产品名称: 萝芙木碱(阿马林)
英文名: Ajmaline
中文别名: 西萝芙木碱；阿义马林; 阿马林; 阿吗灵
英文别名:
Cas 号: 4360-12-7
产品编码:BP4189
分子式: C20H26N2O2
分子量: 326.44
来源: 萝芙木
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
西萝芙木碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
46.94
1.93
1.38
0.28
4.16
15.53
高
70.92
6.38
否
否
否
否
有
有
0.0
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否
心律失常，尤其是室性心动过速（Ventricular Tachycardia, VT），是临床上常见且危及生命的心血管急症，其病理生理机制复杂，涉及心肌细胞电生理活动的紊乱。在抗心律失常药物的漫长探索史中，从天然产物中寻找高效、低毒的活性分子始终是药物研发的重要方向。萝芙木碱（Ajmaline），又名阿马林，是一种从夹竹桃科萝芙木属（Rauvolfia）植物中分离得到的单萜吲哚类生物碱，因其独特的抗心律失常活性而备受关注。自20世纪中叶被发现以来，萝芙木碱已被广泛应用于临床，作为1A类抗心律失常药物，用于治疗多种类型的心律失常，特别是Brugada综合征的诊断和室性心动过速的紧急处理。
萝芙木碱的发现与萝芙木属植物的传统药用历史密不可分。萝芙木，尤其是印度蛇根木（Rauvolfia serpentina），在印度传统医学（阿育吠陀）中已有数千年用于治疗高血压、精神疾病和蛇咬伤的历史。20世纪50年代，随着利血平（Reserpine）等活性成分的分离，科学家们对该属植物的化学成分进行了系统研究，并最终分离出萝芙木碱。与利血平主要作用于中枢神经系统和交感神经末梢不同，萝芙木碱被发现具有显著的心脏电生理效应，能够直接作用于心肌细胞膜上的离子通道，从而发挥抗心律失常作用。这一发现不仅丰富了抗心律失常药物的化学结构类型，也为从天然产物中寻找离子通道调节剂提供了经典范例。
从化学结构上看，萝芙木碱属于复杂的多环吲哚生物碱，其独特的骨架结构赋予了它与心肌钠通道（Sodium Channel）高亲和力结合的能力。作为1A类抗心律失常药物，萝芙木碱通过中度阻断钠通道内流，延长动作电位时程（Action Potential Duration, APD）和有效不应期（Effective Refractory Period, ERP），从而抑制异常冲动的形成和传导，恢复心脏的正常节律。然而，其临床应用也面临着挑战，如潜在的致心律失常风险（特别是与其他药物联用时）以及个体间药代动力学的显著差异。近年来，随着对离子通道结构和功能认识的深入，以及药物基因组学的发展，对萝芙木碱作用机制的研究已从宏观的电生理效应深入到分子层面的靶点识别与结合模式解析，为其精准应用和新一代抗心律失常药物的设计提供了重要启示。
本文旨在对萝芙木碱进行全面的专业综述，系统阐述其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性与作用机制、成药性评价与药代动力学特征，并在此基础上展望其临床应用前景与未来研究方向，以期为从事天然产物化学、药理学及心血管疾病研究的学者提供参考。
萝芙木碱的化学结构是其药理活性的基础。其化学名为 (17R,21β)-Ajmalan-17,21-diol，属于单萜吲哚生物碱中的阿马林类（Ajmaline-type）。其核心骨架是一个高度稠合的多环体系，包含一个吲哚环、一个哌啶环以及一个罕见的氮杂双环[3.2.1]辛烷结构。具体而言，其结构特征包括：一个吲哚母核（由苯环与吡咯环稠合而成），连接着一个由C5、C6、C7、C16、C17、C20和N1构成的哌啶环（D环），以及一个由C7、C16、C17、C20和C21构成的桥环体系（E环）。分子中两个关键的羟基分别位于C17和C21位，其中C21位的羟基与N1位的氮原子可形成分子内氢键，这一结构特征被认为对其与钠通道的结合至关重要。萝芙木碱分子式通常表示为C₂₀H₂₆N₂O₂，分子量为326.44 g/mol，CAS号为4360-12-7。
