白鲜碱

英文名: Dictamnine
中文别名:
英文别名: 4-Methoxyfuro[2,3-b]quinoline
Cas 号: 484-29-7
产品编码：BP0487
分子式: C₁₂H₉NO₂
分子量: 199.209
来源: 芸香料植物白鲜

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

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白鲜碱的HPLC图谱

白鲜碱的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的广阔领域中，生物碱类化合物以其结构多样性和显著的生物活性，始终占据着核心地位。其中，呋喃喹啉类生物碱作为一类重要的次级代谢产物，广泛分布于芸香科、苦木科等植物中，展现出抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫等多方面的药理潜力。白鲜碱（Dictamnine），作为一种典型的呋喃[2,3-b]喹啉类生物碱，自其被发现以来，便因其独特的化学结构和广泛的生物活性而备受关注。其CAS号为484-29-7，分子式为C12H9NO2，是多种传统药用植物，如白鲜（Dictamnus dasycarpus）和吴茱萸（Tetradium ruticarpum）等的主要活性成分之一。传统上，这些植物被用于治疗皮肤病、炎症性疾病及感染等，其功效与现代药理学揭示的白鲜碱活性密切相关。

近年来，随着全球范围内真菌感染，尤其是侵袭性真菌感染发病率的上升及耐药菌株的不断出现，开发新型、高效、低毒的抗真菌药物已成为迫切的临床需求。白鲜碱及其衍生物在抗真菌领域展现出的显著活性，使其成为极具潜力的候选分子。研究表明，白鲜碱对多种临床相关致病真菌，如白色念珠菌（Candida albicans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）等，均表现出良好的抑制效果，其作用机制涉及干扰真菌细胞膜麦角固醇合成、抑制药物外排泵、破坏细胞壁完整性等多个关键靶点，如ERG11/CYP51、CDR1、FKS1等。这为克服现有抗真菌药物的耐药性问题提供了新的思路。

本文旨在对白鲜碱的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性（重点聚焦于抗真菌作用）、作用机制与分子靶点、成药性评价以及临床应用前景进行系统性的综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

白鲜碱的化学名称为4-甲氧基呋喃[2,3-b]喹啉，是一种由喹啉环与呋喃环稠合而成的三环芳香体系。其基本骨架为呋喃[2,3-b]喹啉，在喹啉环的4位连接一个甲氧基（-OCH3）。这种刚性的平面芳香结构是其与生物大分子（如DNA、酶活性中心）发生相互作用，从而产生多种生物活性的结构基础。

从理化性质分析，白鲜碱的分子量为199.2090 g/mol。其计算所得的脂水分配系数（LogP）约为2.49，表明该化合物具有中等的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。根据预测数据，其水溶性较低（约0.0286 mg/mL），这在一定程度上限制了其制剂开发。拓扑极性表面积（TPSA）为35.26 Ų，相对较小，进一步印证了其较好的膜渗透性。药代动力学相关预测显示，白鲜碱具有较高的血脑屏障透过潜力，提示其可能对中枢神经系统真菌感染具有潜在治疗价值。在安全性初步评价方面，预测数据显示其对hERG钾通道无显著抑制作用，降低了其诱发心脏毒性（如长QT综合征）的风险。然而，其Ames试验值为1.8，提示可能存在潜在的致突变风险，这是后续结构优化和安全性评价中需要重点关注的问题。

植物来源与提取方法

白鲜碱主要来源于芸香科（Rutaceae）的多种植物。其中，最著名的来源是中药白鲜皮的原植物——白鲜（Dictamnus dasycarpus Turcz.），其根皮中富含白鲜碱及其他呋喃喹啉类生物碱。此外，芸香科吴茱萸属植物，如吴茱萸（Tetradium ruticarpum (A. Juss.) T.G. Hartley）的果实，以及花椒属（Zanthoxylum spp.）等植物中也常能分离得到该化合物。这些植物在亚洲，特别是中国、韩国和日本的传统医学体系中有着悠久的应用历史。

从植物材料中提取和分离白鲜碱，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿或混合溶剂）对干燥粉碎的植物组织（根皮、果实等）进行浸提或回流提取。粗提物经过滤、浓缩后，利用酸-碱处理法进行初步富集：在酸性条件下（如稀盐酸），生物碱形成盐溶于水相；碱化后（如氨水），游离生物碱析出，可被有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）萃取。进一步的纯化依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度白鲜碱单体的关键步骤。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其高效、无固体吸附剂损失的特点，被应用于此类生物碱的分离纯化。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H NMR和13C NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及与标准品比对等手段完成。

