乙酰化EGCG

产品名称: 乙酰化EGCG
英文名: EGCG Octaacetate
中文别名: 乙酰化表没食子儿茶素没食子酸酯
英文别名: Pro-epigallocatechin gallate; Peracetylated epigallocatechin-3-gallate; Epigallocatechin Gallate Octaacetate; AcEGCG
Cas 号: 148707-39-5
产品编码:BP1785
分子式: C₃₈H₃₄O₁₉
分子量: 794.671
来源:
物理性状:
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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乙酰化EGCG的HPLC图谱

乙酰化EGCG的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）是绿茶多酚中最具生物活性的单体成分，因其卓越的抗氧化、抗炎、抗肿瘤及代谢调节等多重药理活性而备受关注。然而，EGCG在生物体内存在稳定性差、口服生物利用度低、代谢迅速等显著缺陷，严重限制了其临床转化与应用。为克服这些瓶颈，化学结构修饰成为提升其成药性的关键策略。其中，乙酰化EGCG（EGCG Octaacetate, CAS号：148707-39-5）作为EGCG的全乙酰化前体药物，应运而生。该化合物通过将EGCG分子中八个酚羟基全部乙酰化，从根本上改变了其理化性质，不仅显著提高了化学稳定性和脂溶性，更在体内经酶解释放出活性EGCG，展现出增强的抗菌、抗炎、抗血管生成及抗肿瘤等活性。近年来，随着对其作用机制，特别是通过调控PI3K/Akt/NF-κB等关键信号通路发挥抗炎抗癌作用的深入研究，乙酰化EGCG已成为天然产物衍生化研究中的一个重要模型化合物。本文旨在系统综述乙酰化EGCG的化学特性、药理活性、分子作用机制及成药性，并展望其临床应用前景。

化学结构与理化性质

乙酰化EGCG是EGCG的完全乙酰化衍生物，其系统化学名称为[(2R,3R)-5,7-双(乙酰氧基)-2-(3,4,5-三(乙酰氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基] 3,4,5-三(乙酰氧基)苯甲酸酯。其分子式为C36H34O20，分子量为794.6710 Da。

与母体EGCG最显著的区别在于，乙酰化EGCG分子中所有的八个酚羟基（分别位于A环的5、7位，B环的3‘、4’、5‘位，以及D环没食子酰基的3’‘、4’‘、5’‘位）均被乙酰基（-OCOCH3）所取代。这一结构修饰带来了理化性质的巨大改变：
1. 脂溶性与LogP：乙酰化显著降低了分子的极性，其计算LogP值约为2.97，属于中等脂溶性化合物，远高于亲水性的EGCG（LogP约为0.5）。这使其更易穿透细胞膜的脂质双分子层。
2. 水溶性：与脂溶性增加相对应，其水溶性急剧下降，约为0.0001 mg/mL，属于极难溶于水的化合物。这提示其制剂开发可能需要借助增溶技术，如纳米制剂、环糊精包合或制成固体分散体。
3. 稳定性：酚羟基的乙酰化保护了其免受氧化和聚合，使得乙酰化EGCG在固态和中性环境中化学稳定性大幅提高，更利于储存和体内递送。
4. 拓扑极性表面积：其TPSA值为245.93 Ų，虽然仍较高，但由于羟基被掩蔽，其分子间氢键能力减弱，膜渗透性理论上优于EGCG。

这些性质决定了乙酰化EGCG作为一种前体药物的基本特征：体外相对稳定且具膜渗透性，进入体内后，在酯酶作用下逐步水解释放出具有生物活性的EGCG及醋酸。

植物来源与提取方法

乙酰化EGCG并非天然存在于植物体中，而是通过化学半合成方法制备得到。其合成以天然来源的EGCG为起始原料。

1. 原料EGCG的来源：EGCG主要从茶叶（尤其是绿茶）中提取。常用的提取方法包括溶剂萃取法（如水、乙醇、甲醇或其混合溶液）、超声波辅助提取、微波辅助提取以及超临界CO2萃取等。随后通过柱色谱（如硅胶柱、葡聚糖凝胶柱、大孔吸附树脂柱）或高效液相色谱（HPLC）进行分离纯化，获得高纯度的EGCG单体。
2. 乙酰化合成方法：以纯化后的EGCG为底物，在碱性催化剂（如吡啶、4-二甲氨基吡啶DMAP）存在下，与乙酰化试剂（最常用的是乙酸酐）进行反应。反应通常在无水有机溶剂（如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯）中进行，室温或加热条件下搅拌数小时。反应结束后，通过淬灭、萃取、洗涤和干燥得到粗产物，再经硅胶柱层析或重结晶等方法纯化，即可获得高纯度的乙酰化EGCG。该合成路线成熟，产率较高，是实现其规模化制备的基础。
3. 分析与鉴定：产物的结构通过核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）、质谱（MS）及红外光谱（IR）等进行确证。高效液相色谱（HPLC）用于监测反应进程和检验产物纯度。

