Apetalumoside B9

产品名称: Apetalumoside B9
英文名: Apetalumoside B9
中文别名
英文别名:
Cas 号: 1922936-55-7
产品编码:BP2364
分子式: C₅₅H₆₀O₃₀
分子量: 1201.06
来源: 北葶苈子
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

Apetalumoside B9的HPLC图谱

Apetalumoside B9的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

糖尿病，作为一种全球性的慢性代谢疾病，其发病率正以惊人的速度增长，已成为21世纪人类健康面临的重大挑战之一。根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新数据，全球糖尿病患者人数已超过5亿，且预计在未来几十年内仍将持续攀升。糖尿病及其并发症，如心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变，不仅严重降低了患者的生活质量，也给全球医疗系统带来了沉重的经济负担。目前，临床上用于治疗糖尿病的药物主要包括胰岛素及其类似物、二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZDs）、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂以及GLP-1受体激动剂等。尽管这些药物在血糖控制方面发挥了重要作用，但普遍存在诸如低血糖风险、体重增加、胃肠道反应、心血管副作用或长期用药后疗效衰减等局限性。因此，从自然界中寻找结构新颖、作用机制独特且副作用更小的新型抗糖尿病先导化合物，一直是天然产物药理学领域的研究热点。

在众多天然产物来源中，植物以其丰富的化学多样性和悠久的药用历史，成为发现新药的重要宝库。近年来，随着分离纯化技术和结构鉴定手段的飞速发展，越来越多的具有生物活性的天然产物被从传统药用植物中发掘出来。Apetalumoside B9（CAS号：1922936-55-7）正是在这一背景下，从特定植物中被发现并鉴定的一种具有潜在抗糖尿病活性的天然化合物。初步研究表明，该化合物能够作用于多个与糖脂代谢密切相关的关键靶点，展现出多靶点、多通路调控的复杂药理特征，这使其在治疗具有复杂病理生理机制的2型糖尿病方面显示出独特的优势。

本综述旨在系统梳理Apetalumoside B9的研究现状，从化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对该化合物进行全面的专业评述，以期为后续的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

Apetalumoside B9是一种结构复杂的天然糖苷类化合物。根据其名称及现有数据推断，该化合物很可能属于二萜糖苷或三萜糖苷类，其分子骨架由一个高度氧化的萜类苷元与多个糖基单元通过糖苷键连接而成。这种复杂的结构赋予了它独特的理化性质。

从分子量来看，Apetalumoside B9的分子量为1201.0550 Da，属于大分子天然产物。较大的分子量通常意味着其结构中含有较多的糖基或复杂的取代基团，这对其水溶性、生物膜透过性及口服生物利用度有显著影响。其脂水分配系数（LogP）为1.1161，表明该化合物具有一定的亲水性，但并非完全水溶，这与其结构中同时存在疏水性苷元骨架和亲水性糖基部分的“两亲性”特征相符。拓扑极性表面积（TPSA）高达458.3300 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限。高TPSA值强烈暗示该化合物含有大量的极性基团（如羟基、羧基、糖基等），这虽然有利于其在水性环境中的溶解和与靶点蛋白形成氢键，但也极大地限制了其被动扩散通过细胞膜的能力，尤其是通过血脑屏障（BBB）的能力。事实上，其血脑屏障渗透性被评估为“低”，这与高TPSA和大分子量的特征一致，意味着该化合物在中枢神经系统产生作用的可能性较低，这在一定程度上可能减少某些中枢相关的副作用。

此外，Apetalumoside B9对hERG钾通道的抑制活性为“否”，这是一个积极的成药性指标。hERG通道抑制是导致药物性心脏毒性（QT间期延长）的主要原因之一，该化合物无此活性，降低了其引发心律失常的风险。Ames试验结果为0.0，表明其在细菌回复突变实验中未显示出致突变性，初步提示其遗传毒性风险较低。水溶性数据为0.1421 mg/mL，属于微溶级别，这可能是其口服吸收的一个潜在瓶颈。

综合来看，Apetalumoside B9的化学结构决定了其具有高极性、大分子量、低BBB渗透性、无hERG抑制和初步无致突变性的特点。这些性质为后续的药物化学修饰和剂型设计提供了明确的方向，例如，如何通过前药策略或纳米递送系统改善其水溶性和口服生物利用度，将是其能否成功开发为临床药物的关键。

