澳洲茄碱

英文名: Solasonine
中文别名: α-澳洲茄碱; 茄解碱
英文别名: Solasodamine
Cas 号: 19121-58-5
产品编码：BP1323
分子式: C₄₅H₇₃NO₁₆
分子量: 884.07
来源: Alkaloid from Solanum sodomeum and a very large number of Solanum spp. (Solanaceae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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澳洲茄碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，甾体生物碱类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。澳洲茄碱（Solasonine，CAS号：19121-58-5）是一种从茄科（Solanaceae）植物中分离得到的糖苷类甾体生物碱，其核心结构为澳洲茄胺（Solasodine）与三糖链（葡萄糖、半乳糖、鼠李糖）相连。传统上，含澳洲茄碱的植物提取物在民间医学中被用于抗炎和抗肿瘤。近年来，随着细胞死亡研究领域的突破，特别是铁死亡（ferroptosis）这一新型调节性细胞死亡方式的发现，澳洲茄碱的研究迎来了新的契机。研究表明，澳洲茄碱是一种有效的铁死亡诱导剂，通过靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）破坏细胞内氧化还原稳态，从而在多种癌症模型中显示出显著的抗肿瘤活性，尤其在肝癌、卵巢癌等领域潜力突出。本文旨在系统综述澳洲茄碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

澳洲茄碱的分子式为C45H73NO16，分子量为884.0700。其基本骨架为甾体核（环戊烷多氢菲），属于螺甾烷型生物碱苷。具体而言，其苷元为澳洲茄胺（一种含氮的螺甾烷衍生物），在C-3位羟基上连接一个三糖链，顺序为β-D-葡萄糖-(1→2)-[β-D-半乳糖-(1→3)]-β-D-鼠李糖。这种糖基化结构对其水溶性和生物活性至关重要。

从成药性相关参数分析，澳洲茄碱的脂水分配系数（LogP）为1.9635，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）高达258.7100 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基和糖环上的氧原子，导致极性较大。水溶性数据为0.1528 mg/mL，属于微溶范畴，这对其制剂开发提出了挑战。分子量接近900，超出了类药五规则（Rule of Five）中500的标准，提示其口服生物利用度可能较低。在初步的毒性预测中，澳洲茄碱显示无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性。然而，其血脑屏障透过性预测为“低”，意味着其可能难以进入中枢神经系统，这对于治疗脑部肿瘤是不利因素，但也可能降低中枢神经副作用风险。

植物来源与提取方法

澳洲茄碱主要存在于茄科茄属（Solanum）多种植物中，尤其是龙葵（Solanum nigrum L.）、澳洲茄（Solanum aviculare） 和丁茄（Solanum surattense） 等。这些植物在全球许多地区均有分布，在传统医学中常被用于治疗炎症、感染和肿瘤性疾病。

从植物材料中提取澳洲茄碱通常采用有机溶剂萃取法结合色谱分离技术。经典流程如下：
1. 原料预处理：将植物的干燥全草或果实粉碎。
2. 溶剂提取：常用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶液进行回流提取或超声辅助提取，以将生物碱及其苷类物质溶出。
3. 初步富集：提取液经减压浓缩后，用酸水（如稀盐酸）溶解，使生物碱成盐；随后用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）进行液-液萃取，去除脂溶性杂质；再碱化水相（如用氨水），使生物碱游离出来，并用正丁醇或氯仿等溶剂反萃，得到总生物碱部位。
4. 分离纯化：将总生物碱部位进行硅胶柱层析，以氯仿-甲醇-水或二氯甲烷-甲醇等梯度洗脱系统进行分离。澳洲茄碱常与其苷元澳洲茄胺或结构类似的澳洲茄边碱（Solamargine）共存，需通过反复柱层析或制备型高效液相色谱（HPLC）才能获得高纯度单体。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也在提高分离效率方面显示出优势。
5. 鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）及与标准品对照进行结构确证。