药理活性研究

乙酰化EGCG作为前药，其药理活性主要归因于在体内释放的EGCG，但其独特的理化性质往往使其表现出优于或区别于EGCG的活性特征。

1. 抗菌活性：研究显示，乙酰化EGCG对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、铜绿假单胞菌）均表现出潜在的抑制活性。其抗菌机制可能涉及多个方面：释放的EGCG可破坏细菌细胞膜完整性；乙酰化形式本身可能具有更强的膜穿透能力，干扰细菌代谢；此外，其还能抑制细菌生物膜的形成，对抗菌增效具有重要意义。
2. 抗炎活性：这是乙酰化EGCG研究最为深入的活性之一。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）炎症模型中，乙酰化EGCG能显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生。其抗炎效果通常强于同等浓度的EGCG，这与其更好的细胞摄取效率有关。
3. 抗肿瘤与癌症预防活性：大量体外研究表明，乙酰化EGCG对多种癌细胞系（如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、肺癌等）具有增殖抑制和诱导凋亡的作用。在动物模型中，它也显示出抑制肿瘤生长和转移的潜力。其抗癌作用是多途径的，包括诱导细胞周期阻滞、激活凋亡通路、抑制侵袭转移和血管生成等。作为前药，它在肿瘤组织内更高的蓄积和转化效率可能是其活性增强的原因。
4. 抗氧化活性：虽然乙酰基本身不具有抗氧化能力，但乙酰化EGCG在体内代谢后释放的EGCG是强效的抗氧化剂，能直接清除自由基，并上调机体自身的抗氧化防御系统。
5. 抗血管生成活性：乙酰化EGCG能抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞增殖、迁移和小管形成，在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）等模型中显示出抑制新生血管生成的作用，这对于切断肿瘤营养供给至关重要。

作用机制与分子靶点

乙酰化EGCG的生物学效应通过其活性代谢物EGCG干预多条信号转导通路来实现，其作用机制具有多靶点、网络化的特点。

1. 核心抗炎机制：抑制PI3K/Akt/NF-κB通路：这是其抗炎作用的核心分子机制。研究表明，乙酰化EGCG能有效抑制脂多糖或炎症因子诱导的PI3K和Akt的磷酸化激活。活化的Akt下游关键靶点之一是转录因子NF-κB。乙酰化EGCG通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB p65/p50二聚体滞留于细胞质，无法入核启动转录。更有研究指出，它还能抑制NF-κB p65亚基的乙酰化（如K310位点），而p65的乙酰化对其转录活性至关重要。通过下调此通路，乙酰化EGCG全面减少了COX-2、iNOS以及多种促炎细胞因子的表达。

2. 癌症预防与治疗相关靶点网络：

   • p53 (TP53) 通路：EGCG能稳定并激活肿瘤抑制蛋白p53，上调其下游靶基因如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21 (CDKN1A) 的表达，导致细胞周期停滞在G1期。
   • 凋亡通路：EGCG可上调促凋亡蛋白Bax (BAX) 的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase级联反应，最终由CASP3执行细胞凋亡。
   • Nrf2 (NFE2L2) 通路：EGCG能激活抗氧化应激核心转录因子Nrf2，使其从细胞质转位入核，结合抗氧化反应元件（ARE），驱动一系列II相解毒酶（如HO-1, NQO1）和抗氧化蛋白的表达，增强细胞对氧化损伤和致癌物的抵抗能力，这是其癌症化学预防作用的关键。
   • 其他通路：还包括抑制MAPK、STAT3、Wnt/β-catenin等促癌信号通路，以及抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达来抗侵袭转移。

3. 抗菌作用机制：除了直接破坏膜结构，还可能涉及抑制细菌脂肪酸合成、干扰群体感应系统以及诱导细菌活性氧（ROS）积累等。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有研究，对乙酰化EGCG的成药性进行初步评价：

