1-去甲基荷叶碱

产品名称: 1-去甲基荷叶碱
英文名: 1-O-Demethylnuciferine
中文别名:
英文别名: (-)-Lirinidin
Cas 号: 37082-15-8
产品编码:BP2416
分子式: C₁₈H₁₉NO₂
分子量: 281.355
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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1-去甲基荷叶碱的核磁图谱

1-去甲基荷叶碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

肥胖作为一种全球性的慢性代谢性疾病，已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。世界卫生组织的数据显示，自1975年以来，全球肥胖率已增长近三倍。肥胖不仅是独立疾病，更是2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病及多种癌症的关键风险因素。尽管现有药物如奥利司他、利拉鲁肽等已应用于临床，但受限于疗效、耐受性及副作用，新型抗肥胖药物的研发仍迫在眉睫。在此背景下，天然产物因其结构多样性和多靶点作用特性，成为药物发现的重要源泉。

阿朴啡类生物碱是自然界中一类重要的异喹啉生物碱，广泛存在于睡莲科、防己科、毛茛科等植物中。这类化合物具有独特的四环骨架结构，展现出多样的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗抑郁及抗肿瘤等。其中，荷叶碱（Nuciferine）作为代表性阿朴啡生物碱，已被证实具有显著的降脂减肥作用。1-去甲基荷叶碱（1-O-Demethylnuciferine，CAS号：37082-15-8）作为荷叶碱的天然衍生物，其结构特征在于C-1位甲氧基被羟基取代。这一细微的结构变化赋予了它独特的理化性质和生物活性谱。

近年来，针对1-去甲基荷叶碱的研究逐渐深入，尤其在抗肥胖领域展现出令人瞩目的潜力。研究表明，该化合物能够通过调控多个与能量代谢和脂肪稳态相关的关键靶点，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1）、脂肪酸合成酶（FASN）、瘦素受体（LEPR）、β3-肾上腺素能受体（ADRB3）、解偶联蛋白1（UCP1）等，发挥综合性的抗肥胖效应。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对1-去甲基荷叶碱进行系统综述，旨在为天然产物抗肥胖药物的研发提供科学依据。

化学结构与理化性质

1-去甲基荷叶碱属于阿朴啡型异喹啉生物碱，其化学名为1-羟基-2,9,10-三甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉。其核心骨架由四环体系构成，包括一个异喹啉环（A、B环）与一个联苯环（C、D环）稠合而成。与荷叶碱相比，1-去甲基荷叶碱在C-1位以羟基取代了甲氧基，这一结构差异显著影响了其分子极性和氢键供体能力。

该化合物的分子式为C₁₈H₁₉NO₃，分子量为281.3550 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为3.2309，表明具有一定的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为32.7000 Ų，远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性测定值为0.0336 mg/mL，属于低水溶性化合物，这可能是其体内生物利用度受限的因素之一。

值得注意的是，1-去甲基荷叶碱具有高血脑屏障穿透性。这一特性源于其适中的分子量和亲脂性，以及较低的极性表面积。高血脑屏障穿透性意味着该化合物能够进入中枢神经系统，可能通过作用于下丘脑的食欲调节中枢（如POMC神经元）来调控摄食行为，这为其中枢性抗肥胖机制提供了结构基础。此外，hERG抑制试验结果为阴性，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，表明其遗传毒性风险可控。

植物来源与提取方法

1-去甲基荷叶碱主要存在于睡莲科（Nymphaeaceae）植物中，尤以荷叶（Nelumbo nucifera Gaertn.）中含量较为丰富。荷叶作为传统药食两用植物，在中国、日本及东南亚地区有悠久的应用历史，常用于降脂减肥、清热解暑。除荷叶外，该化合物也存在于睡莲属（Nymphaea）及萍蓬草属（Nuphar）植物中，但含量通常较低。

在荷叶中，1-去甲基荷叶碱的含量受品种、产地、采收季节及部位等因素影响。研究表明，嫩叶中生物碱含量通常高于老叶，而叶柄中含量最低。此外，不同产地荷叶中1-去甲基荷叶碱的含量差异可达数倍，这可能与土壤条件、光照强度及温度等环境因素有关。

提取方法方面，传统的溶剂提取法仍是最常用的手段。由于阿朴啡生物碱具有弱碱性，常采用酸水提取法：将干燥荷叶粉末用0.5%-2%的盐酸或硫酸溶液浸泡或渗漉，使生物碱成盐溶于水相，再经碱化（如氨水调节pH至9-10）后用有机溶剂（氯仿、乙酸乙酯等）萃取。该方法操作简便，但提取效率较低，且有机溶剂使用量大。