药理活性研究

澳洲茄碱展现出多方面的药理活性，其研究焦点已从传统的抗菌抗炎转向更具现代意义的抗肿瘤等领域。

1. 抗肿瘤活性：这是澳洲茄碱最受关注的活性。研究表明，它对多种人类癌细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡/铁死亡的作用，包括肝癌（如HepG2、Huh7）、卵巢癌（如SKOV3、A2780）、乳腺癌、肺癌、结肠癌等。其活性通常强于其苷元澳洲茄胺，提示糖链对于其靶向性和效力至关重要。
2. 诱导铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化物累积为特征的调节性细胞死亡。澳洲茄碱被明确鉴定为一种铁死亡诱导剂。它通过直接或间接抑制关键的抗氧化酶GPX4，导致细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭或利用障碍，无法清除脂质过氧化物（ROS），最终引发铁死亡。这一机制在肝癌细胞中得到了充分验证。
3. 抗感染与抗炎活性：早期研究显示，澳洲茄碱对某些细菌和真菌具有抑制作用。其抗炎作用可能与抑制促炎因子（如TNF-α, IL-6）的产生及调节NF-κB等炎症通路有关。
4. 促进神经发生：近年有初步研究提示，澳洲茄碱在极低浓度下可能对神经干细胞的分化有促进作用，但其具体机制和体内效应尚需深入探索，这为其在神经退行性疾病领域的应用提供了遐想空间。
5. 对卵巢癌的多靶点作用：针对卵巢癌，澳洲茄碱的研究揭示了其多靶点作用的特性。除了诱导铁死亡，它还能影响与卵巢癌发生发展密切相关的多个靶点，显示出多通路抗肿瘤的潜力。

作用机制与分子靶点

澳洲茄碱的抗肿瘤作用，特别是在卵巢癌中，涉及一个复杂的多靶点网络，其核心是诱导铁死亡，并辅以对其他关键信号通路的调控。

核心机制：诱导铁死亡
* 主要靶点：GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4是铁死亡的关键负调控因子，负责将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。澳洲茄碱能够有效抑制GPX4的活性。其具体方式可能是消耗其必需底物GSH，或直接与GPX4蛋白相互作用。GPX4功能失活导致脂质过氧化物（尤其是磷脂氢过氧化物）大量堆积，破坏细胞膜完整性，最终引发铁死亡。
* 下游事件：GPX4抑制导致活性氧（ROS）爆发、线粒体形态改变（如膜密度增加、嵴减少）以及铁离子代谢紊乱。

在卵巢癌中的多靶点调控
基于提供的靶点信息，澳洲茄碱对卵巢癌的作用机制可归纳如下：
* 影响细胞凋亡与生存：通过下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，促进癌细胞走向凋亡。同时，它能抑制信号转导与转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与活化。STAT3是重要的促生存和增殖信号分子，其抑制可阻断下游促癌基因表达。
* 干扰氧化应激防御：核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）是细胞抗氧化反应的主调节器。澳洲茄碱可能干扰Nrf2通路，削弱癌细胞对铁死亡和化疗药物引起的氧化应激的抵抗能力。
* 影响药物外排与耐药：ABCB1（P-gp） 是一种重要的药物外排泵，与多药耐药（MDR）密切相关。澳洲茄碱可能抑制ABCB1的功能或表达，从而逆转卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性。
* 抑制拓扑异构酶与DNA修复：拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）是DNA复制和转录的关键酶，也是多种化疗药物的靶点。澳洲茄碱可能通过抑制这些酶的活性，导致DNA损伤。同时，它对酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）的抑制，会阻碍其对TOP1抑制剂引起的DNA损伤的修复，产生协同杀伤效应。
* 调节信号通路与激素受体：通过抑制丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1/ERK2）的活性，干扰细胞的增殖和分化信号。此外，它对雌激素受体α（ESR1）的潜在调节作用，可能影响激素依赖性卵巢癌的生长。
* 其他潜在靶点：靶点列表中的酪氨酸酶（TYR）通常与黑色素合成相关，在卵巢癌中的作用不明确，可能提示澳洲茄碱对某些特定代谢途径有影响。

综上所述，澳洲茄碱通过“主攻”（诱导铁死亡）结合“辅攻”（调控凋亡、生存、耐药、DNA修复等多条通路）的策略，对卵巢癌细胞产生多维度打击，这可能是其高效抗肿瘤且不易产生耐药的原因之一。