1. 吸收与分布：较高的脂溶性（LogP ~2.97）有利于其通过被动扩散跨过胃肠黏膜，预示其口服吸收可能优于EGCG。然而，极低的水溶性是口服制剂开发的首要挑战，需要采用合适的剂型技术改善其溶出度。其TPSA值较高，但乙酰基的掩蔽作用可能部分抵消其对渗透性的负面影响。关于“血脑屏障透过性低”的预测，符合多数多酚衍生物的特点，对于中枢神经系统疾病的治疗是不利因素，但可能降低中枢神经毒性风险。
2. 代谢与消除：作为前药，乙酰化EGCG在体内（血液、肝脏及靶组织）主要被羧酸酯酶水解，逐步脱去乙酰基，最终释放出EGCG和醋酸。释放的EGCG随后经历甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合等II相代谢，主要经胆汁和尿液排泄。其原型药物的半衰期和药时曲线下面积（AUC）预计将显著高于EGCG，因为乙酰化形式减缓了EGCG的直接代谢和消除。

3. 安全性初步评价：

   • hERG抑制：“否”的预测表明其潜在的心脏毒性（诱发长QT综合征）风险较低，这是一个有利的安全性特征。
   • 遗传毒性：Ames试验结果为0.0，提示在本试验条件下，未显示出致突变性，初步遗传毒性风险可控。
   • 其他：需关注的潜在安全性问题包括高剂量下酯酶饱和可能导致的醋酸负荷、以及EGCG本身已知的在高剂量或特定情况下可能引起的肝毒性、铁代谢干扰等，这些需要在临床前和临床研究中仔细评估。

4. 制剂挑战：鉴于其水溶性极差，开发口服固体制剂（如片剂、胶囊）需重点解决溶出问题。纳米晶、脂质体、胶束、自微乳等递送系统是潜在的有效策略，可提高其生物利用度。对于局部用药（如皮肤炎症、口腔感染），其脂溶性反而有利于透皮或黏膜吸收。

临床应用前景与展望

乙酰化EGCG的研究为将EGCG这一明星分子推向临床应用提供了富有前景的路径。

1. 潜在应用领域：

   • 炎症相关疾病：如炎症性肠病（IBD）、关节炎、皮炎、动脉粥样硬化等，其强大的NF-κB抑制能力是主要的药理学基础。
   • 癌症的辅助治疗与预防：可作为传统放化疗的增敏剂或减毒剂，或用于高风险人群的化学预防。针对乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等的研究较多。
   • 感染性疾病：特别是针对耐药细菌感染或作为抗菌增效剂，与抗生素联用。在口腔护理（抑制致龋菌）、伤口抗感染敷料等方面有应用潜力。
   • 代谢性疾病：基于EGCG对糖脂代谢的调节作用，其在糖尿病、非酒精性脂肪肝等领域的应用也值得探索。

2. 面临的挑战：

   • 制剂难题：如何将极难溶的化合物制成高效、稳定、可控释放的制剂，是转化研究的首要技术瓶颈。
   • 体内代谢的复杂性：不同组织酯酶活性的差异可能导致其在不同靶器官中释放EGCG的效率不均一，影响疗效和安全性预测。
   • 系统性的毒理学评价：目前的安全性数据仍不完整，需要全面的临床前GLP毒理研究，包括长期毒性、生殖毒性等。
   • 明确的临床定位：需要设计严谨的临床试验，在特定适应症上验证其相对于EGCG或其他标准治疗药物的优势。

3. 未来研究方向：

   • 结构优化：在乙酰化基础上进行进一步修饰，如制备单乙酰化、特定位置乙酰化或引入其他功能基团，以精细调控其释放动力学和靶向性。
   • 靶向递送系统：开发基于纳米技术的主动或被动靶向递送系统，将乙酰化EGCG特异性地递送至炎症或肿瘤部位，提高疗效并降低全身毒性。
   • 联合用药研究：探索其与现有药物（如化疗药、抗生素、免疫调节剂）的协同作用，开发新的联合治疗方案。
   • 作用机制深度挖掘：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和网络药理学方法，全面揭示其多靶点作用网络和生物标志物。

结语

乙酰化EGCG作为EGCG的创新型前体药物，通过巧妙的化学修饰，在保留并增强母体化合物核心药理活性的同时，显著改善了其理化稳定性和膜渗透性，为突破EGCG临床应用的生物利用度瓶颈提供了切实可行的解决方案。其在抗炎、抗菌、抗肿瘤等方面的突出表现，特别是通过精准调控PI3K/Akt/NF-κB等关键信号通路发挥作用的机制，展现了巨大的治疗潜力。尽管在制剂开发、系统药代动力学和完整安全性评价方面仍面临挑战，但随着递送技术的进步和转化医学研究的深入，乙酰化EGCG有望从一个优秀的科研模型，逐步走向针对炎症、癌症及感染性疾病的临床候选药物，成为天然产物结构优化与创新药物研发的成功范例。未来的研究应聚焦于解决其成药性关键问题，并明确其临床价值定位，推动这一有前景的化合物早日惠及患者。