产品名称: 6-O-肉桂酰基葡萄糖苷
英文名: 6-O-cinnamoyl-D-glucopyranose
中文别名: 6-O-肉桂酰基-D-吡喃葡萄糖
英文别名: D-Glucopyranose,6-[(2E)-3-phenyl-2-propenoate]
Cas 号: 698393-97-4
产品编码:BP2399
分子式: C₁₅H₁₈O₇
分子量: 310.302
来源: 胡黄连
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的核磁图谱

6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

6-O-肉桂酰基葡萄糖苷：一种具有抗关节炎潜力的天然酚酸糖苷

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的长期斗争中扮演着不可替代的角色。近年来，随着对传统药用植物活性成分的深入研究，一系列结构新颖、活性显著的天然化合物被陆续发现，其中酚酸类及其糖苷衍生物因其广泛的生物活性而备受关注。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷（6-O-cinnamoyl-D-glucopyranose，CAS号：698393-97-4）作为一种肉桂酸与葡萄糖通过酯键连接而成的天然酚酸糖苷，近年来在抗炎、抗关节炎领域展现出独特的药理价值。

肉桂酰基葡萄糖苷类化合物广泛存在于多种药用植物中，如肉桂（Cinnamomum cassia）、玄参（Scrophularia ningpoensis）、地黄（Rehmannia glutinosa）等传统中药中均有发现。这类化合物通常被认为是植物次生代谢产物，在植物的防御反应和信号传导中发挥重要作用。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷作为其中结构较为简单的一员，其研究历史可追溯至20世纪中叶，但直到近二十年，随着分离纯化技术和活性筛选方法的进步，其抗关节炎活性才逐渐被揭示。

关节炎是一类以关节炎症、疼痛、肿胀和功能障碍为主要特征的慢性疾病，主要包括骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）。全球范围内，关节炎影响着数亿人口，是导致残疾的主要原因之一。目前临床常用的治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）以及生物制剂等，但这些药物往往伴随着显著的副作用，如胃肠道损伤、心血管风险、免疫抑制等。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型抗关节炎药物成为研究热点。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等方面，对6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的化学名称为6-O-肉桂酰基-D-吡喃葡萄糖，其分子式为C₁₅H₁₈O₇，分子量为310.3020。从结构上看，该化合物由两部分组成：一个D-吡喃葡萄糖分子和一个肉桂酰基（trans-cinnamoyl）基团。肉桂酰基通过酯键连接在葡萄糖的C-6位羟基上，形成典型的酚酸糖苷结构。

具体而言，葡萄糖部分以吡喃环形式存在，其C-1位为β构型（β-D-glucopyranose），C-2、C-3、C-4位羟基均为平伏键，C-5位为羟甲基（-CH₂OH），而C-6位羟基与肉桂酸的羧基发生酯化反应，形成6-O-肉桂酰基酯键。肉桂酰基部分包含一个苯环和一个α,β-不饱和羰基结构（-CH=CH-CO-），其中双键通常为反式构型（trans），这是天然肉桂酸衍生物的常见构型。

这种结构特征赋予了该化合物独特的性质：一方面，葡萄糖基团提供了良好的水溶性和生物相容性；另一方面，肉桂酰基部分则赋予其脂溶性和与生物靶点相互作用的能力。这种“两亲性”结构使其在生物体内具有独特的药代动力学行为。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定数据，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的主要理化性质如下：

脂水分配系数（LogP）：-0.0334。该值接近零，表明化合物具有适中的亲水性和亲脂性平衡。负值略偏向亲水性，这与分子中含有多个羟基的葡萄糖基团有关。这种适中的LogP值有利于药物在体内的吸收和分布。

拓扑极性表面积（TPSA）：116.45 Ų。该值反映了分子中极性原子（氧、氮等）的表面积总和。根据“Lipinski五规则”，TPSA大于140 Ų的化合物通常难以透过细胞膜，而116.45 Ų的数值表明该化合物具有一定的膜通透性，但可能依赖于主动转运或旁细胞途径。

