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紫菀酮

Name: 紫菀酮
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP1303

CAS号: 10376-48-4

纯度: 98%

品牌: Biopurify

植物来源: 紫菀

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紫菀酮从 Aster tataricus 中分离，是一种三萜类化合物，具有镇咳，抗炎活性。紫菀酮具有独特的六元四环骨架和 3-氧代-4-单甲基结构。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
17.07
LogP
（油水分配系数的对数）
8.89
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
8.89
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.00
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
10.87
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
15.22
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
92.16
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.91
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

咳嗽是呼吸系统疾病最常见的症状之一，既是机体重要的防御性反射，也是多种急慢性疾病的临床表现。尽管现代医学已开发出多种镇咳药物，但中枢性镇咳药（如可待因）存在成瘾性、呼吸抑制等副作用，而外周性镇咳药的选择相对有限且疗效不一。因此，从传统药用植物中寻找高效、低毒的天然镇咳活性成分，一直是药物研发的重要方向。紫菀（Aster tataricus L. f.）作为传统中药，其根及根茎（紫菀）具有润肺下气、化痰止咳的功效，临床应用历史悠久。紫菀酮（Shionone， CAS号：10376-48-4）作为从紫菀中分离得到的一种特征性三萜类化合物，因其独特的化学结构和显著的镇咳、抗炎等药理活性，近年来受到天然产物药理学研究者的广泛关注。本文旨在系统综述紫菀酮的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

紫菀酮是一种五环三萜类化合物，其分子式为C30H50O，分子量为426.7290。其最显著的结构特征在于其独特的六元四环骨架（A/B/C/D环）以及一个额外的五元E环，构成了高度刚性的五环体系。具体而言，其结构为3-氧代-4-单甲基-羊毛甾烷型三萜，即在C-3位为羰基（酮基），C-4位有一个α-构型的甲基。这种3-氧代结构是其重要的药效基团之一，与其生物活性密切相关。其骨架与常见的齐墩果烷型或乌苏烷型三萜有明显区别，赋予了紫菀酮特殊的理化性质和生物活性。

从成药性相关参数分析，紫菀酮表现出典型的亲脂性特征。其计算脂水分配系数（LogP）高达8.8865，表明其脂溶性极强。与此一致，其水溶性极低，约为0.0002 mg/mL，这为其制剂开发带来了挑战。其拓扑极性表面积（TPSA）仅为17.0700 Å²，进一步印证了其分子极性很小。这些理化性质决定了紫菀酮在生物体内的分布特性：其血脑屏障透过性预测为“高”，提示其可能易于进入中枢神经系统，这对于作用于中枢靶点的镇咳活性可能是有利因素。在早期安全性指标上，现有预测模型显示其无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，提示其致突变风险较低，为其安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

紫菀酮主要来源于菊科紫菀属植物紫菀（Aster tataricus L. f.）的干燥根及根茎。紫菀主要分布于中国、日本、韩国等东亚地区，在中国具有悠久的药用历史，被收录于多版《中国药典》。作为药材，紫菀常用于治疗咳嗽、痰多、气喘等症。

从紫菀药材中提取分离紫菀酮，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先采用有机溶剂进行提取。由于紫菀酮脂溶性强的特点，常使用氯仿、乙酸乙酯、丙酮或高浓度乙醇等中强极性溶剂进行回流提取或超声辅助提取。粗提物经浓缩后，利用紫菀酮与其他共存成分（如黄酮、皂苷、其他三萜等）在极性上的差异进行初步分离，常采用硅胶柱色谱法，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统进行分离。紫菀酮通常在中等极性洗脱部位中被富集。进一步的纯化可采用反复硅胶柱色谱、制备薄层色谱（PTLC）或高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）。现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其无需固相载体、回收率高等优点，也已被应用于紫菀酮的高效制备分离。提取分离工艺的优化目标在于提高紫菀酮的得率和纯度，以满足后续药理研究和制剂开发的需求。

