英文名: Madecassic acid
中文别名:
英文别名: Brahmic acid; 6-Hydroxyasiatic acid
Cas 号: 18449-41-7
产品编码：BP0910
分子式: C₃₀H₄₈O₆
分子量: 504.708
来源: Centella asiatica (Asiatic pennywort)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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羟基积雪草酸的HPLC图谱

羟基积雪草酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

羟基积雪草酸：从天然产物到潜在治疗药物的多维度研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病抗争的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，五环三萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。羟基积雪草酸（Madecassic acid）作为此类化合物的典型代表，源自传统药用植物积雪草（Centella asiatica (L.) Urb.，伞形科），是该植物的主要活性成分之一。

积雪草在亚洲传统医学体系中有着悠久的应用历史，尤其在印度阿育吠陀医学和中国传统医学中，被广泛用于治疗皮肤疾病、促进伤口愈合、改善认知功能等。现代药理学研究证实，积雪草的多种药理活性与其所含的三萜皂苷类成分密切相关，其中羟基积雪草酸和积雪草苷（Asiaticoside）是最具代表性的活性物质。羟基积雪草酸作为积雪草三萜酸类成分的重要成员，近年来因其显著的抗炎活性、促进创伤修复能力以及良好的安全性而成为天然产物药理学研究的热点。

值得注意的是，羟基积雪草酸在结构上与积雪草酸（Asiatic acid）高度相似，仅在C-23位存在一个额外的羟基基团，这一结构差异赋予了其独特的理化性质和生物活性谱。随着对炎症相关疾病和创伤修复机制认识的不断深入，羟基积雪草酸的多靶点调控特性逐渐被揭示，其在抗炎、抗氧化、抗纤维化以及促进组织再生等方面的潜力引起了学术界和产业界的广泛关注。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对羟基积雪草酸的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

羟基积雪草酸的化学名称为2α,3β,6β,23-四羟基-12-烯-28-乌苏酸（2α,3β,6β,23-tetrahydroxyurs-12-en-28-oic acid），属于乌苏烷型五环三萜酸类化合物。其分子式为C₃₀H₄₈O₆，分子量为504.7080 g/mol。从结构特征来看，羟基积雪草酸的核心骨架由五个环组成，包括A、B、C、D、E环，其中A环和B环为六元环，C环为六元环并含有一个双键（Δ¹²），D环和E环分别为五元环和六元环。该化合物在多个碳原子上连有羟基取代基：C-2位为α构型的羟基，C-3位为β构型的羟基，C-6位为β构型的羟基，C-23位为羟甲基。此外，C-28位为羧基，赋予该分子一定的酸性特征。

羟基积雪草酸与积雪草酸（Asiatic acid，2α,3β,23-三羟基-12-烯-28-乌苏酸）的结构差异在于C-6位是否存在羟基。这一额外的羟基基团不仅增加了分子的极性和氢键供体/受体能力，还显著影响了其与生物靶标的相互作用模式。从构效关系角度分析，C-6位羟基的存在可能增强了该化合物的抗氧化活性和金属离子螯合能力，同时也可能影响其与细胞膜脂质双层的相互作用。

在理化性质方面，羟基积雪草酸表现出典型的三萜酸类化合物的特征。其脂水分配系数（LogP）为3.5755，表明该化合物具有适度的亲脂性，能够在脂质环境中保持一定的溶解度，同时又不完全排斥水相环境。拓扑极性表面积（TPSA）为118.2200 Ų，这一数值高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示该化合物可能存在一定的口服吸收障碍。水溶性数据（0.0305 mg/mL）显示羟基积雪草酸在水中的溶解度较低，这与其多环疏水骨架和有限的极性基团分布相一致。值得注意的是，该化合物的水溶性在碱性条件下可通过羧基的去质子化而显著提高，这一特性为其制剂设计提供了重要依据。

在稳定性方面，羟基积雪草酸在酸性环境中相对稳定，但在强碱性条件下可能发生水解或氧化降解。其分子中的双键（Δ¹²）和多个羟基基团使其对氧化条件较为敏感，因此在储存和制剂过程中需要采取适当的抗氧化措施。此外，该化合物在紫外光照射下可能发生光降解，提示其在制剂开发中应考虑避光保存。