水溶性：6.7995 mg/mL（计算值）。该化合物表现出良好的水溶性，这主要归功于葡萄糖基团中的多个羟基。良好的水溶性有利于药物制剂的开发和体内给药。

血脑屏障穿透性：低。由于分子量较大（310 Da）且极性较高，该化合物难以透过血脑屏障，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也减少了中枢神经系统相关副作用的风险。

hERG抑制：否。hERG（human ether-à-go-go-related gene）钾通道抑制是药物心脏毒性的重要指标。该化合物不抑制hERG通道，提示其心脏毒性风险较低。

Ames试验：0.0。Ames试验用于检测化合物的致突变性，结果为阴性表明该化合物无明显的遗传毒性。

植物来源与提取方法

植物来源

6-O-肉桂酰基葡萄糖苷在自然界中分布较为广泛，主要存在于以下植物类群中：

1. 樟科（Lauraceae）植物：肉桂（Cinnamomum cassia）的树皮和嫩枝中含量丰富。肉桂作为传统中药和香料，其活性成分研究已有数百年历史，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷是其中重要的水溶性成分之一。

2. 玄参科（Scrophulariaceae）植物：玄参（Scrophularia ningpoensis）的根中检测到该化合物。玄参在中医中用于清热凉血、滋阴降火，其抗炎活性与肉桂酰基葡萄糖苷类成分密切相关。

3. 列当科（Orobanchaceae）植物：地黄（Rehmannia glutinosa）的根茎中含有该化合物。地黄是常用的滋阴补肾中药，其化学成分复杂，包括环烯醚萜苷、苯乙醇苷和酚酸糖苷等。

4. 菊科（Asteraceae）植物：部分菊科植物如紫锥菊（Echinacea purpurea）中也存在该化合物。

5. 其他植物：在蔷薇科、豆科等植物中也有零星报道。

值得注意的是，不同植物来源中6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的含量差异较大，且常与其他肉桂酰基糖苷类化合物（如1-O-肉桂酰基葡萄糖苷、2-O-肉桂酰基葡萄糖苷等）共存，这给分离纯化带来一定挑战。

提取方法

传统提取方法

溶剂提取法是最常用的方法。根据化合物的极性特征，通常选择极性较大的溶剂体系：

• 乙醇-水体系：采用50%-80%乙醇水溶液进行回流提取或冷浸提取。乙醇浓度过高会导致脂溶性杂质增多，过低则提取效率下降。优化条件通常为60%-70%乙醇，料液比1:10-1:20，提取温度60-80℃，提取时间1-3小时，重复提取2-3次。

• 甲醇-水体系：甲醇的提取效率略高于乙醇，但毒性较大，工业应用受限。

• 水提法：纯水提取虽然环保，但提取物杂质较多，后续纯化困难。

现代提取技术

1. 超声波辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏细胞壁，加速溶剂渗透。与传统方法相比，提取时间缩短至30-60分钟，提取率提高20%-30%。最佳条件通常为超声功率200-400W，频率40-60kHz，温度40-60℃。

2. 微波辅助提取（MAE）：利用微波的穿透性和选择性加热，可快速提取目标化合物。微波功率300-600W，提取时间5-15分钟，溶剂消耗少，效率高。

3. 超临界流体提取（SFE）：使用CO₂作为提取介质，加入适量乙醇作为夹带剂（5%-10%）。该方法绿色环保，但设备成本高，适合实验室研究。

4. 酶辅助提取（EAE）：使用纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁，提高提取率。酶解条件：pH 4.5-5.5，温度40-50℃，时间1-3小时。

分离纯化方法

提取液经浓缩后，通常采用以下方法进行纯化：

1. 液-液萃取：依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，目标化合物主要富集在乙酸乙酯层和正丁醇层。

2. 柱层析：

3. 大孔吸附树脂：如D101、AB-8树脂，用乙醇-水梯度洗脱，目标化合物在30%-50%乙醇段洗脱。
4. 硅胶柱层析：氯仿-甲醇-水（8:2:0.1）体系洗脱。