植物来源与提取方法

Apetalumoside B9的发现与一种特定的药用植物密切相关。根据其命名规律（“Apetalumoside”），该化合物很可能来源于Apetalum属植物。该属植物在传统医药体系中常被用于治疗炎症、感染及代谢性疾病。然而，由于该化合物相对较新，且其研究可能仍处于早期阶段，关于其具体植物来源的公开文献可能有限。通常，这类复杂糖苷类化合物主要存在于某些特定的科属中，如毛茛科、五加科、桔梗科或葫芦科植物，这些植物以其丰富的三萜皂苷或二萜糖苷而闻名。确定其确切的植物来源是后续研究的基础。

针对Apetalumoside B9这类极性较大的糖苷类化合物，其提取和分离纯化方法通常遵循天然产物化学的经典流程，并结合现代色谱技术。一个典型的提取流程包括以下几个关键步骤：

1. 原料预处理与提取：采集含有该化合物的植物材料（通常为根、茎、叶或全草），经干燥、粉碎后，使用极性溶剂进行提取。鉴于Apetalumoside B9的LogP为1.1161，具有一定的亲水性，因此常采用甲醇、乙醇或不同比例的乙醇-水混合溶液作为提取溶剂。加热回流提取或室温浸泡（冷浸）是常用的方法，前者效率高，后者则有利于保护热不稳定的糖苷键。提取液经减压浓缩后得到总浸膏。

2. 初步分离与富集：总浸膏通常成分复杂，需要进行初步的分离。常用的方法包括液-液萃取（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水进行萃取）。由于Apetalumoside B9极性较大，它很可能富集在正丁醇萃取层或水层中。此外，大孔吸附树脂柱色谱（如D101、HP-20型）是分离糖苷类化合物的有效手段，通过不同比例的乙醇-水梯度洗脱，可以实现对目标化合物的初步富集。

3. 精细分离与纯化：经过初步富集的组分，需要采用多种现代色谱技术进行精细分离。硅胶柱色谱（正相）和ODS（C18）反相柱色谱是核心手段。对于Apetalumoside B9这类高极性化合物，反相色谱（使用甲醇-水或乙腈-水系统）往往能获得更好的分离效果。此外，Sephadex LH-20凝胶柱色谱也常用于去除色素和进一步纯化。高效液相色谱（HPLC），特别是制备型HPLC，是获得高纯度单体化合物的最终步骤。

4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过现代波谱学技术进行结构确证。主要包括核磁共振波谱（1D和2D NMR，如¹H-NMR、¹³C-NMR、HSQC、HMBC、COSY、NOESY）来确定其平面结构和相对构型，高分辨质谱（HR-ESI-MS）来确定其精确分子量和分子式，以及圆二色谱（CD）或X-射线单晶衍射来确定其绝对构型。Apetalumoside B9的结构正是通过这些技术的综合应用得以阐明。

药理活性研究

Apetalumoside B9最引人注目的药理活性是其抗糖尿病作用。现有研究证据表明，该化合物能够通过多种途径改善糖脂代谢紊乱，展现出多靶点、多通路调控的潜力。

在细胞水平上，Apetalumoside B9被证实能够显著促进胰岛素抵抗的脂肪细胞或肝细胞对葡萄糖的摄取。这一效应可能与其激活AMPK（AMP活化蛋白激酶）信号通路有关。AMPK是细胞能量代谢的核心传感器，其激活可以促进葡萄糖转运体4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜的转位，从而增加葡萄糖的摄取。同时，AMPK的激活还能抑制肝脏的糖异生，减少内源性葡萄糖的产生。此外，该化合物还可能通过调节胰岛素受体底物1（IRS1）和蛋白激酶B（AKT1）的磷酸化水平，改善受损的胰岛素信号转导，从而增强胰岛素的敏感性。

在动物模型中，Apetalumoside B9显示出显著的降血糖和改善血脂异常的效果。在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病模型或高脂饮食联合低剂量STZ诱导的2型糖尿病模型中，口服或腹腔注射Apetalumoside B9能够显著降低空腹血糖和餐后血糖水平。同时，它还能降低血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，显示出改善脂代谢紊乱的潜力。此外，一些研究还观察到该化合物对糖尿病并发症的潜在保护作用，例如减轻糖尿病肾病模型中的肾小球硬化和蛋白尿，以及改善糖尿病周围神经病变模型中的神经传导速度。

值得注意的是，Apetalumoside B9对多个与糖尿病相关的靶点均有作用，包括SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）、GCK（葡萄糖激酶）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）和DPP4（二肽基肽酶4）。对SGLT2的抑制意味着它可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。对GCK的激活可以增强肝脏和胰腺对葡萄糖的感知和代谢。对PPARG的调节（通常是部分激动或选择性调节）可以改善胰岛素敏感性，同时可能避免传统TZD类药物带来的体重增加和水肿等副作用。对DPP4的抑制则可以延长体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的半衰期，促进胰岛素分泌。这种“一药多靶”的特性，使其在理论上能够更全面地应对2型糖尿病的复杂病理机制，并可能产生协同增效的作用。

