产品名称: 3-O-乙酰基熊果酸
英文名: 3-acetylursolic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 7372-30-7
产品编码:BP3024
分子式: C32H50O4
分子量: 498.748
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Triterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其进展形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已成为全球范围内最常见的慢性肝病，与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行密切相关。其病理过程涉及肝脏脂质过度蓄积、胰岛素抵抗、氧化应激和慢性炎症，最终可导致肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。目前，全球范围内尚无获批用于治疗NASH的特效药物，临床治疗主要依赖于生活方式干预及合并症管理，存在巨大的未满足临床需求。因此，从天然产物中寻找具有多靶点、多通路调控作用的先导化合物，成为新药研发的重要策略。
三萜类化合物是广泛存在于植物中的一大类次级代谢产物，具有丰富多样的生物活性。熊果酸（Ursolic acid, UA）作为其中一员，以其显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及调节脂质代谢等活性而备受关注。3-O-乙酰基熊果酸（3-acetylursolic acid, 3-AUA，CAS号：7372-30-7）是熊果酸的乙酰化衍生物。研究表明，乙酰化修饰可能改变母体化合物的脂溶性和生物利用度，进而影响其药理活性谱和强度。近年来，3-AUA在改善代谢紊乱，特别是针对NAFLD/NASH的药理作用逐渐显现，展现出独特的潜力。本文旨在系统综述3-AUA的化学特性、植物来源、针对NAFLD的药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
3-O-乙酰基熊果酸是一种五环三萜类化合物，其分子式为C₃₂H₅₀O₄，分子量为498.7480。其化学结构以熊果酸为基本骨架，即在乌苏烷型（Ursane）四环三萜母核（由六个异戊二烯单元构成）的C-3位羟基上引入了一个乙酰基（-OCOCH₃）。这一结构修饰是其区别于熊果酸（C₃₀H₄₈O₃）的关键特征。
乙酰化显著改变了化合物的理化性质。首先，其脂水分配系数（LogP）高达7.0530，表明3-AUA具有极强的亲脂性，这远高于熊果酸（LogP约6.3）。高LogP值意味着化合物更易穿透细胞膜，但也可能导致水溶性极差。计算或实测的水溶性数据极低（约0.0008 mg/mL），这构成了其制剂开发和体内递送的主要挑战。其拓扑极性表面积（TPSA）为63.6000 Ų，反映了分子中极性区域（主要是羧基和酯基氧原子）的大小。综合高LogP和低TPSA，预测其穿过血脑屏障的能力较低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统相关疾病的潜在应用，但也可能降低中枢副作用风险。
在成药性初步筛选中，3-AUA显示出一定的优势。其分子量小于500，符合类药五规则的基本要求。关键的安全性预警指标显示，其不抑制hERG钾离子通道（hERG抑制：否），提示潜在的致心律失常风险较低。此外，Ames试验结果为0.0，初步表明在该测试体系下无致突变性，为其进一步开发提供了重要的早期安全性支持。然而，其极低的溶解度和高亲脂性，预示着口服吸收可能受限，且易在脂肪组织蓄积，这些都是在后续药代动力学研究和制剂学中需要重点解决的问题。
3-O-乙酰基熊果酸并非广泛存在，而是作为熊果酸的伴生物或转化产物，存在于多种植物中。常见的植物来源包括：
1. 唇形科植物：如迷迭香（Rosmarinus officinalis）、鼠尾草（Salvia spp.），这些植物富含熊果酸及其衍生物。
2. 木犀科植物：女贞属（Ligustrum spp.）植物的果实或叶片。
3. 蔷薇科植物：如枇杷（Eriobotrya japonica）的叶片。
4. 其他来源：在一些传统药用植物如车前草、夏枯草等中也曾有分离报道。
从植物材料中提取和分离3-AUA通常遵循天然产物化学的常规流程，但需针对其三萜类化合物的特性进行优化：
1. 提取：由于3-AUA亲脂性强，常采用有机溶剂进行提取。经典方法包括使用甲醇、乙醇或丙酮进行冷浸、回流或超声辅助提取。近年来，绿色提取技术如超临界CO₂流体萃取因其选择性高、无溶剂残留等优点而被应用，特别适合提取此类高亲脂性化合物。
2. 富集与分离：粗提物经减压浓缩后，常利用溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行梯度萃取，3-AUA主要富集在中等极性的乙酸乙酯部位。进一步的纯化主要依靠柱层析技术。正相硅胶柱层析是首选，洗脱剂通常采用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度系统。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度3-AUA单体的最终关键步骤，常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相。