在理化性质方面，萝芙木碱表现出典型的生物碱特性。其LogP值为1.9324，表明其具有适中的脂溶性，这使其既能溶于有机溶剂（如氯仿、甲醇、乙醇），也能在一定程度上溶于水。其水溶性（Water Solubility）计算值为0.2837 mg/mL，属于微溶范畴，这与其分子结构中存在极性羟基和氮原子，但整体骨架仍以疏水性多环结构为主有关。极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为46.94 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散通过细胞膜的阈值（约140 Ų），提示其具有良好的膜通透性。事实上，其血脑屏障（BBB）穿透性被评估为“高”，这解释了其在临床上可能引起中枢神经系统副作用（如头晕、共济失调）的现象。值得注意的是，尽管萝芙木碱本身是钠通道阻断剂，但其对hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾通道的抑制活性在标准预测模型中显示为“否”，这与其在临床应用中相对较低的尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险相一致，尽管其仍可能延长QT间期。此外，Ames试验结果为0.0，表明其在标准细菌回复突变试验中未显示出明显的致突变性，为其作为临床用药提供了安全性基础。这些理化性质共同决定了萝芙木碱作为口服或注射药物的吸收、分布、代谢和排泄特征。
萝芙木碱主要来源于夹竹桃科（Apocynaceae）萝芙木属（Rauvolfia）植物。该属植物全球约有100余种，广泛分布于热带和亚热带地区，其中以印度蛇根木（Rauvolfia serpentina）最为著名，是萝芙木碱的传统和主要商业来源。此外，其他多种萝芙木属植物，如中国萝芙木（Rauvolfia verticillata）、催吐萝芙木（Rauvolfia vomitoria）等，也含有该生物碱，但含量因物种、产地、采收季节及植物部位（根、茎、叶）而异。通常，萝芙木碱在植物根部含量最高，尤其是在根皮中。除了萝芙木属，少数其他植物如某些Vinca属植物中也发现有微量存在，但萝芙木属是其最主要的天然来源。
传统的提取方法主要基于生物碱的酸碱性质。经典的流程包括：将干燥的萝芙木根粉碎后，用碱性溶液（如石灰水或氨水）润湿，使生物碱以游离碱形式存在，然后用有机溶剂（如苯、氯仿、乙醇）进行渗漉或回流提取。提取液浓缩后，用酸性水溶液（如稀硫酸或盐酸）萃取，使生物碱成盐转入水相。水相再用碱液碱化，游离出的生物碱用有机溶剂反萃。粗提物经浓缩后，利用萝芙木碱与其他生物碱（如利血平、育亨宾等）在极性或碱性上的差异，通过柱色谱（如硅胶柱、氧化铝柱）或制备型薄层色谱进行分离纯化。常用的洗脱体系为氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇梯度系统。由于萝芙木碱结构中含有两个羟基，极性相对较大，在硅胶柱上通常比利血平更晚被洗脱。此外，利用其与某些酸（如苦味酸、草酸）形成结晶性盐的性质，也可通过反复重结晶进行纯化。
现代提取分离技术极大地提高了萝芙木碱的提取效率和纯度。超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为溶剂，因其无毒、无残留、操作温度低等优点，被用于高效提取萝芙木根中的生物碱。高速逆流色谱（High-Speed Counter-Current Chromatography, HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，无需固体固定相，避免了样品在柱上的不可逆吸附，特别适合于萝芙木碱这类极性相近的生物碱混合物的分离，能够实现一步制备级纯化。此外，分子印迹技术（Molecularly Imprinted Technology, MIT）也被开发用于从复杂植物提取物中选择性识别和富集萝芙木碱。随着绿色化学理念的推广，研究者们也在探索使用离子液体、深共熔溶剂等新型绿色溶剂替代传统有机溶剂进行提取，以降低环境负担。无论采用何种方法，最终产品的质量控制通常依赖于高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，以确保萝芙木碱的纯度和含量符合药用标准。
