致心脏动作电位QT间期延长，引发尖端扭转型室性心动过速，有猝死风险。在后续开发中必须进行严格的心脏安全性评价。
* 其他毒性：尽管Ames试验阴性，但仍需进行全面的遗传毒性、亚急性/慢性毒性、生殖毒性等临床前安全性评价。其强烈的生物活性也可能带来靶点相关的脱靶毒性。
3. 初步药效与安全性平衡：老刺木胺的多靶点作用既是其优势（可能产生协同抗肿瘤效应，克服耐药），也可能导致更复杂的不良反应谱。如何利用其增敏化疗的优势，同时通过结构修饰或联合用药策略规避其心脏毒性和其他副作用，是未来研究的关键。
老刺木胺作为一种多靶点天然产物，其临床应用前景主要集中在肿瘤治疗领域，但也可能拓展至其他方向。
1. 作为抗肿瘤药物或辅助治疗剂：
* 化疗增敏剂：利用其P-gp抑制活性，与常规化疗药物（如阿霉素、紫杉醇等）联用，克服肿瘤的多药耐药，是近期最具转化潜力的方向。开发针对耐药性肿瘤的复方制剂或联合用药方案具有重要价值。
* 单一或联合靶向治疗：其同时抑制PI3K/Akt/mTOR、STAT3等多条致癌通路的能力，使其可能成为针对这些通路异常激活的肿瘤的候选药物。尤其对于存在PTEN缺失、PIK3CA突变等导致PI3K通路过度激活的癌症类型可能有效。
* 诱导非凋亡性细胞死亡：其诱导自噬性死亡的能力，为对抗凋亡抵抗型肿瘤提供了新策略。
2. 在非肿瘤疾病中的潜在应用：其CB1受体拮抗活性提示其在治疗肥胖、代谢综合征、尼古丁或酒精依赖等方面有理论上的潜力。然而，鉴于历史上CB1拮抗剂（如利莫那班）因精神副作用退市的教训，老刺木胺若用于此领域，必须对其中枢副作用进行极其审慎的评估，或通过结构修饰使其难以透过血脑屏障，开发外周选择性CB1拮抗剂。
3. 面临的挑战与未来研究方向：
* 结构优化：通过药物化学手段对老刺木胺进行结构修饰，旨在提高水溶性、降低hERG抑制活性和心脏毒性，同时保留或增强其核心药理活性（如P-gp抑制、PI3K/mTOR抑制）。简化其复杂结构，寻找药效团是关键。
* 制剂开发：先进的药物递送系统（如纳米制剂、靶向脂质体、前药策略）对于改善其药代动力学特性、提高肿瘤靶向性、降低全身毒性至关重要。
* 作用机制深度解析：需要更精确地阐明其与各个靶点（如P-gp、mTOR复合物、CB1受体）的结合模式和作用细节，为理性药物设计提供依据。
* 临床前与临床研究：完成系统的临床前药效学（尤其是体内肿瘤模型）、药代动力学和安全性评价后，才能考虑进入临床试验阶段。初期临床试验可能聚焦于其作为化疗增敏剂的安全性、耐受性和初步疗效。
老刺木胺是一种结构独特、药理机制复杂的双吲哚生物碱，其通过干预P-糖蛋白功能、抑制PI3K/Akt/mTOR等关键信号通路、诱导凋亡与自噬等多重机制，展现出显著的抗肿瘤潜力，尤其在逆转多药耐药方面具有特色。同时，其CB1受体拮抗活性揭示了更广泛的药理作用谱。然而，其固有的成药性缺陷，如极差的水溶性和潜在的hERG通道抑制风险，是通向临床应用道路上的主要障碍。未来的研究应聚焦于通过药物化学、制剂学和药理学多学科交叉的策略，对其进行合理化改造和开发，在保留其核心优势的同时，克服其安全性及药代动力学短板。深入探索其多靶点协同作用的分子网络，也将为开发新型抗肿瘤药物提供宝贵的思路。老刺木胺的研究历程再次印证了天然产物作为创新药物先导化合物宝库的永恒价值。
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