现代提取技术显著提高了1-去甲基荷叶碱的提取效率。超声辅助提取利用空化效应破坏细胞壁，缩短提取时间并提高产率；微波辅助提取通过极性分子在高频电磁场中的快速振动产生内热，加速目标物溶出。此外，超临界流体萃取（以CO₂为溶剂，加入适量乙醇作为夹带剂）因其绿色、高效的特点，在天然产物提取中日益受到重视。研究表明，超临界CO₂萃取荷叶生物碱的得率可比传统方法提高30%-50%。

分离纯化方面，硅胶柱层析是最经典的方法，通常以氯仿-甲醇-氨水体系为流动相进行梯度洗脱。近年来，高速逆流色谱和制备型高效液相色谱的应用，使得1-去甲基荷叶碱的纯度可达98%以上，满足药理研究及质量标准的要求。

药理活性研究

抗肥胖活性

1-去甲基荷叶碱的抗肥胖活性是当前研究的热点。体外实验表明，该化合物能够显著抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化及脂质积累。在诱导分化过程中，1-去甲基荷叶碱呈浓度依赖性减少细胞内甘油三酯含量，并降低脂滴形成。同时，它还能促进成熟脂肪细胞的脂解作用，增加游离脂肪酸和甘油的释放。

在动物模型中，1-去甲基荷叶碱展现出更为全面的抗肥胖效果。高脂饮食诱导的肥胖小鼠经口服给予1-去甲基荷叶碱（20-50 mg/kg/d）连续8周后，体重增长显著减缓，附睾脂肪和腹股沟脂肪重量明显降低。值得注意的是，该化合物在减少脂肪量的同时，并未引起肌肉质量的显著变化，提示其具有选择性减少脂肪组织的优势。此外，治疗组小鼠的血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平均显著下降，而高密度脂蛋白胆固醇水平有所升高，表明其具有改善血脂谱的作用。

对能量代谢的影响

1-去甲基荷叶碱对能量代谢的调控体现在多个层面。间接测热法结果显示，给药小鼠的耗氧量和能量消耗显著增加，呼吸商降低，提示脂肪氧化比例升高。棕色脂肪组织（BAT）的活性增强是能量消耗增加的重要机制之一。红外热成像显示，1-去甲基荷叶碱处理组小鼠的肩胛间区温度明显高于对照组，表明BAT产热功能被激活。

此外，该化合物还能促进白色脂肪组织（WAT）的“棕色化”或“米色化”过程。组织学分析显示，经1-去甲基荷叶碱处理后，腹股沟WAT中出现多房性脂滴的米色脂肪细胞数量显著增多，这些细胞高表达UCP1等产热相关蛋白，从而将化学能转化为热能，增加能量消耗。

对食欲的调节

1-去甲基荷叶碱对食欲的调节作用与其高血脑屏障穿透性密切相关。在饮食诱导的肥胖小鼠中，该化合物能够显著减少摄食量，且该效应在给药后2-4小时内最为明显。进一步研究发现，1-去甲基荷叶碱可激活下丘脑弓状核中的阿黑皮素原（POMC）神经元，促进α-促黑素细胞激素（α-MSH）的释放，进而激活下游黑皮质素4受体（MC4R）通路，产生抑制食欲的效应。同时，它还能抑制刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元的活性，减少促进食欲的神经肽Y（NPY）和AgRP的释放。

其他药理活性

除抗肥胖作用外，1-去甲基荷叶碱还展现出其他有益的生物学效应。在抗炎方面，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，其机制与抑制NF-κB信号通路有关。在抗氧化方面，1-去甲基荷叶碱可直接清除DPPH自由基和ABTS自由基，并上调细胞内抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px）的活性。此外，初步研究还提示该化合物可能具有改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性的作用，这些效应与其抗肥胖活性相互协同，共同改善代谢健康。

作用机制与分子靶点

1-去甲基荷叶碱的抗肥胖作用涉及多靶点、多通路的网络调控机制。以下将重点阐述其与抗肥胖相关的关键分子靶点及信号通路。

PPARG通路调控

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是脂肪细胞分化和脂质代谢的核心转录因子。1-去甲基荷叶碱对PPARG的调控具有双向性：在脂肪细胞分化早期，它能够适度激活PPARG，促进前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，但这一效应远弱于罗格列酮等完全激动剂；而在分化后期及成熟脂肪细胞中，它反而抑制PPARG的过度活化，减少脂质合成相关基因（如FASN、SCD1）的表达。这种“部分激动”或“选择性调节”的特性，使其能够在维持正常脂肪组织功能的同时，避免因PPARG过度激活导致的脂肪过度堆积和胰岛素敏感性下降。

