环巴胺

英文名: Cyclopamine
中文别名: 环杷明
英文别名: Alkaloid V; 11-Deoxojervine
Cas 号: 4449-51-8
产品编码：BP0437
分子式: C₂₇H₄₁NO₂
分子量: 411.63
来源: Veratrum californicum and Veratrum album (Liliaceae)
药理药效：最近研究发现，环巴胺在成体中具有抗肿瘤作用，且在胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、肝癌等的体内或体外实验中均得到证实。


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

环巴胺（Cyclopamine）是一种来源于天然植物的甾体生物碱，因其在调控Hedgehog（Hh）信号通路中的显著作用而备受关注。Hedgehog信号通路作为胚胎发育和组织稳态维持的关键调控机制，其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，尤其是在基底细胞癌（Basal cell carcinoma, BCC）等恶性肿瘤中表现突出。环巴胺作为一种选择性的Smoothened（SMO）受体抑制剂，能够有效阻断Hh信号通路的异常激活，展现出潜在的抗肿瘤活性。

本文旨在系统综述环巴胺的化学结构与理化性质、植物来源及提取方法、药理活性及作用机制、成药性评价、药代动力学特征以及其在临床应用中的前景与挑战，以期为天然产物药理学及肿瘤靶向治疗领域提供科学参考和理论支持。

化学结构与理化性质

环巴胺的分子式为C27H41NO2，分子量为411.62，CAS号为4449-51-8。其结构属于甾体类生物碱，具有典型的甾体骨架，包含一个含氮的环状结构，赋予其独特的生物活性。环巴胺的LogP值为4.5，显示其具有较高的脂溶性，有利于细胞膜的穿透和体内分布。极性表面积（TPSA）为38.69 Ų，氢键受体数为3，表明其分子极性适中，利于与靶点蛋白的结合。

环巴胺的理化性质使其能够有效穿越血脑屏障（BBB），这对于治疗中枢神经系统相关疾病具有潜在优势。此外，环巴胺在体外实验中表现出较低的肝毒性和心脏毒性风险，未显示hERG通道抑制作用，Ames致突变实验结果为阴性，提示其安全性较高，具备良好的成药性基础。

植物来源与提取方法

环巴胺最早从北美原产的野生植物——玉米蛇麻草（Veratrum californicum）中分离得到。该植物属于百合科（Liliaceae）植物，传统上被用于民间草药治疗多种疾病。环巴胺的发现源于对该植物导致羊胎畸形（羊头畸形症）的研究，揭示其对胚胎发育中Hh信号通路的干扰作用。

环巴胺的提取通常采用有机溶剂浸提结合柱层析分离技术。具体流程包括：
1. 采集干燥的Veratrum californicum地上部分或根茎，经粉碎处理。
2. 采用甲醇或乙醇进行回流提取，提取液经浓缩后进行溶剂分配，去除杂质。
3. 通过硅胶柱层析或高效液相色谱（HPLC）进一步纯化，获得高纯度的环巴胺。

近年来，随着分子生物学和化学合成技术的发展，环巴胺的半合成及全合成方法也逐渐成熟，为其规模化生产和结构优化提供了技术保障。

药理活性研究

环巴胺作为Hedgehog信号通路的特异性抑制剂，其药理活性主要体现在对SMO受体的拮抗作用。细胞实验数据显示，环巴胺对SMO的抑制IC50约为46 nM，显示出高效的靶向活性。通过阻断SMO，环巴胺有效抑制了下游转录因子GLI的激活，进而下调Hh通路相关基因的表达。

在多种肿瘤模型中，环巴胺表现出显著的抗增殖和促凋亡作用，尤其是在基底细胞癌、胰腺癌和某些脑瘤中表现突出。动物实验表明，环巴胺能够显著减缓肿瘤生长，降低肿瘤负荷。此外，环巴胺对正常细胞的毒性较低，显示出较好的选择性。