植物来源与提取方法

羟基积雪草酸主要来源于伞形科植物积雪草（Centella asiatica (L.) Urb.），该植物广泛分布于亚洲、非洲和南美洲的热带及亚热带地区。积雪草的全草均可入药，其中叶片和茎是主要的药用部位。除积雪草外，羟基积雪草酸也在其他少数植物中被发现，如某些Hydrocotyle属植物，但含量远低于积雪草。

积雪草中三萜类成分的含量受多种因素影响，包括植物品种、生长环境、采收时间、加工方式等。研究表明，野生积雪草中羟基积雪草酸的含量通常在0.1%-0.5%之间（以干重计），而通过组织培养或人工栽培优化的植株中含量可有所提高。值得注意的是，积雪草中羟基积雪草酸与积雪草苷的含量比例因产地和品种而异，这为标准化提取和质量控制带来了挑战。

传统的羟基积雪草酸提取方法主要基于溶剂提取技术。由于该化合物在醇类溶剂中溶解度较好，乙醇或甲醇常被用作提取溶剂。经典的提取流程包括：将干燥的积雪草粉末用70%-95%乙醇回流提取，提取液浓缩后依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行液-液萃取，富含三萜酸的乙酸乙酯或正丁醇萃取相再经硅胶柱色谱、ODS柱色谱或制备型高效液相色谱（HPLC）进行分离纯化。然而，传统方法存在有机溶剂消耗量大、操作步骤繁琐、产率较低等缺点。

近年来，绿色提取技术在羟基积雪草酸的提取中得到了广泛应用。超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，可显著提高提取效率并缩短提取时间。研究表明，在优化条件下（乙醇浓度60%，料液比1:20，超声功率300 W，温度50°C，提取时间30分钟），羟基积雪草酸的提取率可比传统回流提取提高20%-30%。微波辅助提取（MAE）则利用微波的介电加热效应，使植物内部温度迅速升高，促进目标成分的溶出。此外，酶辅助提取（EAE）通过纤维素酶、果胶酶等水解植物细胞壁多糖，可进一步提高三萜酸的释放效率。

在分离纯化方面，大孔吸附树脂技术因其操作简便、成本低廉、可规模化等优点而成为羟基积雪草酸分离的首选方法。常用的树脂类型包括HPD-100、D101、AB-8等，通过梯度乙醇洗脱可实现羟基积雪草酸与积雪草苷、积雪草酸等类似物的有效分离。高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在羟基积雪草酸的制备型分离中展现出独特优势，可避免不可逆吸附导致的样品损失。近年来，分子印迹技术（MIT）也被尝试用于羟基积雪草酸的选择性识别和富集，但尚处于实验室研究阶段。

质量控制方面，高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）是羟基积雪草酸定性和定量分析的主要手段。中国药典（2020年版）收载了积雪草中羟基积雪草酸的含量测定方法，规定其含量不得少于0.2%。然而，由于羟基积雪草酸缺乏强紫外吸收基团，紫外检测灵敏度有限，蒸发光散射检测器（ELSD）或质谱检测器可提供更好的检测灵敏度和选择性。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是机体对有害刺激的防御反应，但过度或持续的炎症反应可导致组织损伤和多种疾病的发生。羟基积雪草酸的抗炎活性是其最受关注的药理特性之一。体外研究显示，在脂多糖（LPS）刺激的RAW 264.7巨噬细胞模型中，羟基积雪草酸（1-50 μM）能够浓度依赖性地抑制一氧化氮（NO）的产生，其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达密切相关。同时，该化合物还能显著降低环氧合酶-2（COX-2）的蛋白和mRNA水平，从而减少前列腺素E₂（PGE₂）的合成。

在细胞因子调控方面，羟基积雪草酸表现出广谱的抗炎活性。研究证实，该化合物能够有效抑制LPS诱导的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放。值得注意的是，羟基积雪草酸对促炎细胞因子的抑制作用具有剂量和时间依赖性，且在非毒性浓度范围内（<100 μM）不引起显著的细胞毒性。进一步的机制研究表明，羟基积雪草酸的抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活密切相关。该化合物能够阻断IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向细胞核的转位，从而抑制下游炎症相关基因的转录。