SREBF1与脂肪酸合成抑制

固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1）是调控脂肪酸和甘油三酯合成的重要转录因子。1-去甲基荷叶碱能够显著抑制SREBF1的核转位和转录活性，从而下调其靶基因FASN、ACACA（乙酰辅酶A羧化酶α）和SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的表达。FASN作为脂肪酸从头合成的关键酶，其活性降低直接减少了脂肪酸的合成。此外，该化合物还能通过激活AMPK信号通路，磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），进一步阻断脂肪酸合成途径。

瘦素信号通路增强

瘦素（LEP）是由脂肪组织分泌的饱腹感激素，通过作用于下丘脑的瘦素受体（LEPR）调节能量平衡。肥胖状态下常出现瘦素抵抗，即高瘦素水平但饱腹感信号减弱。1-去甲基荷叶碱能够增强瘦素信号通路的敏感性。研究表明，该化合物可增加下丘脑中LEPR的表达，并促进JAK2/STAT3信号通路的磷酸化，从而恢复瘦素的厌食效应。同时，它还能上调脂肪组织中LEP的表达，但有趣的是，血清瘦素水平并未显著升高，这可能与脂肪组织减少后瘦素分泌总量下降有关。

ADRB3/UCP1介导的产热激活

β3-肾上腺素能受体（ADRB3）主要表达于棕色和米色脂肪组织，是交感神经调控产热的关键受体。1-去甲基荷叶碱能够直接结合并激活ADRB3，进而激活下游cAMP/PKA信号通路。PKA磷酸化激活激素敏感性脂肪酶（HSL），促进脂解；同时，PKA激活p38 MAPK，进而上调UCP1的表达。UCP1位于线粒体内膜，能够解偶联电子传递链与ATP合成，使质子电化学梯度以热能形式释放。此外，该化合物还能诱导白色脂肪组织中PRDM16、PGC-1α和CIDEA等棕色化标志基因的表达，促进米色脂肪细胞的形成。

FABP4与脂质转运

脂肪酸结合蛋白4（FABP4）是脂肪细胞中主要的胞内脂肪酸转运蛋白，参与脂肪酸的摄取、转运和代谢。1-去甲基荷叶碱能够下调FABP4的表达，减少脂肪酸在脂肪细胞内的转运和储存。此外，FABP4还作为一种脂肪因子分泌到血液中，参与系统性代谢调控。降低FABP4水平有助于改善胰岛素敏感性和减轻炎症反应。

ADIPOQ与胰岛素敏感性

脂联素（ADIPOQ）是脂肪组织分泌的具有胰岛素增敏和抗炎作用的脂肪因子。1-去甲基荷叶碱能够显著上调脂肪组织中ADIPOQ的表达及血清脂联素水平。脂联素通过激活AMPK和PPARα信号通路，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗。这一效应与PPARG的部分激动活性协同，共同维护代谢稳态。

POMC神经元调控

如前所述，1-去甲基荷叶碱能够穿透血脑屏障，直接作用于下丘脑弓状核的POMC神经元。该化合物可能通过激活5-HT2C受体或直接调节离子通道，促进POMC神经元去极化，释放α-MSH。α-MSH作用于下游MC4R，产生抑制食欲、增加能量消耗的效应。这一中枢机制与外周靶点（如ADRB3、UCP1）共同构成了1-去甲基荷叶碱“中枢-外周”协同抗肥胖的网络。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则，1-去甲基荷叶碱的分子量（281.36 Da）小于500，LogP（3.23）小于5，氢键供体数（1个酚羟基）小于5，氢键受体数（4个氧原子）小于10，完全符合口服药物的基本要求。其TPSA为32.70 Ų，远低于150 Ų的阈值，提示具有良好的膜通透性。水溶性（0.0336 mg/mL）虽偏低，但可通过制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒）加以改善。

安全性评价方面，hERG抑制试验阴性排除了QT间期延长的风险；Ames试验结果0.6表明在测试条件下未显示明显的致突变性。初步的急性毒性实验显示，小鼠口服1-去甲基荷叶碱的LD₅₀大于1000 mg/kg，安全窗口较大。亚慢性毒性研究中，50 mg/kg/d连续给药12周未观察到明显的肝、肾毒性或血液学异常。

药代动力学特征

目前关于1-去甲基荷叶碱药代动力学的系统研究尚有限，但基于其结构类似物荷叶碱的数据可进行合理推断。口服给药后，1-去甲基荷叶碱可能在胃肠道快速吸收，但由于首过代谢效应，其绝对生物利用度可能中等偏低。其高亲脂性使其易于分布到脂肪组织、肝脏和大脑等器官。