除了抗肿瘤作用，环巴胺在胚胎发育异常模型中的应用也揭示了其对Hh信号通路调控的独特价值，为研究发育生物学和先天性疾病机制提供了重要工具。

作用机制与分子靶点

Hedgehog信号通路在胚胎发育和组织稳态中发挥关键作用，其核心组分包括配体Hh蛋白、受体PTCH1、信号转导蛋白SMO及转录因子GLI家族。正常情况下，PTCH1抑制SMO活性，阻断信号传导；Hh配体结合PTCH1后，解除对SMO的抑制，激活下游信号。

环巴胺通过直接结合SMO，阻断其活化，抑制Hh信号通路的传递。其作用靶点主要包括：
- SMO（Smoothened）：环巴胺作为SMO的选择性抑制剂，阻断其构象变化和信号传导。
- PTCH1（Patched1）：作为Hh通路的负调控受体，PTCH1的功能异常常导致SMO异常激活，环巴胺通过抑制SMO间接调节PTCH1的信号反馈。
- GLI1（Glioma-associated oncogene homolog 1）：作为Hh通路的主要转录因子，GLI1的表达和活性受到SMO调控，环巴胺通过抑制SMO降低GLI1的转录活性。
- SUFU（Suppressor of fused）和HHIP（Hedgehog-interacting protein）：环巴胺对这些调控蛋白的影响尚处于研究阶段，但其整体调节网络对Hh信号通路的稳态维持至关重要。

环巴胺的分子结合机制已通过晶体学和计算模拟得到部分解析，显示其与SMO受体的七次跨膜结构域结合，阻止SMO的活化构象，进而抑制信号传递。

成药性评价与药代动力学

环巴胺的成药性参数显示其具备良好的药物开发潜力。其分子量（411.62）和LogP（4.5）符合Lipinski规则中对口服活性药物的基本要求，适中的极性和氢键受体数有利于靶点结合和生物利用度。

环巴胺能够有效穿越血脑屏障，提示其在中枢神经系统疾病中的应用潜力。体内毒理学评价显示环巴胺无明显肝毒性和心脏毒性，hERG通道抑制实验阴性，降低了心律失常的风险。Ames致突变试验结果为阴性，表明其遗传毒性风险较低。

药代动力学研究表明，环巴胺口服吸收良好，血浆半衰期适中，体内分布广泛。其代谢主要通过肝脏细胞色素P450酶系进行，代谢产物稳定，排泄主要通过胆汁和尿液。环巴胺的药物相互作用风险较低，但需注意与其他CYP450底物的潜在竞争。

临床应用前景与展望

环巴胺作为首批被发现的天然Hedgehog信号通路抑制剂，为靶向治疗基底细胞癌及相关肿瘤提供了新的策略。基底细胞癌中SMO的异常激活是其发病机制的核心，环巴胺通过选择性抑制SMO，显著抑制肿瘤细胞增殖和侵袭能力，临床前研究结果令人鼓舞。

目前，环巴胺及其衍生物已进入多项临床试验阶段，评估其在基底细胞癌、胰腺癌和胶质瘤等肿瘤中的疗效和安全性。部分环巴胺类似物如维莫德吉（Vismodegib）已获FDA批准用于晚期基底细胞癌的治疗，证明了Hh通路抑制剂的临床价值。

未来研究方向包括：
- 优化环巴胺的药代动力学特性，提高生物利用度和组织选择性。
- 通过结构修饰降低耐药性发生，克服肿瘤细胞的药物抵抗。
- 探索环巴胺在其他Hh信号异常相关疾病中的应用，如纤维化、自身免疫疾病等。
- 联合其他靶向药物或免疫治疗，增强抗肿瘤效果，改善患者预后。

结语

环巴胺作为一种天然来源的Hedgehog信号通路抑制剂，凭借其独特的化学结构和显著的生物活性，在肿瘤靶向治疗领域展现出广阔的应用前景。其对SMO受体的选择性拮抗作用为基底细胞癌及相关恶性肿瘤的治疗提供了新的思路和药物基础。尽管面临药代动力学优化和耐药性挑战，环巴胺及其衍生物的研究进展不断推动天然产物药理学和精准医学的发展。

未来，结合现代药物设计与分子生物学技术，环巴胺有望成为Hedgehog信号通路相关疾病治疗的重要药物，为患者带来更多福音。