体内研究进一步验证了羟基积雪草酸的抗炎活性。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，口服或局部给予羟基积雪草酸（10-50 mg/kg）能够显著减轻炎症反应，其效果与阳性对照药吲哚美辛相当但胃肠道副作用更小。在乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，羟基积雪草酸也表现出明显的抗炎作用。

皮肤创伤修复

皮肤创伤修复是一个复杂的生物学过程，涉及炎症反应、细胞增殖、基质沉积和组织重塑等多个阶段。羟基积雪草酸在促进皮肤创伤愈合方面展现出多方面的药理活性。体外细胞实验表明，羟基积雪草酸（1-10 μM）能够促进人皮肤成纤维细胞（HSF）和角质形成细胞（HaCaT）的增殖和迁移，这一作用与上调表皮生长因子受体（EGFR）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达密切相关。

在基质重塑方面，羟基积雪草酸能够调节基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）的平衡。研究显示，该化合物可抑制MMP-2和MMP-9的过度表达，同时上调TIMP-1的水平，从而维持细胞外基质的稳态。此外，羟基积雪草酸还能促进I型胶原蛋白（COL1A1）的合成，增加转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，这些作用共同促进了肉芽组织的形成和伤口收缩。

血管生成是创伤修复的关键环节，羟基积雪草酸在此过程中发挥积极作用。该化合物能够上调血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达，并通过激活成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号通路促进新生血管的形成。动物实验证实，在大鼠全层皮肤缺损模型中，局部应用含羟基积雪草酸的凝胶制剂（0.5%-2%）可显著加速伤口闭合，增加新生上皮厚度，提高胶原纤维的排列有序性。

值得注意的是，羟基积雪草酸在促进伤口愈合的同时，还能抑制瘢痕形成。研究表明，该化合物可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，从而减轻伤口收缩和瘢痕增生。这一特性使羟基积雪草酸在烧伤、手术切口等易形成瘢痕的创伤修复中具有独特的应用价值。

其他药理活性

除抗炎和创伤修复作用外，羟基积雪草酸还展现出多种其他药理活性。在抗氧化方面，该化合物能够清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基和羟自由基，抑制脂质过氧化，并增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。在神经保护方面，羟基积雪草酸可通过抑制氧化应激和神经炎症，减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性，提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的潜在应用价值。

此外，羟基积雪草酸还表现出一定的抗纤维化活性。在肝星状细胞（HSC）模型中，该化合物能够抑制细胞活化和胶原合成，其机制与阻断TGF-β1/Smad3信号通路有关。在抗肿瘤方面，初步研究表明羟基积雪草酸对某些肿瘤细胞系（如黑色素瘤、乳腺癌）具有增殖抑制作用，但相关研究尚处于早期阶段，需要进一步验证。

作用机制与分子靶点

羟基积雪草酸的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，这种多靶点调控特性是其区别于单一靶点合成药物的显著优势。在分子层面，羟基积雪草酸主要通过以下机制发挥其生物学效应：

NF-κB信号通路的调控

NF-κB是炎症反应的核心转录因子，调控着包括iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β和IL-6在内的多种炎症相关基因的表达。羟基积雪草酸能够通过多种方式抑制NF-κB的激活。首先，该化合物可直接与IκB激酶（IKK）复合物相互作用，抑制IKKβ的活性，从而减少IκBα的磷酸化。其次，羟基积雪草酸可阻止NF-κB p65亚基的核转位，降低其与DNA的结合能力。此外，该化合物还能通过上调IκBα的表达，增强对NF-κB的负反馈调控。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK信号通路（包括ERK、JNK和p38）在炎症和细胞增殖中发挥重要作用。研究表明，羟基积雪草酸能够抑制LPS诱导的p38和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。这种选择性抑制模式可能与其抗炎活性的特异性有关。值得注意的是，MAPK通路与NF-κB通路之间存在交叉对话，羟基积雪草酸对两者的协同抑制可能解释了其强大的抗炎效果。