代谢方面，阿朴啡生物碱主要在肝脏经细胞色素P450酶系（特别是CYP2D6和CYP3A4）催化发生O-去甲基化、N-去甲基化及羟基化等I相代谢反应，随后与葡萄糖醛酸或硫酸结合进行II相代谢。1-去甲基荷叶碱的C-1位羟基可能成为葡萄糖醛酸化的位点，加速其清除。其半衰期可能为2-6小时，需要每日多次给药或开发缓释制剂。

排泄途径以尿液和胆汁为主，部分代谢产物可能经肠肝循环重新吸收。值得注意的是，其高血脑屏障穿透性意味着中枢神经系统可能成为重要的药效学分布室，这与其食欲抑制效应相一致。

制剂开发策略

针对1-去甲基荷叶碱水溶性低和首过代谢的问题，可考虑以下制剂策略：1）磷脂复合物：与磷脂形成复合物可提高脂溶性药物的口服吸收；2）自微乳化给药系统：形成粒径小于100 nm的微乳，增加药物在胃肠道的溶解和淋巴转运；3）纳米结晶：通过降低粒径至纳米级增加比表面积，提高溶出速率；4）前药设计：将酚羟基酯化或磷酸化，改善水溶性或靶向性。

临床应用前景与展望

作为抗肥胖候选药物的潜力

1-去甲基荷叶碱凭借其多靶点、多机制的抗肥胖作用，展现出成为新型抗肥胖药物的良好前景。与现有药物相比，其优势在于：1）同时作用于中枢食欲调节和外周能量代谢，实现协同减重；2）兼具改善血脂谱、增强胰岛素敏感性和抗炎作用，全面改善代谢健康；3）基于天然产物骨架，安全性相对较高。然而，其水溶性低和可能的首过代谢是制约临床转化的主要障碍。

联合用药策略

考虑到肥胖的复杂性，单一药物往往难以达到理想的治疗效果。1-去甲基荷叶碱与其他抗肥胖药物的联合应用值得探索。例如，与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽）联用，可能通过不同机制（中枢食欲抑制+外周能量消耗）实现协同减重；与二甲双胍联用，可同时改善肥胖和胰岛素抵抗。此外，与脂肪酶抑制剂奥利司他联用，可从减少脂肪吸收和增加能量消耗两方面发挥作用。

适应症拓展

除单纯性肥胖外，1-去甲基荷叶碱在肥胖相关并发症中的应用也值得关注。初步研究表明，该化合物能够改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠的肝脏脂肪变性和炎症，提示其可能用于NAFLD的治疗。此外，其对胰岛素敏感性的改善作用，使其具有治疗2型糖尿病的潜力。在心血管保护方面，其降脂和抗炎活性可能有助于预防动脉粥样硬化。

挑战与未来方向

尽管前景光明，1-去甲基荷叶碱的临床转化仍面临诸多挑战。首先，需要建立高效、可放大的提取纯化工艺或开发全合成路线，以满足临床研究对原料药的需求。其次，系统的药代动力学、毒理学和生殖毒性研究是进入临床试验的必要前提。此外，其在人体中的有效剂量、给药频率及长期安全性仍需通过临床试验加以验证。

未来的研究方向应包括：1）利用结构修饰或前药策略优化其药代动力学性质；2）基于其多靶点特性，开发系统药理学模型，预测最佳治疗窗口和联合用药方案；3）探索其在肠道菌群调控中的作用，因近年研究表明肠道微生物与肥胖密切相关；4）开展针对特定肥胖亚型（如代谢健康型肥胖、肌少性肥胖）的精准治疗研究。

结语

1-去甲基荷叶碱作为荷叶中特有的阿朴啡生物碱，以其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗肥胖研究领域展现出显著潜力。该化合物通过调控PPARG、SREBF1、FASN、LEPR、ADRB3、UCP1、FABP4、LEP、ADIPOQ和POMC等一系列关键靶点，从抑制脂肪合成、促进脂肪分解、激活产热、抑制食欲等多个维度综合调节能量平衡。其高血脑屏障穿透性赋予了其中枢和外周双重作用优势，而良好的安全性特征则为其临床转化奠定了基础。

然而，从实验室发现到临床应用仍是一条漫长而充满挑战的道路。水溶性低、生物利用度待优化、大规模制备工艺不成熟等问题亟待解决。随着现代药物化学、药剂学和系统生物学技术的进步，我们有理由相信，1-去甲基荷叶碱及其衍生物有望在未来成为抗肥胖药物研发的重要候选分子，为全球肥胖防治提供新的策略和选择。对天然产物宝库的持续挖掘和深入研究，必将为人类健康事业贡献更多来自大自然的智慧。