萝芙木碱最核心的药理活性是其抗心律失常作用，特别是针对室性心律失常。作为Vaughan Williams分类中的1A类抗心律失常药物，其作用特点在于中度阻断心肌细胞膜上的电压门控钠通道（Nav1.5），同时延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）。这种双重作用使其能够有效抑制心肌细胞的自律性异常增高和折返激动，从而终止或预防室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）。临床研究证实，静脉注射萝芙木碱能迅速终止大多数类型的室性心动过速，尤其是特发性室性心动过速和束支折返性心动过速。此外，它在诊断Brugada综合征中具有独特价值。Brugada综合征是一种遗传性离子通道病，特征为心电图右胸导联ST段抬高，易发生猝死。静脉注射萝芙木碱可诱发或加重Brugada综合征患者特征性的心电图改变，从而揭示潜在的诊断线索，因此被广泛用作该疾病的药物激发试验药物。
除了对钠通道的直接作用，萝芙木碱对其他离子通道也表现出一定的活性。研究显示，它能够阻断HERG（Kv11.1）钾通道，该通道负责心肌细胞动作电位复极化的快速延迟整流钾电流（I_Kr）。在HEK293细胞中，萝芙木碱阻断HERG电流的半数抑制浓度（IC₅₀）约为1 μM，而在爪蟾卵母细胞表达系统中测得的IC₅₀为42.3 μM。这种差异可能与表达系统、细胞环境或药物在膜上的分布有关。对HERG通道的阻断效应解释了萝芙木碱延长QT间期的作用，这也是其作为1A类药物的特征之一。然而，与一些纯HERG阻断剂（如多非利特）不同，萝芙木碱同时阻断钠通道，这种多通道阻断作用可能在一定程度上降低了单纯因HERG阻断导致早期后除极（EAD）和尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险。此外，有报道指出萝芙木碱对钙通道和钾通道的其他亚型也可能有微弱影响，但其临床意义尚不明确。
在抗心律失常之外，萝芙木碱还展现出其他一些药理活性。例如，它具有一定的局部麻醉作用，这与其阻断神经细胞钠通道的能力有关。此外，早期研究还发现其具有微弱的抗肾上腺素能作用，但远弱于同属植物中的利血平。近年来，一些研究开始探索萝芙木碱在非心血管疾病领域的潜力。例如，有体外实验表明，萝芙木碱能够抑制某些肿瘤细胞系的增殖，其机制可能与诱导细胞周期阻滞或凋亡有关，但相关研究尚处于非常初级的阶段。此外，由于其良好的血脑屏障穿透性，其对中枢神经系统的影响也值得关注，尽管目前临床上主要将其视为心血管药物。总体而言，萝芙木碱的药理活性研究仍以心血管系统为核心，其在其他领域的潜在应用有待更深入、系统的探索。
萝芙木碱抗心律失常作用的核心机制在于其对心肌细胞电压门控钠通道（Nav1.5）的阻断作用。Nav1.5通道由α亚基（由SCN5A基因编码）和辅助β亚基组成，负责心肌动作电位0相快速去极化过程中的钠离子内流（I_Na）。萝芙木碱以“开放态阻断剂”（Open-state Blocker）的方式与通道结合，即它优先结合于通道的开放构象，阻断离子孔道，从而抑制钠离子内流。这种结合具有使用依赖性（Use-dependence），意味着在心率较快时（通道开放频率高），阻断作用更强，这使其在心动过速时能更有效地发挥抑制效应，而对正常心率时的影响相对较小，体现了其治疗优势。具体而言，萝芙木碱分子中的吲哚环和羟基基团被认为与通道孔道内的特定氨基酸残基（如位于IV区S6段的F1760和Y1767等）发生疏水相互作用和氢键结合，从而物理性地阻塞离子传导路径。这种结合模式与经典的1A类药物（如奎尼丁）类似，但结合动力学和亲和力存在差异。
除了对钠通道的直接阻断，萝芙木碱对HERG钾通道的抑制作用也是其作用机制的重要组成部分。HERG通道（Kv11.1）介导的I_Kr电流是心肌细胞动作电位3相复极化的关键。萝芙木碱对HERG通道的阻断同样具有使用依赖性，但其结合位点与钠通道不同，主要位于通道孔道内部的芳香族氨基酸残基（如Y652和F656）。通过阻断I_Kr，萝芙木碱延缓了心肌细胞的复极化过程，从而延长动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）。APD和ERP的延长，特别是ERP/APD比值的增加，使得心肌细胞在更长时间内处于不应期状态，从而有效阻断折返激动的形成和维持，这是其抗心律失常的另一重要机制。值得注意的是，萝芙木碱对钠通道和钾通道的阻断作用在浓度上存在差异，通常对钠通道的阻断浓度更低，这决定了其在治疗浓度下主要发挥钠通道阻断作用，而钾通道阻断效应则可能在高浓度或特定病理状态下变得显著。