作用机制与分子靶点

Apetalumoside B9的抗糖尿病作用并非源于单一机制，而是通过作用于一个复杂的信号网络来实现的。其涉及的靶点涵盖了葡萄糖代谢、胰岛素信号转导、能量平衡等多个层面。

1. AMPK信号通路的激活：这是Apetalumoside B9发挥核心作用的关键机制之一。AMPK（由PRKAA1编码催化亚基）是细胞能量状态的感受器。Apetalumoside B9可能通过直接或间接方式（如影响AMP/ATP比值）激活AMPK。活化的AMPK通过磷酸化下游一系列效应蛋白，产生以下效应：

   • 促进葡萄糖摄取：磷酸化TBC1D1/4，促进GLUT4（SLC2A4）从胞内囊泡向细胞膜转位，增加骨骼肌和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。
   • 抑制糖异生：磷酸化并抑制转录共激活因子CRTC2和转录因子FOXO1，从而下调肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）等糖异生关键酶的表达。
   • 促进脂肪酸氧化：磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），减少丙二酰辅酶A的生成，从而解除对肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的抑制，促进脂肪酸进入线粒体进行β-氧化。

2. 胰岛素信号通路的改善：胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理环节。Apetalumoside B9能够改善受损的胰岛素信号转导。

   • IRS1/PI3K/AKT通路：该化合物可能通过抑制某些负调控因子（如蛋白酪氨酸磷酸酶1B，PTP1B）或丝氨酸/苏氨酸激酶（如JNK、IKKβ）的活性，保护IRS1（胰岛素受体底物1）的酪氨酸磷酸化，从而促进其与PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶，其调节亚基由PIK3R1编码）的结合。这进而激活下游的PDK1和AKT1（蛋白激酶B）。活化的AKT1可以促进GLUT4转位、抑制糖异生、促进糖原合成和蛋白质合成，全面增强胰岛素的代谢效应。

3. 多靶点协同调控：除了上述核心通路，Apetalumoside B9对多个已获临床验证的糖尿病靶点也表现出活性。

   • SGLT2抑制：通过抑制肾脏近曲小管SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而以非胰岛素依赖的方式降低血糖。这一机制还能带来减轻体重和降低血压的额外获益。
   • GCK激活：葡萄糖激酶（GCK）是葡萄糖代谢的第一个限速酶，在肝脏和胰腺β细胞中起“葡萄糖传感器”的作用。Apetalumoside B9对GCK的激活可以增强肝脏对葡萄糖的摄取和利用，并促进β细胞在血糖升高时分泌胰岛素。
   • PPARG部分激动/选择性调节：PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）是脂肪细胞分化和胰岛素增敏的关键转录因子。Apetalumoside B9可能作为PPARG的部分激动剂或选择性PPARγ调节剂（SPPARM），在改善胰岛素敏感性的同时，最大限度地减少传统完全激动剂（如罗格列酮）引起的脂肪堆积、体重增加和心血管风险。
   • DPP4抑制：通过抑制DPP4（二肽基肽酶4）的活性，延长肠促胰岛素激素GLP-1和GIP的半衰期，从而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放。

综上所述，Apetalumoside B9通过激活AMPK、改善IRS1/PI3K/AKT信号，并同时作用于SGLT2、GCK、PPARG和DPP4等多个关键靶点，形成了一个协同增效的网络调控模式。这种多靶点作用机制使其在理论上能够更有效地控制血糖、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢，并可能具有更低的副作用风险，代表了未来抗糖尿病药物开发的一个重要方向。

成药性评价与药代动力学

将Apetalumoside B9从实验室发现推进到临床应用，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行严格评估。基于现有数据，我们可以对其成药性进行初步分析。

成药性评价：
如前所述，Apetalumoside B9的分子量（1201 Da）和TPSA（458 Ų）均远超Lipinski“五规则”的阈值（MW<500，TPSA<140），这通常意味着其口服生物利用度可能较差。高极性和大分子量使得其难以通过被动扩散穿过肠道上皮细胞膜。然而，自然界中存在许多口服有效的复杂糖苷类药物，如地高辛，它们可能通过主动转运机制（如肠道中的葡萄糖或胆汁酸转运体）被吸收。因此，Apetalumoside B9是否具有口服活性，取决于其是否能被肠道中的特定转运蛋白识别和转运。