药理活性研究

白鲜碱展现出广泛的药理活性，主要包括抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗菌（细菌）以及心血管保护作用等。鉴于当前抗真菌药物研发的紧迫性，其抗真菌活性成为近年来的研究热点。

1. 抗真菌活性：
大量体外研究表明，白鲜碱对多种致病性真菌具有显著的抑制活性。其对白色念珠菌（Candida albicans）的标准菌株和部分临床分离株表现出较强的抑制作用，最小抑菌浓度（MIC）值通常在微摩尔级别。此外，对非白色念珠菌（如光滑念珠菌、克柔念珠菌）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）以及丝状真菌如烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和皮肤癣菌（如毛癣菌属）也显示出不同程度的抑制效果。值得注意的是，研究提示白鲜碱对某些对唑类（如氟康唑）耐药的念珠菌菌株仍保持活性，这为其克服临床耐药问题带来了希望。

2. 抗炎活性：
白鲜碱是中药白鲜皮抗炎作用的重要物质基础之一。研究表明，它能够抑制脂多糖（LPS）等刺激因子诱导的巨噬细胞（如RAW 264.7细胞）产生一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）。其作用机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路的活化有关。

3. 抗肿瘤活性：
白鲜碱对多种人类癌细胞系表现出细胞毒性，包括肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和白血病细胞等。其抗肿瘤机制复杂，涉及诱导细胞周期阻滞（如G2/M期）、触发线粒体途径的细胞凋亡、增加细胞内活性氧（ROS）水平、抑制拓扑异构酶以及抗血管生成等。

4. 其他活性：
白鲜碱还具有抗菌（如金黄色葡萄球菌）、抗寄生虫（如疟原虫）、抗病毒以及舒张血管等生物活性，显示了其多靶点作用的特性。

作用机制与分子靶点

白鲜碱的抗真菌作用机制是多靶点、多途径的，这可能是其不易产生耐药性的优势所在。研究已初步揭示其作用于真菌细胞的多个关键环节：

1. 干扰细胞膜结构与功能：
这是白鲜碱最核心的作用机制之一。其主要靶点被认为是ERG11基因编码的羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）。该酶是真菌麦角固醇生物合成途径中的关键酶，催化羊毛甾醇转化为麦角固醇的前体。麦角固醇是真菌细胞膜的重要组成成分，类似于哺乳动物细胞中的胆固醇，对于维持细胞膜的流动性、完整性和多种酶功能至关重要。白鲜碱可能通过与该酶的活性中心结合，抑制其催化功能，导致有毒的固醇中间体积累和麦角固醇耗竭，从而破坏细胞膜完整性，增加膜通透性，最终导致细胞内容物泄漏和细胞死亡。这与临床常用的唑类抗真菌药物（如氟康唑）的作用靶点相同，但因其独特的化学结构，可能与CYP51的结合模式不同，从而可能对唑类耐药菌株有效。

2. 抑制药物外排泵：
真菌耐药的重要机制之一是过度表达药物外排泵蛋白，如CDR1、CDR2（属于ABC转运蛋白家族）和MDR1（属于主要易化子超家族）。这些泵蛋白能将进入细胞内的药物主动排出，降低细胞内药物浓度。研究表明，白鲜碱不仅能直接抑制真菌生长，还能抑制这些外排泵的功能，或下调其表达，从而逆转真菌对现有抗真菌药物的耐药性，发挥协同抗菌作用。

3. 破坏细胞壁合成：
真菌细胞壁是另一重要靶标。白鲜碱可能影响细胞壁多糖的合成。有研究提示其可能与FKS1基因编码的β-1,3-葡聚糖合酶的亚基相互作用，干扰β-1,3-葡聚糖的合成。此外，也可能影响几丁质合酶（如CHS3）的活性。细胞壁合成受阻会导致细胞壁脆弱、变形，最终裂解。

4. 抑制菌丝形成与毒力：
对于白色念珠菌等二相性真菌，从酵母相向菌丝相的转换是其重要的毒力因子。白鲜碱被证实能够抑制菌丝的形成，这可能与其干扰ALS3（凝集素样序列3） 等粘附因子或相关的信号通路有关。抑制菌丝形成可以减弱真菌对宿主组织的侵袭和生物膜形成能力。

5. 诱导氧化应激：
白鲜碱可能通过干扰真菌细胞的氧化还原平衡，导致活性氧（ROS）过度积累，引起氧化损伤，从而促进细胞死亡。

综上所述，白鲜碱通过协同作用于ERG11/CYP51、CDR1、FKS1、MDR1、CHS3、ALS3等多个靶点，从多个层面破坏真菌的生存基础，构成了其高效且可能低耐药风险的抗真菌作用网络。