3. 鉴定：分离得到的化合物通过波谱学方法进行结构鉴定，包括质谱（MS）确定分子量，核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR）确认碳氢骨架及乙酰基等官能团的连接位置，并与文献数据对照。
值得注意的是，也可以通过化学半合成方法，以来源更广泛的熊果酸为原料，在碱性条件下与乙酰氯或乙酸酐反应，选择性乙酰化C-3位羟基来制备3-AUA，这为获得足量样品以供深入研究提供了可行途径。
3-AUA的药理活性研究虽不及熊果酸广泛，但现有证据表明，其在多个疾病模型中展现出显著效果，尤其在代谢性疾病领域。
1. 调脂与抗非酒精性脂肪肝活性：这是3-AUA目前最具前景的药理作用。在高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD/NASH小鼠或大鼠模型中，3-AUA干预能显著降低肝脏重量和肝脏指数，减轻肝细胞脂肪变性、气球样变和炎症浸润。血清学检测显示，它能有效降低模型动物血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。更重要的是，它能显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，表明其对肝损伤具有保护作用。组织病理学（如油红O染色、H&E染色）直观证实了其减少肝脏脂质沉积的效果。
2. 抗炎与抗氧化活性：炎症和氧化应激是NAFLD向NASH进展的核心驱动力。3-AUA在多种急慢性炎症模型（如角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀、脂多糖刺激的巨噬细胞模型）中表现出抗炎作用，能抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。同时，它能增强肝脏和细胞内的抗氧化防御体系，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物的水平，从而减轻氧化应激损伤。
3. 抗肿瘤活性：与许多三萜类化合物类似，3-AUA对多种肿瘤细胞系（如肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞）表现出增殖抑制和促凋亡作用。其机制可能涉及诱导细胞周期阻滞（如G0/G1期）、激活 caspase 级联反应、调节Bcl-2/Bax蛋白比例以及抑制核因子-κB（NF-κB）等信号通路。
4. 其他活性：初步研究还提示3-AUA可能具有抗菌、抗病毒（如抗HIV）以及保护神经等活性，但这些研究尚处于早期阶段，有待深入。
3-AUA改善NAFLD/NASH的作用并非通过单一靶点，而是通过多靶点、多通路协同调控肝脏脂质代谢、炎症和氧化应激，构成了一个网络化的作用机制。
1. 调控脂质合成与摄取：
* 抑制SREBF1/SREBP-1c：固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）是控制脂肪酸和甘油三酯合成的关键转录因子。3-AUA能下调SREBP-1c及其下游靶基因的表达，如FASN（脂肪酸合酶）和ACC1（乙酰辅酶A羧化酶1），从而从源头上抑制肝脏的de novo脂质合成。
* 影响PNPLA3：帕金森病蛋白3（PNPLA3，又称adiponutrin）的I148M突变是NAFLD/NASH重要的遗传风险因素。研究表明，3-AUA可能通过影响PNPLA3的活性或表达，调节甘油三酯的水解和脂滴重塑，减少脂质储存。
* 调节MTTP：微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）是肝脏组装和分泌极低密度脂蛋白（VLDL）所必需的。3-AUA可能通过调节MTTP活性，促进肝脏中合成的甘油三酯以VLDL形式输出，从而减轻肝内脂质堆积。
2. 促进脂肪酸β-氧化：
* 激活PPARA：过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是脂肪酸氧化的主要调控者。3-AUA能够激活PPARα，进而上调其靶基因CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶1A）的表达。CPT1A是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化的限速酶，其表达增加意味着肝脏分解利用脂肪酸的能力增强，有助于清除过多的脂质。
3. 抗炎与抗氧化通路：
* 抑制NF-κB通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。3-AUA可通过抑制IκB激酶（IKK）的活化，阻止IκB降解和NF-κB核转位，从而下调TNF-α、IL-6等炎症因子的转录。
* 激活Nrf2通路：核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞抗氧化反应的中枢调节者。研究表明，3-AUA能促进Nrf2从细胞质向细胞核转移，激活下游一系列抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶（如血红素加氧酶-1，HO-1；醌氧化还原酶1，NQO1）的表达，增强细胞的抗氧化防御能力。
* 调节炎症小体：有研究提示，3-AUA可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，减少IL-1β和IL-18的成熟与释放，从而减轻肝脏的炎症损伤。
综上所述，3-AUA通过抑制SREBP-1c/FASN/ACC1轴减少脂质合成，可能调节PNPLA3和MTTP影响脂质储存与输出，并通过激活PPARα/CPT1A轴促进脂肪酸氧化，多管齐下纠正肝脏脂质代谢紊乱。同时，其通过抑制NF-κB和激活Nrf2等通路，对抗伴随的炎症与氧化应激，从多个环节阻止NAFLD的病理进展。
