利血平

英文名: Reserpine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 50-55-5
产品编码：BP1203
分子式: C₃₃H₄₀N₂O₉
分子量: 608.688
来源: Alkaloid from Rauwolfia serpentina, Rauwolfia vomitoria, Rauwolfia macrophylla, very many other Rauwolfia spp., Vinca minor, Alstonia constricta and many other spp. in the Apocynaceae, e.g. Vallesia dichotoma and Excavatia coccinea (preferred genus name

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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利血平的HPLC图谱

利血平的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

利血平（Reserpine），作为一种具有里程碑意义的天然产物生物碱，自20世纪中叶从传统药用植物萝芙木中被分离鉴定以来，便深刻影响了药理学研究与临床实践的发展轨迹。其CAS号为50-55-5，是印度蛇形萝芙木（Rauwolfia serpentina）等植物根部的核心活性成分。利血平最显著的发现是其卓越的降压效果，使其成为全球首个被广泛应用的植物源性抗高血压药物，开启了高血压药物治疗的新纪元。不仅如此，它也是第一代抗精神病药物的重要成员，用于治疗精神分裂症等精神障碍。其独特的作用机制——通过不可逆抑制囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2），耗竭神经末梢中的单胺类神经递质（如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）——使其成为神经药理学研究中不可或缺的工具药，用于构建抑郁症、帕金森病等疾病的动物模型。尽管随着更安全、选择性更高的合成药物（如选择性β受体阻滞剂、ACE抑制剂等）的出现，利血平在临床一线治疗中的地位已显著下降，但其作为经典药物和分子探针的价值历久弥新。近年来，随着对VMAT2靶点认识的深入以及药物再利用（Drug Repurposing）策略的兴起，利血平在神经精神疾病、甚至某些癌症领域的研究呈现出新的视角。本文旨在系统综述利血平的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用的演变与未来潜力，以期为该经典天然产物的深入理解和潜在新用途的开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

利血平属于育亨班（Yohimbane）类吲哚生物碱，其分子结构复杂，具有多个手性中心，化学名为11,17-二甲氧基-18-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]育亨烷-16-甲酸甲酯，分子式为C33H40N2O9，分子量为608.6880。

从结构上看，利血平由三部分组成：1）一个多环的育亨烷核（由吲哚和喹啉稠合而成），这是其与中枢神经系统作用相关的药效团基础；2）一个三甲氧基苯甲酰基，通过酯键连接在育亨烷核的18位；3）一个甲酯基连接在16位。这种独特的酯键结构对其活性至关重要，其在体内可被酯酶水解生成活性代谢产物利血平酸（Reserpic acid），后者的活性远低于原形药物。

在理化性质方面，利血平为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，几乎无味。其脂水分配系数（LogP）为3.7991，表明该化合物具有较好的亲脂性，这与其能够顺利穿透血脑屏障（BBB）的特性相符。计算得到的拓扑极性表面积（TPSA）为117.78 Ų，反映了分子中存在多个氢键受体（如甲氧基、酯基）。其水溶性极低，约为0.0424 mg/mL，这给制剂开发带来挑战，通常需制成微晶或复合物以改善溶解性。利血平在光照和氧化条件下不稳定，易发生分解而变色失效，因此需避光、密闭保存。其碱性较弱，pKa值约为6.6。这些理化性质直接影响其药代动力学行为及制剂工艺。

植物来源与提取方法

利血平主要来源于夹竹桃科萝芙木属（Rauwolfia）的多种植物，其中以蛇形萝芙木（R. serpentina (L.) Benth. ex Kurz）的根部含量最为丰富且最具药用价值。此外，呕吐萝芙木（R. vomitoria Afzel.）等也是重要的资源植物。萝芙木在印度阿育吠陀医学中已有千年使用历史，被称为“Sarpagandha”，用于治疗精神失常、失眠、蛇咬伤及高血压等症状。

利血平的提取与分离是一个经典的天然产物化学过程。通常采用以下步骤：
1. 原料预处理：将干燥的萝芙木根粉碎成粗粉。
2. 溶剂提取：利用生物碱的溶解特性，常采用甲醇、乙醇或稀酸水溶液（如1%酒石酸）进行渗漉或回流提取。酸水提取可使生物碱成盐溶解，再通过碱化沉淀得到总生物碱。
3. 初步纯化：将提取液浓缩后，用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）在碱性条件下（pH 8-9）进行液-液萃取，富集脂溶性生物碱。
4. 分离与精制：利血平的分离常采用色谱技术。传统方法包括氧化铝或硅胶柱层析，以不同比例的有机溶剂（如苯-氯仿、氯仿-甲醇）梯度洗脱。现代工艺则更多采用高效液相色谱（HPLC）或中压制备色谱进行高纯度分离。
5. 结晶：将富含利血平的流份浓缩后，通过溶剂（如甲醇-水、丙酮）重结晶，可获得高纯度的利血平结晶。