从分子靶点的角度看，萝芙木碱是一个多靶点作用的药物，其抗心律失常效应是多个离子通道靶点协同作用的结果。这种多靶点特性既带来了治疗优势，也增加了潜在风险。例如，在Brugada综合征患者中，其钠通道阻断作用会进一步削弱已经因SCN5A基因突变而功能减弱的钠电流，导致右心室心外膜动作电位穹隆消失，加剧ST段抬高，从而用于诊断。然而，对于某些结构性心脏病患者，特别是伴有心肌缺血或心力衰竭的患者，其钠通道和钾通道的双重阻断作用可能导致传导阻滞、复极化离散度增加，从而诱发新的心律失常（致心律失常作用）。因此，理解萝芙木碱在不同离子通道上的结合动力学、亲和力以及在不同生理/病理状态下的净效应，对于指导其安全、有效的临床应用至关重要。近年来，随着冷冻电镜（Cryo-EM）技术的发展，科学家们已成功解析了与药物结合的钠通道和钾通道的高分辨率三维结构，这为在原子水平上理解萝芙木碱与其靶点的相互作用提供了前所未有的机遇，也为设计更具选择性的新一代抗心律失常药物奠定了结构生物学基础。
萝芙木碱作为已上市多年的经典药物，其成药性已得到临床实践的充分验证。从药物化学角度看，其分子量（326.44 Da）和LogP值（1.93）均符合Lipinski“五规则”中关于口服药物的基本要求（分子量<500，LogP<5），表明其具有良好的类药性。TPSA（46.94 Ų）适中，预示其具有良好的膜通透性，这与它能够通过血脑屏障的观察结果一致。然而，其水溶性（0.2837 mg/mL）相对较差，属于BCS（生物药剂学分类系统）II类或IV类药物的特征，这可能是其口服生物利用度较低且个体差异大的主要原因之一。在安全性方面，Ames试验阴性表明其无遗传毒性，hERG抑制预测为“否”也提示其导致TdP的风险相对较低，但临床应用中仍需警惕其延长QT间期和潜在的致心律失常作用。总体而言，萝芙木碱的成药性特征既有优势（如靶点明确、活性强），也存在挑战（如溶解度差、药代动力学个体差异大）。
在药代动力学（Pharmacokinetics, PK）方面，萝芙木碱表现出复杂且个体差异显著的特征。其口服吸收不完全且不规则，生物利用度较低，通常低于20%-30%。这主要是由于其水溶性差以及在肠道和肝脏的首过效应（First-pass Effect）显著。食物可能影响其吸收速度和程度。静脉给药是临床上用于终止室性心动过速的常用途径，能够迅速达到有效血药浓度。在分布方面，由于其脂溶性和高膜通透性，萝芙木碱在体内分布广泛，表观分布容积（Vd）较大。它能够迅速穿透血脑屏障进入中枢神经系统，这与其可能引起的中枢副作用（如头晕、共济失调）直接相关。血浆蛋白结合率约为60%-70%，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
萝芙木碱的代谢主要在肝脏中进行，由细胞色素P450酶系（主要是CYP2D6）介导。CYP2D6是一种具有显著遗传多态性的代谢酶，人群中存在慢代谢者（Poor Metabolizers, PMs）和快代谢者（Extensive Metabolizers, EMs）。这种遗传差异是导致萝芙木碱药代动力学个体差异巨大的根本原因。在慢代谢者中，药物清除率显著降低，血药浓度升高，容易导致毒性反应（如严重低血压、心脏传导阻滞）。因此，临床上使用萝芙木碱时，特别是长期口服给药，应考虑进行CYP2D6基因型检测或治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）。其主要代谢途径包括羟基化、N-去甲基化等，代谢产物部分具有活性，但活性通常低于母体药物。萝芙木碱及其代谢产物主要通过肾脏排泄，少量经胆汁排泄。其消除半衰期（t₁/₂）在快代谢者中约为6-10小时，而在慢代谢者中可延长至20小时以上。这种显著的个体间差异要求临床用药必须高度个体化，从低剂量开始，并根据疗效和不良反应进行剂量调整。