成药性评价与药代动力学

尽管澳洲茄碱体外活性显著，但其成药性面临诸多挑战，相关药代动力学研究仍相对有限。

成药性挑战：
1. 溶解性与渗透性：较高的TPSA和分子量导致其水溶性和膜渗透性均不理想，这直接影响其口服吸收和生物利用度。
2. 代谢稳定性：作为糖苷类化合物，澳洲茄碱在胃肠道和肝脏中易被糖苷酶水解，失去活性糖链，转化为苷元澳洲茄胺，而后者活性通常较弱。这可能导致其口服后原形药物血药浓度极低。
3. 分布与排泄：预测的血脑屏障透过性低限制了其在脑瘤治疗中的应用。其在大体内的具体组织分布、代谢途径和排泄规律尚需系统研究。

现有药代动力学研究：
有限的动物研究表明，澳洲茄碱静脉给药后，在体内分布较快，但消除也较快。其主要代谢方式可能是水解和羟基化。开发适合的给药系统是改善其成药性的关键方向。

剂型改良策略：
为提高澳洲茄碱的疗效和降低全身毒性，新型药物递送系统被广泛研究：
* 纳米递送系统：包括脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等。这些系统能有效包裹澳洲茄碱，提高其水溶性，通过增强渗透与滞留（EPR）效应靶向肿瘤组织，并保护其免遭过早代谢。例如，将澳洲茄碱制备成叶酸受体靶向的脂质体，可显著提高其对卵巢癌细胞的靶向性和体内抗肿瘤效果。
* 前药策略：对澳洲茄碱的糖基或羟基进行化学修饰，制备成前药，以提高其脂溶性和代谢稳定性，在体内特定部位（如肿瘤微环境）再转化为活性形式。
* 联合用药：与临床化疗药物（如顺铂、阿霉素）或其他铁死亡诱导剂联用，可产生协同效应，降低各自用量，减少毒副作用并克服耐药。

临床应用前景与展望

澳洲茄碱作为一种多靶点、机制新颖的天然抗肿瘤候选化合物，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需克服重重障碍。

潜在应用方向：
1. 癌症治疗：
* 肝癌：作为铁死亡诱导剂，对GPX4高表达的耐药性肝癌可能具有特效。
* 卵巢癌：凭借其多靶点特性（克服耐药、诱导铁死亡、抑制STAT3等），有望成为治疗复发或难治性卵巢癌的候选药物，特别是与现有化疗方案的联合治疗。
* 其他实体瘤：对乳腺癌、胰腺癌、肺癌等依赖GPX4和抗氧化防御系统的癌症均有潜在疗效。
2. 辅助增敏剂：利用其抑制ABCB1和DNA修复蛋白（TDP1）的特性，逆转肿瘤的多药耐药，增强传统化疗或放疗的效果。
3. 局部治疗：鉴于其系统给药可能面临的药代动力学难题，开发局部给药剂型（如瘤内注射、外用乳膏治疗皮肤癌）可能是更快的转化路径。

未来研究展望：
1. 深入机制研究：需进一步明确澳洲茄碱与GPX4、STAT3、ABCB1等靶点相互作用的精确分子模式（如共晶结构），并阐明其多靶点网络之间的交叉对话。
2. 系统药代与毒理评价：开展全面的临床前药代动力学、组织分布、代谢产物鉴定及长期毒性研究，明确其安全窗。
3. 先进递送技术开发：继续优化靶向性纳米制剂，提高肿瘤特异性递送效率，并探索抗体-药物偶联物（ADC）等新型偶联策略。
4. 临床转化探索：在完成充分的临床前研究后，推动其进入临床试验阶段，首先探索其在晚期实体瘤患者中的安全性与初步疗效。

结语

澳洲茄碱是从传统药用植物中发掘出的一个瑰宝，其独特的甾体生物碱糖苷结构赋予了其诱导铁死亡为核心的多靶点抗肿瘤活性。特别是在卵巢癌治疗中，它展现出了通过干扰细胞氧化还原平衡、促凋亡、抑制生存信号、逆转耐药等多重机制协同作用的巨大潜力。尽管其固有的成药性缺陷（如溶解性差、代谢不稳定）是迈向临床应用的瓶颈，但现代药物化学修饰和新型纳米递送技术的蓬勃发展，为攻克这些难题提供了有力工具。未来，通过多学科交叉的深入研究，澳洲茄碱有望从一种有潜力的先导化合物，成功转化为用于临床癌症治疗，尤其是应对耐药和复发难题的创新药物，续写天然产物在现代医学中的新篇章。