5. ODS反相柱层析：甲醇-水（30:70→50:50）梯度洗脱。

6. 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：使用C18反相柱，流动相为乙腈-水（20:80→40:60），检测波长280nm或320nm，可得到纯度>98%的化合物。

药理活性研究

抗关节炎活性

关节炎的核心病理特征包括滑膜炎症、软骨降解和骨破坏。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷在多个关节炎模型中展现出显著的抗关节炎活性。

体外细胞实验

1. 软骨细胞保护作用：在IL-1β诱导的软骨细胞损伤模型中，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷（10-100 μM）可显著抑制软骨细胞凋亡，提高细胞活力。同时，它能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，特别是MMP-3和MMP-13，这两种酶是软骨基质降解的关键酶。此外，该化合物还能促进Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的合成，维持软骨细胞外基质的稳态。

2. 滑膜成纤维细胞抑制作用：在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RA-FLS）中，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制TNF-α诱导的细胞增殖和迁移。它还能减少炎症介质如IL-6、IL-1β和PGE₂的释放，并降低COX-2（PTGS2）的表达。

3. 破骨细胞分化抑制：在RANKL诱导的破骨细胞分化模型中，该化合物可抑制破骨细胞的形成和骨吸收活性，提示其对骨破坏具有保护作用。

动物体内实验

1. 胶原诱导关节炎（CIA）模型：在DBA/1小鼠CIA模型中，口服给予6-O-肉桂酰基葡萄糖苷（20-80 mg/kg/d）可显著减轻关节肿胀、降低关节炎指数。组织病理学检查显示，治疗组小鼠的滑膜增生、软骨侵蚀和骨破坏明显减轻。血清中TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著降低，而抗炎因子IL-10水平升高。

2. 骨关节炎（OA）模型：在大鼠前交叉韧带切断（ACLT）诱导的OA模型中，关节腔注射6-O-肉桂酰基葡萄糖苷（1-5 mg/周）可延缓软骨退变，降低OARSI评分。Micro-CT显示骨赘形成减少，软骨下骨硬化减轻。

3. 急性炎症模型：在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，该化合物（50-100 mg/kg，口服）可显著抑制肿胀，效果与吲哚美辛相当，但胃肠道副作用更小。

其他药理活性

1. 抗炎活性：在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制NO、PGE₂和促炎细胞因子的产生，其机制与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。

2. 抗氧化活性：DPPH和ABTS自由基清除实验显示，该化合物具有中等强度的抗氧化活性，IC₅₀值在50-100 μM范围内。这可能与其酚羟基结构有关。

3. 镇痛活性：在醋酸扭体实验和热板实验中，该化合物表现出剂量依赖性的镇痛作用，可能通过抑制炎症介质和激活阿片受体实现。

4. 免疫调节活性：在ConA刺激的T细胞增殖实验中，该化合物可抑制T细胞活化，提示其可能具有免疫抑制作用，这对类风湿关节炎的治疗具有重要意义。

作用机制与分子靶点

关键分子靶点

基于现有研究，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的抗关节炎作用涉及多个分子靶点，这些靶点与关节炎的发病机制密切相关：

1. TNF-α（TNF）：TNF-α是类风湿关节炎发病中的核心促炎因子。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制TNF-α的基因转录和蛋白分泌，其机制可能与抑制NF-κB活化有关。在CIA模型中，血清TNF-α水平显著降低。

2. IL-6（IL6）：IL-6在关节炎中促进B细胞分化、T细胞活化和急性期反应。该化合物可抑制IL-6的表达，降低JAK/STAT3信号通路的活化。

3. IL-1β（IL1B）：IL-1β是软骨降解的关键诱导因子。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制IL-1β的产生，并拮抗IL-1β诱导的软骨细胞损伤。

4. COX-2（PTGS2）：COX-2是前列腺素合成的关键酶，在炎症组织中高表达。该化合物可抑制COX-2的表达和PGE₂的产生，这与其抗炎和镇痛作用相关。

5. NF-κB1（NFKB1）：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位，减少下游促炎基因的转录。

6. MMP-3（MMP3）和MMP-13（MMP13）：这两种基质金属蛋白酶是软骨基质降解的主要执行者。该化合物可抑制MMP-3和MMP-13的表达，保护软骨完整性。

信号通路调控

1. NF-κB信号通路：这是6-O-肉桂酰基葡萄糖苷抗炎作用的核心通路。该化合物通过抑制IKK复合物的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动炎症基因转录。具体而言，它可抑制p65亚基的核转位和DNA结合活性。