成药性评价与药代动力学

尽管白鲜碱体外活性显著，但其成药性仍需进行全面评估。

药代动力学（PK）：
目前关于白鲜碱体内药代动力学的研究相对有限。基于其理化性质（中等LogP，较小TPSA），预测其口服吸收可能尚可，但绝对生物利用度受首过效应和溶解度的限制。其较高的血脑屏障透过性预测值是一个积极特征。在体内的代谢可能主要通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行氧化和去甲基化等反应，生成羟基化或去甲基化代谢物。其排泄途径可能涉及胆汁和尿液。详细的体内分布、代谢、排泄（ADME）参数有待通过动物实验（大鼠、小鼠等）进一步明确。

成药性挑战与优化方向：
1. 水溶性与生物利用度： 低水溶性是其主要缺陷之一，会影响口服制剂的溶出和吸收。可通过成盐技术（如形成盐酸盐）、制备纳米晶体、固体分散体、脂质体或环糊精包合物等制剂学手段进行改善。
2. 潜在毒性： Ames试验的潜在阳性信号（1.8）是安全性方面的重大关切。必须进行更全面的遗传毒性测试（如微核试验、染色体畸变试验）和长期毒理学研究。其抗真菌靶点CYP51与哺乳动物胆固醇合成中的CYP51同源，需评估其对宿主细胞的潜在选择性毒性。
3. 结构优化： 基于白鲜碱的核心骨架进行结构修饰是提高其成药性的关键策略。例如：引入亲水基团以改善溶解度；对甲氧基、呋喃环或喹啉环进行修饰，以增强抗真菌活性、降低毒性或改善药代特性；开发前药以改善吸收。
4. 选择性： 需要进一步验证其对真菌靶点与人类同源靶点的选择性，确保治疗窗口足够宽。

临床应用前景与展望

白鲜碱作为一种具有多靶点抗真菌机制的天然先导化合物，其临床应用前景主要体现在以下几个方面：

1. 新型抗真菌药物的开发：
面对日益严峻的耐药真菌感染，白鲜碱可直接作为先导化合物，通过合理的药物化学优化，开发出全新结构、全新作用机制或能克服现有耐药性的抗真菌新药。特别是针对侵袭性念珠菌病和曲霉病。

2. 抗真菌增敏剂：
鉴于其抑制外排泵（CDR1, MDR1）的作用，白鲜碱或其优化后的衍生物，可以与现有唑类、棘白菌素类等抗真菌药物联合使用，作为增敏剂或耐药逆转剂，恢复耐药菌株对现有药物的敏感性，延长现有药物的临床使用寿命。

3. 局部外用制剂：
对于浅部真菌感染（如皮肤癣菌病、念珠菌性皮炎），开发含有白鲜碱的乳膏、凝胶或喷雾等局部外用制剂，可以规避其系统毒性风险，直接发挥疗效。这与其传统药用部位（皮）治疗皮肤病的记载相吻合。

4. 多靶点治疗策略的体现：
其多靶点作用机制符合现代针对复杂疾病（如慢性、耐药性感染）的多靶点药物设计理念，可能比单一靶点药物更不易产生耐药性。

未来的研究应聚焦于：
- 深入机制研究： 利用分子对接、表面等离子共振（SPR）、X射线晶体学等技术，明确白鲜碱与ERG11/CYP51等关键靶点的精确结合模式。
- 系统成药性评价： 完成规范的临床前药效学（体内感染模型）、药代动力学和毒理学研究。
- 结构活性关系（SAR）研究： 系统合成一系列衍生物，明确其抗真菌活性和毒性的药效团，指导高效低毒候选药物的设计。
- 探索联合用药方案： 在体外和体内模型中，系统评价白鲜碱与现有抗真菌药物的协同作用。

结语

白鲜碱作为一种从传统药用植物中发现的呋喃喹啉类生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点抗真菌药理活性，已成为天然产物药物研发领域中的一个亮点。其通过作用于ERG11/CYP51、药物外排泵、细胞壁合成酶等多个关键靶点，展现出对抗耐药真菌感染的巨大潜力。尽管在成药性方面面临水溶性、潜在遗传毒性等挑战，但通过现代药物化学、制剂学和药理学手段的介入，这些障碍有望被克服。从传统智慧到现代科学验证，白鲜碱的研究历程体现了天然产物在创新药物发现中的持续价值。未来，随着对其作用机制的更深入解析和基于结构的合理优化，白鲜碱有望衍生出新一代抗真菌药物或治疗辅助剂，为应对全球性的真菌耐药危机提供新的解决方案。