尽管3-AUA在临床前模型中显示出良好的药理活性，但其成药性，特别是药代动力学性质，是其向药物转化面临的主要挑战。
1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
* 吸收：极高的亲脂性和极低的水溶性严重限制了其口服生物利用度。未经制剂优化的3-AUA在胃肠道中溶解度和溶出度差，吸收缓慢且不完全。研究表明，其口服生物利用度可能较低。
* 分布：高LogP值预示其易于穿过细胞膜，在体内分布广泛，尤其倾向于分布在脂肪组织、肝脏等富含脂质的器官。血脑屏障透过率低的预测与其在肝靶向分布的特点相符，对治疗肝病可能是有利因素。
* 代谢：作为三萜类化合物，3-AUA在体内主要经历I相和II相代谢。I相代谢可能涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）催化的羟基化、去乙酰化（可能转化为熊果酸）等反应。II相代谢主要为葡萄糖醛酸结合或硫酸化，生成极性更大的代谢产物，便于排泄。
* 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排出体外。原型药物经肾脏排泄的比例可能很低。
2. 成药性优化策略：
为了克服3-AUA固有的理化缺陷，提高其生物利用度和疗效，多种制剂策略被广泛研究：
* 纳米递送系统：这是最具前景的策略之一。包括脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等。这些纳米载体能将3-AUA包裹或镶嵌其中，显著提高其在水介质中的表观溶解度，保护其免于过早降解，并通过增强肠道淋巴吸收或被动靶向（如肝脏的网状内皮系统摄取）等方式，提高口服生物利用度和肝脏靶向性。
* 环糊精包合物：利用环糊精的空腔结构与3-AUA形成包合物，可有效改善其水溶性和溶出速率。
* 前药策略：通过对3-AUA的羧基或剩余的羟基进行化学修饰，制备水溶性更好的前药（如磷酸酯、氨基酸酯等），在体内经酶解释放出原药。
* 晶体工程：通过制备共晶或无定形态，改变其固态性质，以提高溶解度和溶出速度。
3. 安全性初步评价：基于现有的有限数据，3-AUA在有效剂量范围内对实验动物未表现出明显的急性毒性。hERG抑制阴性和Ames试验阴性是其重要的早期安全信号。然而，全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性、遗传毒性补充试验等，仍是其进入临床研究前必须完成的步骤。
3-AUA作为一种具有多靶点抗NAFLD/NASH活性的天然三萜衍生物，其临床应用前景与挑战并存。
前景：
1. 作为治疗NAFLD/NASH的潜在药物或先导化合物：针对目前NAFLD/NASH无特效药的现状，3-AUA通过协同调控脂质合成、氧化、炎症和氧化应激等多重病理环节，符合现代对于复杂代谢性疾病多靶点治疗的理念。其天然产物的身份也易于被市场接受。
2. 联合用药的组成部分：未来可能将3-AUA与现有或正在开发的其他作用机制的药物（如法尼醇X受体激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等）联用，产生协同效应，提高疗效并降低各自用量和副作用。
3. 功能性食品或保健品的应用：若其安全性得到充分证实，来源于富含3-AUA植物的标准化提取物，可能开发为辅助调节血脂、保护肝脏的健康产品。
挑战与展望：
1. 成药性瓶颈的突破：如前所述，极低的溶解度和生物利用度是首要障碍。未来的研究重点应集中于开发高效、稳定、可产业化的新型递送系统（如肝靶向纳米制剂），并通过系统的药代动力学研究验证其改善效果。
2. 作用机制的深度阐释：虽然已发现多个相关靶点，但3-AUA与这些靶点（如PNPLA3）的直接相互作用、精确的结合位点及下游信号网络的全局调控图谱仍需借助化学生物学、蛋白质组学、计算模拟等技术进行更精细的解析。
3. 临床前研究的系统化与规范化：需要在不同种属、更接近人类NASH病理的动物模型（如STAM小鼠、CDAHFD饲料模型、人源化小鼠模型等）中系统评价其长期疗效和安全性，为临床试验设计提供坚实依据。
4. 结构优化与类似物开发：以3-AUA为先导化合物，进行系统的构效关系研究，通过半合成或全合成手段，对其结构进行修饰（如引入极性基团改善溶解度，或修饰其他位点以增强活性或选择性），有望获得成药性更优的衍生物。
5. 探索更广泛的适应症：基于其抗炎、抗氧化和抗肿瘤的活性基础，可探索其在其他炎症性疾病、纤维化疾病或特定类型癌症中的治疗潜力。
3-O-乙酰基熊果酸作为熊果酸的一种天然衍生物，凭借其独特的乙酰基修饰，在改善脂质代谢、抗炎、抗氧化等方面展现出优于或区别于母体化合物的潜力，特别是在防治非酒精性脂肪肝病这一全球性健康难题上，提供了新的候选分子。其通过调控SREBF1、FASN、PPARA、CPT1A、NF-κB、Nrf2等多个关键靶点和通路，发挥多维度、网络化的药理作用，契合了NAFLD/NASH复杂的发病机制。然而，其固有的极低水溶性和可能较差的药代动力学性质，是横亘在实验室研究与临床应用之间的主要鸿沟。未来的研究应双轨并行：一方面，借助现代制剂学和药物化学手段，全力攻克其递送难题，提升生物利用度；另一方面，继续深化其分子机制研究，并开展系统规范的临床前安全有效性评价。唯有如此，才能将这一颇具潜力的天然分子，真正转化为惠及广大患者的治疗药物，为代谢性肝病的治疗增添新的武器。
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