生长因子受体信号通路

在创伤修复过程中，羟基积雪草酸通过激活多种生长因子受体信号通路促进细胞增殖和迁移。该化合物能够上调EGFR的表达并增强其下游的PI3K/Akt和Ras/ERK信号传导。同时，羟基积雪草酸还可激活FGFR1，促进FGF2介导的成纤维细胞增殖和血管生成。此外，TGF-β1/Smad信号通路在羟基积雪草酸调控胶原合成和基质重塑中发挥关键作用，该化合物能够平衡TGF-β1的促纤维化效应和抗炎效应。

基质金属蛋白酶系统

MMPs在创伤修复和组织重塑中具有双重作用：适度的MMP活性有利于清除受损基质和细胞迁移，但过度表达则导致基质过度降解和慢性伤口。羟基积雪草酸能够精细调控MMP/TIMP的平衡，通过抑制MMP-2和MMP-9的活性，同时上调TIMP-1的表达，维持细胞外基质的稳态。这一调控机制可能涉及AP-1转录因子的抑制和TGF-β1信号的激活。

表观遗传调控

近年来的研究提示，羟基积雪草酸可能通过表观遗传机制发挥其药理作用。初步证据表明，该化合物能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，特别是HDAC1和HDAC3，从而改变染色质的可及性和基因表达谱。此外，羟基积雪草酸还可能通过调控microRNA的表达（如miR-146a、miR-155）参与炎症反应的负反馈调控。这些表观遗传调控机制为理解羟基积雪草酸的多效性提供了新的视角。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five）和Veber规则，对羟基积雪草酸的成药性进行系统评价。该化合物的分子量为504.7080 Da，略高于500 Da的阈值；LogP值为3.5755，符合≤5的要求；氢键供体数为5（四个羟基和一个羧基），氢键受体数为6，均符合规则要求。然而，TPSA值为118.2200 Ų，高于140 Ų的推荐上限，提示该化合物可能存在口服吸收障碍。此外，水溶性（0.0305 mg/mL）较低，可能影响其生物利用度。

在安全性评价方面，Ames试验结果为0.0，表明羟基积雪草酸无明显的致突变性。hERG抑制预测为阴性，提示该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低。血脑屏障穿透性预测为低，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也降低了中枢神经系统毒性的风险。综合来看，羟基积雪草酸具有较好的安全性基础，但口服生物利用度是其成药性面临的主要挑战。

药代动力学特征

目前关于羟基积雪草酸药代动力学的系统研究相对有限，但已有研究提供了初步信息。在口服给药方面，羟基积雪草酸的绝对生物利用度较低（通常低于5%），这主要归因于其较差的水溶性和肠道渗透性。研究表明，该化合物在胃肠道中可能发生部分代谢，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。在体内分布方面，羟基积雪草酸主要分布于血浆和肝脏，在脑组织中的浓度较低，与其低血脑屏障穿透性预测一致。

代谢研究表明，羟基积雪草酸在肝脏中主要经历I相代谢（羟基化、氧化）和II相代谢（葡萄糖醛酸结合、硫酸结合）。细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2C9）可能参与其I相代谢过程。值得注意的是，羟基积雪草酸对CYP450酶的抑制作用较弱，提示其药物-药物相互作用风险较低。排泄途径方面，羟基积雪草酸及其代谢物主要通过胆汁和粪便排泄，尿液中排泄量较少。

制剂策略

为克服羟基积雪草酸口服生物利用度低的瓶颈，多种制剂策略已被探索。脂质体包封技术可提高该化合物的水分散性和肠道渗透性，研究表明，羟基积雪草酸脂质体的口服生物利用度可提高3-5倍。磷脂复合物（Phytosome）技术通过形成药物-磷脂分子复合物，可增强该化合物的脂溶性，促进其通过肠上皮细胞的被动扩散。此外，环糊精包合物、固体分散体、纳米乳等制剂技术也在提高羟基积雪草酸溶解度和生物利用度方面展现出潜力。