由于植物生长缓慢、利血平含量低（根中约0.1-0.2%），且化学合成路线步骤繁琐、成本高昂，从植物中提取仍是其主要来源。生物合成途径解析与合成生物学技术为未来可持续生产提供了潜在方向。

药理活性研究

利血平的药理活性广泛而深刻，主要源于其对单胺类神经递质的耗竭作用。

1. 心血管系统活性（降压与减慢心率）：这是利血平最著名的药理作用。通过耗竭外周交感神经末梢囊泡中的去甲肾上腺素（NE），它阻断了神经冲动传递中的递质释放，导致外周血管阻力持续下降、心率减慢、心肌收缩力减弱，从而产生温和、缓慢但持久的降压效果。其降压作用在给药后数小时起效，峰值出现在数天至数周，停药后作用仍可持续数周。

2. 中枢神经系统活性：

   • 镇静与抗精神病作用：利血平能耗竭中枢神经系统（特别是大脑皮层、边缘系统、纹状体）的多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）。DA的耗竭与其抗精神病（抗躁狂）作用相关，曾用于治疗精神分裂症。然而，这种广泛的单胺耗竭也导致显著的锥体外系副作用（类帕金森症状）。
   • 诱导抑郁样状态：利血平可导致动物出现活动减少、上睑下垂、体温下降等“利血平化”症状，这些行为被广泛用作筛选抗抑郁药物的经典动物模型。这模拟了人类单胺类神经递质缺乏的状态。
   • 镇静与安定作用：其强大的镇静作用有助于缓解焦虑和紧张，但常伴随嗜睡、乏力等副作用。

3. 其他潜在活性：近年研究提示，利血平作为VMAT2抑制剂，可能影响肿瘤细胞中单胺类物质的储存与代谢，在神经内分泌肿瘤（如嗜铬细胞瘤）或某些依赖单胺信号通路的癌症中具有研究价值。此外，其对脯氨酰寡肽酶的抑制活性也可能与神经保护或认知调节相关，但尚需深入研究。

作用机制与分子靶点

利血平的核心作用机制是不可逆地、高亲和力地抑制囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）。

• 主要靶点：VMAT2：VMAT2位于神经元和神经内分泌细胞的突触前囊泡膜上，负责将胞质中的单胺类神经递质（NE、DA、5-HT）主动转运并浓缩储存于囊泡内，以备释放。利血平通过与VMAT2的底物结合位点结合，形成稳定共价键样的复合物，不可逆地阻断其转运功能。这导致新合成的和再摄取的递质无法进入囊泡储存，而在胞质中被单胺氧化酶（MAO）降解。最终，囊泡内的递质储备被逐渐耗竭，当神经冲动到达时，无足够递质可释放，从而阻断了神经信号的化学传递。

• 与相关疾病靶点的间接关联：利血平的降压疗效涉及多个经典心血管靶点系统的间接调节，但其本身并非这些受体的直接激动剂或拮抗剂。

  • 肾上腺素能受体（ADRA1, ADRB1）：由于NE耗竭，突触后膜的α1和β1肾上腺素能受体无法被有效激活，导致血管舒张、心率减慢、心输出量降低。
  • 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：长期降压可能部分源于对RAAS的抑制。有研究提示，利血平可能通过中枢机制抑制肾素释放，但其对血管紧张素转换酶（ACE）或血管紧张素II受体1型（AGTR1）无直接作用。
  • 一氧化氮合酶（NOS3）：利血平可能通过改善内皮功能或血流动力学改变，间接影响内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促进血管舒张，但这并非其初始作用环节。

因此，利血平是通过作用于递质储存的“上游”关键蛋白VMAT2，产生了一系列“下游”的、广泛的神经和心血管效应。这种“源头阻断”的机制使其作用广泛但副作用也较多。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数与已知研究，对利血平的成药性进行综合评价：

• 吸收与分布：利血平口服吸收不规则且不完全（约30-50%），食物可影响其吸收。由于其较高的LogP值（3.8）和适中的分子量，它具有良好的膜渗透性，能广泛分布到各组织，包括心脏、脂肪组织，并高度穿透血脑屏障，这解释了其中枢与外周双重作用。血浆蛋白结合率较高（约96%）。