药理活性研究

大量临床前药理学研究证实，紫菀酮具有多方面的生物活性，其中以镇咳和抗炎作用最为突出。

镇咳活性：这是紫菀酮最核心的药理作用。在经典的化学刺激（如柠檬酸、氨水）和机械刺激诱导的动物咳嗽模型中，紫菀酮灌胃或腹腔给药均能显著延长咳嗽潜伏期、减少咳嗽次数，其镇咳强度在一定剂量范围内呈现剂量依赖性。研究显示，其镇咳效果与某些阳性对照药（如可待因）相当或稍弱，但优势在于其作用机制可能更偏向于外周和/或中枢的多靶点调节，而非单纯的中枢麻醉，因此潜在副作用可能更小。
抗炎活性：炎症是许多呼吸道疾病（如支气管炎、哮喘）咳嗽症状产生和持续的重要病理基础。紫菀酮在多种急慢性炎症模型中表现出良好的抗炎效果。例如，在二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀等急性炎症模型中，紫菀酮能显著抑制组织水肿。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7）模型中，紫菀酮能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等关键促炎介质的产生。其抗炎作用与其镇咳活性相辅相成，共同缓解气道高反应性和咳嗽反射敏感性。
其他活性：此外，研究还报道紫菀酮具有抗氧化、抗肿瘤（如抑制某些癌细胞增殖）、神经保护等潜在活性。这些活性拓展了紫菀酮的应用潜力，但其与镇咳主效应的关联性及具体机制尚需深入探索。

作用机制与分子靶点

紫菀酮的镇咳作用机制复杂，涉及对咳嗽反射通路中多个关键分子靶点的调节，体现了多靶点干预的特点。现有研究提示，其作用靶点主要集中于瞬时受体电位（TRP）通道、神经肽及其受体、离子通道等。

TRP通道拮抗作用：瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）是表达于气道感觉神经末梢的关键致咳受体，可被多种化学和物理刺激激活，引发咳嗽反射。研究表明，紫菀酮可能是TRPV1和TRPA1通道的拮抗剂，通过抑制这些通道的开放，降低感觉神经的兴奋性，从而减少咳嗽冲动向中枢的传递。这是其发挥外周性镇咳作用的核心机制之一。
对神经肽系统的调节：咳嗽反射涉及多种神经肽的释放。降钙素基因相关肽（CALCA基因编码）和P物质（TAC1基因编码）是重要的促咳神经肽。紫菀酮可能通过抑制这些神经肽的合成或释放，减弱其对气道和咳嗽中枢的刺激作用。此外，胃泌素释放肽受体（GRPR）和神经调节肽U受体1（NMUR1）在中枢咳嗽调控中扮演重要角色，紫菀酮可能通过影响这些受体通路来调节咳嗽中枢的敏感性。
阿片受体系统：μ-阿片受体（OPRM1）是经典的中枢性镇咳药物（如可待因）的作用靶点。有研究推测紫菀酮或其代谢产物可能对OPRM1有一定的调节作用，这可能是其发挥部分中枢镇咳效应的潜在途径，但具体是激动、部分激动还是调节作用，尚需明确。
电压门控钠通道：SCN9A编码的Nav1.7钠通道在疼痛和感觉信号传导中至关重要，也可能参与病理性咳嗽的信号传导。紫菀酮可能通过调节此类离子通道的活性，影响感觉神经的动作电位产生和传导。

综上所述，紫菀酮可能通过“多靶点、多通路”的方式发挥镇咳作用：在外周，主要拮抗TRPV1/TRPA1，抑制感觉神经末梢的激活和神经肽释放；在中枢，可能通过影响GRPR、NMUR1、OPRM1等受体，调节咳嗽中枢的兴奋性。其抗炎作用则通过抑制NF-κB、MAPK等信号通路，减少促炎细胞因子和介质的产生，从根源上减轻气道炎症，降低咳嗽反射的敏感性。这种协同作用使其在治疗炎症相关性咳嗽方面具有独特优势。