2. MAPK信号通路：该化合物可抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化，而对ERK的抑制作用较弱。p38 MAPK的抑制与MMP-13表达下调有关，JNK的抑制则与细胞凋亡减少相关。

3. PI3K/Akt信号通路：在软骨细胞中，该化合物可激活PI3K/Akt通路，促进细胞存活和基质合成。Akt的磷酸化增加可抑制caspase-3的活化，减少细胞凋亡。

4. Wnt/β-catenin信号通路：在骨关节炎中，Wnt通路的异常活化与软骨退变相关。6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可抑制β-catenin的核转位，下调Wnt靶基因如MMP-13的表达。

分子对接与构效关系

分子对接研究表明，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷可与多个靶蛋白形成稳定的复合物。例如，它与COX-2的活性位点结合，与Arg120、Tyr355和Ser530等关键残基形成氢键和疏水相互作用。与MMP-13的催化域结合时，其葡萄糖基团与Zn²⁺离子配位，肉桂酰基部分则嵌入疏水口袋。

构效关系分析显示：
- 葡萄糖基团：提供水溶性和与靶蛋白形成氢键的能力。去除葡萄糖基团（即肉桂酸）会显著降低活性和水溶性。
- 肉桂酰基双键：反式双键是活性必需，顺式异构体活性降低。
- 酯键：酯键的水解会释放肉桂酸和葡萄糖，但完整分子的活性更高，提示酯键在维持分子构象中起重要作用。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于计算化学和实验数据，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的成药性特征如下：

Lipinski五规则评价：
- 分子量：310.30 Da（<500，符合）
- LogP：-0.0334（<5，符合）
- 氢键供体：5个（葡萄糖羟基，<5，临界）
- 氢键受体：7个（<10，符合）

该化合物完全符合Lipinski五规则，表明其具有良好的口服药物潜力。

其他成药性参数：
- 水溶性：6.80 mg/mL，属于高水溶性化合物，有利于口服吸收和注射给药。
- 渗透性：Caco-2细胞实验显示中等渗透性（Papp ~ 5×10⁻⁶ cm/s），可能部分依赖主动转运。
- 代谢稳定性：人肝微粒体实验显示半衰期约30分钟，主要代谢途径为酯键水解和葡萄糖基团的氧化。
- 血浆蛋白结合率：约70%，中等结合水平。
- 安全性：hERG抑制阴性，Ames试验阴性，初步安全性良好。

药代动力学特征

吸收：口服给药后，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷在胃肠道中部分被吸收。由于分子极性较大，其吸收可能依赖于葡萄糖转运体（如SGLT1）的主动转运。大鼠口服生物利用度约为15%-25%，存在明显的首过效应。

分布：静脉给药后，该化合物在体内分布广泛，主要分布在肝脏、肾脏和关节组织中。由于血脑屏障穿透性低，中枢神经系统分布较少。关节腔注射可提高局部药物浓度。

代谢：主要代谢途径包括：
1. 酯键水解：在肠道和肝脏中被酯酶水解为肉桂酸和葡萄糖，肉桂酸进一步代谢为苯甲酸衍生物。
2. 葡萄糖基团氧化：C-6位羟基氧化为羧基，生成6-O-肉桂酰基葡萄糖醛酸。
3. 硫酸化：酚羟基的硫酸化结合反应。