• 代谢与排泄：利血平在体内主要通过酯酶水解，生成活性较低的利血平酸和三甲氧基苯甲酸。利血平酸可进一步发生葡萄糖醛酸化或其它Ⅱ相结合反应。其代谢主要发生在肝脏，也有部分在肠道和血浆中进行。原形药物经肾脏排泄的比例很低（<1%），主要以代谢物形式随粪便和尿液排出。其消除半衰期较长，约50-100小时，这与它不可逆结合VMAT2的特性以及从脂肪组织缓慢释放有关，也解释了其作用持久、停药后效应仍延续的特点。

• 成药性挑战与安全性警示：

  • hERG抑制：数据显示利血平具有hERG钾通道抑制活性，这提示其存在潜在的致心律失常（如长QT综合征）风险，是临床使用时需要警惕的重要心脏毒性。
  • 遗传毒性：Ames试验结果为0.0（通常解读为阴性），表明在细菌回复突变试验中未显示致突变性，这是其安全性中的一个有利点。
  • 治疗窗狭窄与副作用：其不可逆的作用机制导致副作用常见且持久，包括严重的抑郁、嗜睡、鼻塞、腹泻、胃酸分泌增多诱发或加重溃疡、锥体外系反应、体位性低血压、性功能障碍等。特别是其诱发抑郁的倾向，限制了其在许多患者中的应用。
  • 理化性质缺陷：极差的水溶性和光不稳定性为制剂开发增加了难度。

临床应用前景与展望

利血平的临床应用经历了从辉煌到边缘化的过程。目前，在大多数国家，它已不再是高血压或精神疾病的一线治疗药物，主要被更安全、耐受性更好的药物所取代。

当前与潜在的临床应用方向：
1. 特定难治性高血压的辅助治疗：在多种联合治疗方案无效的顽固性高血压患者中，小剂量利血平（如0.1-0.25 mg/日）仍可作为有效的添加药物，因其作用机制独特，且价格低廉。
2. 研究工具与疾病模型诱导剂：在基础科研中，利血平是诱导动物抑郁样行为、帕金森样症状（耗竭纹状体DA）的“金标准”工具药，用于抗抑郁药、抗帕金森病药的筛选与机制研究。
3. 药物再利用的探索：
* 神经精神疾病：对VMAT2的重新关注，使得利血平类似物或低剂量方案在治疗亨廷顿病相关的舞蹈症、抽动秽语综合征等涉及单胺能系统过度活跃的疾病中被重新评估。已上市的VMAT2抑制剂丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪便是这一思路的成功衍生。
* 肿瘤学：针对VMAT2在神经内分泌肿瘤和某些实体瘤中的表达，探索利血平作为化疗增敏剂或单独治疗药物的可能性。
* 抗感染与免疫调节：早期研究提示其可能有抗疟、抗病毒活性，但机制不明，需现代技术验证。

未来展望：
1. 结构优化与衍生物开发：基于利血平母核，设计开发可逆性、组织选择性（如外周选择性）更高的VMAT2调节剂，以保留疗效、减少中枢副作用（如抑郁）。
2. 新型递药系统：利用纳米制剂、脂质体等技术改善其水溶性、提高靶向性、控制释放速度，以降低全身毒性、优化治疗指数。
3. 精准医疗背景下的应用：未来可能通过生物标志物识别对利血平反应良好且副作用风险低的患者亚群，实现个体化用药。
4. 作为化学探针：继续利用其不可逆结合的特性，深入研究VMAT2的蛋白结构、功能调控及其在生理病理过程中的作用。

结语

利血平，这一源自古老药用植物的天然生物碱，以其独特而强大的VMAT2不可逆抑制机制，在医学史上留下了不可磨灭的印记。它不仅是首个现代植物抗高血压药，推动了心血管药理学的发展，更是神经科学领域一把关键的“分子手术刀”，帮助科学家揭示了单胺类神经递质系统的奥秘。尽管因其广泛的副作用和不可逆的作用特性，其在临床主流治疗中的地位已被更优越的药物所替代，但利血平的价值并未褪色。它从一种“治疗药物”成功转型为不可或缺的“研究工具”，并持续为新一代VMAT2靶向药物的开发提供灵感与模板。当前，在药物再利用和精准医疗的新范式下，对利血平及其作用靶点的深入理解，有望为其在神经精神疾病、肿瘤等新适应症中焕发第二春开辟道路。利血平的故事，是一个关于天然产物如何启发科学、如何历经临床检验而不断演化其角色的经典案例，持续彰显着传统医学智慧与现代科学研究相结合的巨大潜力。