成药性评价与药代动力学

尽管紫菀酮显示出良好的药理活性，但其成药性（Drug-likeness）方面存在一些挑战和需要深入研究的问题。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
- 吸收：极高的亲脂性（高LogP）有利于其跨膜被动扩散，提示口服后可能在小肠有较好的吸收。但其极低的水溶性可能导致溶出速率成为口服吸收的限速步骤，生物利用度可能不理想。
- 分布：高脂溶性和低TPSA预示其组织分布广泛，易于透过生物膜。预测的高血脑屏障透过性与其潜在的中枢作用靶点相符，可能有助于中枢镇咳效应，但也需关注其中枢副作用风险。
- 代谢：作为三萜类化合物，紫菀酮在体内很可能主要经肝脏细胞色素P450（CYP450）酶系代谢。其3-位酮基和多个甲基可能是代谢位点。明确其主要代谢产物、代谢酶亚型及是否存在代谢性药物相互作用，对后续开发至关重要。
- 排泄：原型药物或代谢产物可能主要经胆汁和粪便排泄，部分经肾脏排泄。
成药性挑战与优化策略：
- 水溶性差：这是紫菀酮开发为口服制剂面临的最大挑战。解决策略包括：① 制剂技术：采用固体分散体、环糊精包合、纳米晶体、脂质体等制剂学手段提高其溶出度和生物利用度。② 结构修饰：通过半合成方法，在保留药效团的前提下，引入亲水性基团（如羟基、羧基、糖苷等），制备水溶性更好的衍生物或前药。
- 药代动力学研究不足：目前关于紫菀酮系统药代动力学（如绝对生物利用度、半衰期、组织分布具体数据）的公开报道仍较缺乏，亟需开展深入的体内药代动力学研究，为剂型设计和给药方案提供依据。
- 安全性评价：虽然初步预测无hERG抑制和致突变风险，但仍需完成全面的临床前安全性评价，包括急毒、长毒、生殖毒性等，以评估其治疗窗口。

临床应用前景与展望

紫菀酮作为一种具有明确镇咳抗炎活性的天然化合物，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需扎实的研究工作铺就。

潜在应用方向：
- 新型镇咳药物的开发：针对目前镇咳药物市场的不足（如中枢性镇咳药的副作用、外周性镇咳药的疗效局限），紫菀酮多靶点、兼具外周与中枢作用机制的特点，使其有望开发成为一类新型的、更安全有效的镇咳药物，尤其适用于感冒后咳嗽、慢性支气管炎、咳嗽变异性哮喘等炎症相关性咳嗽。
- 中药紫菀的质量标志物：紫菀酮可作为紫菀药材及其相关制剂（如止咳化痰中成药）的关键质量标志物之一，用于控制药材和产品的内在质量，确保疗效的稳定可控。
- 联合用药：紫菀酮可与其他作用机制的镇咳药或祛痰药、支气管舒张剂联合使用，可能产生协同增效作用，为复方制剂开发提供新的候选成分。
未来研究展望：
- 深入机制研究：利用基因敲除动物、选择性拮抗剂、分子对接与点突变等技术，精确验证紫菀酮与TRPV1、TRPA1、GRPR等靶点的直接相互作用位点与方式，阐明其信号网络。
- 系统成药性优化：并行推进制剂学策略（如纳米给药系统）和药物化学策略（结构修饰），系统改善其水溶性和药代动力学性质，筛选出活性更优、成药性更佳的候选分子。
- 拓展活性谱研究：基于其抗炎、抗氧化等活性，探索其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化、神经炎症性疾病等其他领域的治疗潜力。
- 开展临床前及临床研究：在完成系统的药效学、药代动力学和安全性评价后，推动其进入临床试验阶段，验证其在人体中的有效性和安全性。

结语

紫菀酮是从传统止咳中药紫菀中发掘出的一个结构独特、活性明确的五环三萜类化合物。大量的临床前研究表明，其通过多靶点机制发挥显著的镇咳和抗炎作用，主要涉及对TRPV1/TRPA1通道、神经肽系统及潜在中枢受体的调节。尽管其极低的溶解度和尚不完全清晰的药代动力学特征构成了其向药物转化的主要挑战，但通过现代药物化学和制剂学技术的介入，这些挑战有望被克服。未来，围绕紫菀酮的深入机制研究、成药性优化以及后续的临床转化探索，不仅有望为咳嗽治疗提供一种新的候选药物，丰富镇咳药物的选择，也为基于传统中药知识的创新药物研发提供了成功范例。紫菀酮的研究，正体现了从传统经验到现代科学阐释，再到创新产品开发的天然药物研究的完整价值链。