在局部给药方面，羟基积雪草酸的经皮渗透性较好，适合开发为外用制剂。凝胶、乳膏、贴剂等剂型已被用于创伤修复研究。值得注意的是，透皮吸收促进剂（如氮酮、丙二醇）可进一步提高该化合物的皮肤渗透量。此外，微针技术、离子导入等物理促渗方法也在探索中。

临床应用前景与展望

现有临床应用

羟基积雪草酸已在多个国家和地区作为药品或化妆品成分使用。在法国，含羟基积雪草酸的外用制剂（商品名：Madecassol®）被批准用于促进伤口愈合和治疗瘢痕。在印度，积雪草提取物（标准化为羟基积雪草酸和积雪草苷）被用于治疗皮肤溃疡、烧伤和瘢痕。在中国，积雪草总苷（含羟基积雪草酸）已被批准用于治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。此外，羟基积雪草酸也作为活性成分出现在多种护肤品中，用于抗衰老、修复皮肤屏障和减轻炎症。

潜在适应症拓展

基于其多靶点药理活性，羟基积雪草酸在以下疾病领域具有潜在的临床应用价值：

慢性炎症性疾病：羟基积雪草酸的抗炎活性使其有望用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等慢性炎症性疾病。初步研究表明，该化合物在胶原诱导的关节炎模型中能够减轻关节肿胀和骨破坏。

肝纤维化：羟基积雪草酸的抗纤维化活性提示其在肝纤维化治疗中的潜力。动物实验显示，该化合物可减轻四氯化碳诱导的肝纤维化，降低肝组织中胶原沉积和α-SMA表达。

糖尿病并发症：羟基积雪草酸的抗氧化和抗炎特性可能对糖尿病并发症（如糖尿病足溃疡、糖尿病肾病）有益。研究证实，该化合物可促进糖尿病大鼠的伤口愈合，改善创面微环境。

神经退行性疾病：尽管血脑屏障穿透性较低，但羟基积雪草酸可通过减轻神经炎症和氧化应激发挥神经保护作用。纳米制剂或鼻腔给药途径可能提高其在脑组织中的浓度。

挑战与展望

尽管羟基积雪草酸展现出广阔的应用前景，但其临床转化仍面临多重挑战。首先，口服生物利用度低是制约其全身应用的主要障碍，需要开发高效的递送系统。其次，该化合物的水溶性差给制剂开发带来困难，特别是在开发高浓度注射液方面。第三，目前缺乏大规模、多中心的临床试验数据，其临床疗效和安全性需要进一步验证。第四，羟基积雪草酸与其他药物的相互作用研究尚不充分，特别是在联合用药情况下的安全性评估。

未来研究方向应包括：（1）通过结构修饰或前药设计改善羟基积雪草酸的药代动力学特性；（2）开发新型递送系统（如纳米粒、脂质体、聚合物胶束）以提高其生物利用度；（3）开展系统的毒理学研究和长期安全性评价；（4）进行高质量的临床试验，验证其在特定适应症中的疗效和安全性；（5）探索羟基积雪草酸与其他天然产物或合成药物的协同作用。

结语

羟基积雪草酸作为积雪草中的代表性活性成分，以其独特的化学结构和多靶点药理活性在天然产物药理学领域占据重要地位。从抗炎、促进创伤修复到抗纤维化、神经保护，该化合物展现出广泛的生物活性谱，其作用机制涉及NF-κB、MAPK、生长因子受体等多个信号通路的精细调控。尽管在口服生物利用度和水溶性方面存在不足，但通过先进的制剂技术和结构修饰策略，这些障碍有望得到克服。

随着对羟基积雪草酸药理作用机制认识的不断深入，以及制剂技术的持续进步，该化合物在皮肤创伤修复、慢性炎症性疾病、肝纤维化等领域的临床应用前景值得期待。未来，跨学科的合作研究将推动羟基积雪草酸从实验室研究向临床转化的进程，使其成为天然产物药物开发的成功范例。同时，对羟基积雪草酸构效关系的深入研究也将为设计更高效、更安全的半合成衍生物提供重要指导，进一步拓展五环三萜类化合物的药物开发空间。