萝芙木碱在临床心律失常治疗中占有独特地位，其应用前景与挑战并存。目前，其最核心的临床应用包括：1）室性心动过速的急性终止：静脉注射萝芙木碱是终止特发性室性心动过速、束支折返性心动过速等特定类型VT的有效手段，尤其适用于血流动力学稳定的患者。2）Brugada综合征的诊断：作为药物激发试验的标准用药，用于揭示隐匿性Brugada综合征患者的心电图特征，对高危人群的筛查和风险分层具有不可替代的价值。3）预激综合征（WPW综合征）：可用于终止房室折返性心动过速，并评估旁路的不应期。然而，由于其潜在的致心律失常作用（特别是在结构性心脏病患者中）以及药代动力学的个体差异，其在长期口服治疗中的应用已逐渐被更安全、耐受性更好的药物（如胺碘酮、索他洛尔、决奈达隆）所取代。
展望未来，萝芙木碱的研究和临床应用可能向以下几个方向发展：
精准医疗与药物基因组学：鉴于CYP2D6基因多态性对萝芙木碱药代动力学的决定性影响，未来临床应用中，基于患者CYP2D6基因型的个体化给药方案将成为趋势。通过预先进行基因分型，可以识别慢代谢者，避免药物蓄积中毒，同时为快代谢者提供更有效的剂量，实现疗效与安全性的最大化。治疗药物监测（TDM）也将成为常规手段，指导临床剂量调整。
新剂型与新给药途径的开发：为克服萝芙木碱口服生物利用度低、个体差异大的缺点，开发新型给药系统是重要方向。例如，脂质体、纳米粒、固体分散体等制剂技术有望提高其溶解度和口服吸收。此外，经皮给药系统或鼻腔给药等非侵入性途径也可能被探索，以实现更平稳的血药浓度和更好的患者依从性。
结构修饰与新衍生物研究：以萝芙木碱为先导化合物，通过药物化学手段进行结构修饰，旨在提高其对钠通道的选择性，降低对HERG钾通道的阻断作用，从而减少致心律失常风险。同时，优化其药代动力学性质，如提高水溶性、降低CYP2D6依赖性代谢等，有望开发出更安全、更有效的第二代抗心律失常药物。例如，对C17和C21位羟基进行酯化或醚化修饰，或对吲哚环进行取代，都是可能的改造方向。
适应症的拓展：基于其对钠通道的阻断作用，萝芙木碱在其他钠通道相关疾病中的潜在应用值得探索。例如，某些类型的神经病理性疼痛、癫痫等疾病也与钠通道功能异常有关。此外，近年来有研究发现萝芙木碱可能具有抗炎或抗肿瘤活性，尽管这些发现尚处于早期阶段，但为拓展其适应症提供了新的思路。然而，这些非心血管领域的应用需要克服其心脏毒性这一主要障碍。
基础研究的深化：随着结构生物学和计算化学的进步，利用冷冻电镜技术解析萝芙木碱与Nav1.5和HERG通道的复合物结构，将揭示其精确的结合模式和构象变化，为理性药物设计提供原子水平的蓝图。同时，利用诱导多能干细胞（iPSC）来源的心肌细胞建立疾病模型，可以更准确地评估其在特定遗传背景（如Brugada综合征、长QT综合征）下的药效和毒性，推动个体化治疗的发展。
萝芙木碱作为从传统药用植物中发现的经典1A类抗心律失常药物，其研究历程是天然产物化学、药理学与临床医学交叉融合的典范。从印度蛇根木的民间应用到现代心脏电生理学的靶点确证，萝芙木碱不仅为临床提供了治疗室性心动过速和诊断Brugada综合征的有效工具，更深刻地揭示了心肌钠通道和钾通道在心脏节律调控中的核心作用。其独特的化学结构——一个复杂的多环吲哚生物碱骨架——赋予了它与离子通道特异性结合的能力，而其“开放态阻断”和“使用依赖性”的作用特征，则体现了药物设计的精妙之处。
然而，萝芙木碱的临床应用并非完美无瑕。其显著缺陷——包括低且不稳定的口服生物利用度、由CYP2D6基因多态性导致的巨大药代动力学个体差异、以及潜在的致心律失常风险——限制了其广泛应用，并促使医学界不断寻求更优的替代方案。尽管如此，萝芙木碱作为先导化合物的价值不容忽视。通过对它的深入研究，我们不仅获得了对离子通道结构与功能关系的宝贵知识，也为开发新一代更安全、更有效的抗心律失常药物指明了方向。未来，随着精准医学理念的深入、药物基因组学技术的普及以及新型药物递送系统和结构修饰策略的发展，萝芙木碱及其衍生物有望在心血管疾病治疗领域焕发新的生机，或在其适应症之外开辟新的应用疆域。对萝芙木碱的持续研究，将继续书写天然产物在现代医学中不可或缺的篇章。
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