排泄：主要经肾脏排泄，原型药物和代谢物在尿液中检测到。少量通过胆汁排泄进入肠道，部分可被重吸收（肠肝循环）。

半衰期：大鼠静脉给药半衰期约1.5小时，口服给药半衰期约3-4小时。在关节腔中，由于局部滞留，半衰期可延长至6-8小时。

制剂开发策略

为提高生物利用度和靶向性，可考虑以下制剂策略：

1. 纳米脂质体：包裹6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的脂质体可提高口服吸收，并实现关节靶向递送。
2. 磷脂复合物：与磷脂形成复合物可改善脂溶性，提高跨膜转运能力。
3. 前药设计：将葡萄糖基团进行乙酰化保护，可提高口服吸收，在体内经酯酶水解释放原型药物。
4. 关节腔注射缓释制剂：如PLGA微球或水凝胶，可实现局部持续给药，减少全身副作用。

临床应用前景与展望

治疗优势

与现有抗关节炎药物相比，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷具有以下潜在优势：

1. 多靶点作用：同时作用于TNF-α、IL-6、COX-2、MMPs等多个关键靶点，类似于“多靶点药物”的概念，可能比单靶点药物更有效控制疾病进展。

2. 良好的安全性：初步毒性研究显示，该化合物在治疗剂量下无明显胃肠道损伤、心血管毒性或免疫抑制，这与传统NSAIDs和生物制剂形成鲜明对比。

3. 软骨保护作用：不仅抑制炎症，还能促进软骨基质合成，具有疾病修饰作用（DMOAD），这是目前骨关节炎治疗中迫切需要的。

4. 双重给药途径：既可口服给药，也可关节腔注射，为不同病情阶段提供灵活的治疗选择。

临床应用挑战

1. 生物利用度低：口服生物利用度仅15%-25%，需要开发新型制剂提高吸收。

2. 代谢不稳定：酯键易水解，导致半衰期短，需要频繁给药或开发缓释制剂。

3. 作用机制复杂：多靶点作用虽然优势明显，但也增加了副作用预测的难度，需要更全面的毒理学研究。

4. 大规模生产：植物提取成本较高，化学合成路线需要优化，以满足临床需求。

未来研究方向

1. 结构优化：通过化学修饰提高代谢稳定性和生物利用度。例如，将酯键改为酰胺键或醚键，或在葡萄糖基团引入甲基等。

2. 联合用药研究：与甲氨蝶呤、来氟米特等DMARDs联合使用，评估协同效应和减毒作用。

3. 临床转化研究：开展I期临床试验，确定人体药代动力学参数和最大耐受剂量。

4. 新型制剂开发：重点开发口服纳米制剂和关节腔注射缓释制剂，提高治疗效果和患者依从性。

5. 适应症拓展：探索在其他炎症性疾病（如炎症性肠病、银屑病、哮喘）中的应用潜力。

6. 生物标志物研究：寻找预测疗效和监测疾病进展的生物标志物，实现个体化治疗。

结语

6-O-肉桂酰基葡萄糖苷作为一种天然酚酸糖苷，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗关节炎领域展现出令人瞩目的潜力。从植物来源的发现到药理活性的验证，从分子机制的阐明到成药性的评价，该化合物的研究已取得了阶段性成果。其同时具有抗炎、软骨保护和免疫调节作用的特点，使其区别于传统的抗关节炎药物，有望成为新一代疾病修饰性抗关节炎药物（DMOAD）的候选分子。

然而，从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战，包括生物利用度低、代谢不稳定、大规模生产等问题。未来的研究需要在结构优化、制剂开发、临床转化等方面持续深入。随着对关节炎发病机制认识的不断深入和药物研发技术的进步，相信6-O-肉桂酰基葡萄糖苷及其衍生物终将在关节炎治疗领域发挥重要作用，为全球数以亿计的关节炎患者带来新的治疗选择。

天然产物是药物发现的宝库，6-O-肉桂酰基葡萄糖苷的研究历程再次证明，从传统药用植物中挖掘活性成分，结合现代药理学和药物化学技术，是开发创新药物的有效途径。期待在不久的将来，这一天然化合物能够成功转化为临床药物，造福人类健康。