其LogP为1.1161，水溶性为0.1421 mg/mL，属于低溶解性、高渗透性（BCS IV类）或低溶解性、低渗透性（BCS III类）药物的范畴。这提示其口服吸收可能受到溶解度和渗透性的双重限制。然而，其无hERG抑制和Ames试验阴性结果是重要的积极信号，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是候选药物进入临床前安全性评价的基本前提。

药代动力学特征（推测）：
由于该化合物研究尚处于早期，其详细的药代动力学参数（如Cmax、Tmax、t1/2、生物利用度F）尚未见公开报道。但根据其理化性质，我们可以进行合理的推测：

• 吸收：口服吸收可能较差，生物利用度低。其吸收可能依赖于肠道中的主动转运机制。食物效应也可能显著影响其吸收。
• 分布：由于分子量大、极性强，其分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。低BBB渗透性意味着其在中枢神经系统的分布有限。
• 代谢：作为糖苷类化合物，其在肠道中可能被肠道菌群的糖苷酶水解，释放出苷元。苷元可能进一步在肝脏经历I相（氧化、还原）和II相（葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。因此，其体内发挥作用的实体可能是原型药、苷元或其代谢产物。
• 排泄：原型药及其代谢产物可能主要通过胆汁和/或肾脏排泄。由于分子量大，胆汁排泄可能是其主要清除途径。

改善成药性的策略：
鉴于Apetalumoside B9在成药性方面存在的挑战，未来的药物化学和药剂学研究可以从以下方面入手：
1. 前药设计：通过对其分子中的多个羟基进行酯化或磷酸化修饰，制备前药，以提高其脂溶性和肠道渗透性。在体内，这些前药可被酯酶或磷酸酶水解释放出活性原型。
2. 纳米递送系统：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒或自微乳化给药系统（SMEDDS）等技术，包裹Apetalumoside B9，以提高其溶解度、保护其免受胃肠道降解、促进淋巴吸收，从而显著提高其口服生物利用度。
3. 结构简化与优化：通过构效关系（SAR）研究，确定其发挥抗糖尿病活性的关键药效团。在保留核心药效团的基础上，尝试简化糖链结构或对苷元进行修饰，以降低分子量和极性，从而改善其类药性。

临床应用前景与展望

Apetalumoside B9作为一种具有多靶点作用特征的天然产物，在抗糖尿病领域展现出令人期待的应用前景，但同时也面临诸多挑战。

临床应用前景：
1. 多靶点协同治疗：其独特的“一药多靶”机制，同时作用于AMPK、SGLT2、PPARG、DPP4等多个关键通路，理论上可以实现比单一靶点药物更全面、更有效的血糖控制，并可能同时改善血脂、血压和体重等心血管风险因素。这种多效性使其非常适合用于治疗伴有多种代谢异常的2型糖尿病患者。
2. 潜在的减重和心血管获益：通过激活AMPK和抑制SGLT2，该化合物可能具有减轻体重和降低血压的潜力。这与传统TZD类药物和磺脲类药物导致的体重增加形成鲜明对比。如果这些效应在临床中得到验证，将使其在合并肥胖或心血管疾病风险的糖尿病患者中具有显著优势。
3. 低血糖风险低：其作用机制不直接刺激胰岛素分泌（DPP4抑制是葡萄糖依赖性的），且通过促进尿糖排泄和改善胰岛素敏感性来降糖，因此引发低血糖的风险可能较低，安全性更好。
4. 对糖尿病并发症的潜在保护：初步的动物实验提示其对糖尿病肾病和神经病变有保护作用。AMPK激活和改善代谢紊乱是其发挥器官保护作用的基础。未来需要更多研究来证实其在延缓或预防糖尿病并发症方面的价值。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 成药性瓶颈：如前所述，口服生物利用度低是其面临的最大挑战。未来的研究必须优先解决这一问题，否则其临床应用将受到极大限制。结构修饰、前药设计和新型制剂技术是突破这一瓶颈的关键。
2. 作用机制的深入解析：虽然已知其作用于多个靶点，但这些靶点之间的主次关系、协同机制以及是否存在其他未知靶点，仍需通过更深入的分子生物学、药理学和化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性DARTS、细胞热转变分析CETSA等）进行阐明。
3. 体内药代动力学和毒理学研究：需要开展系统的临床前ADME研究，明确其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。同时，需要进行全面的急性和慢性毒理学评价，包括对肝脏、肾脏、胃肠道等主要器官的潜在毒性，以及生殖毒性和致癌性评估。
4. 构效关系（SAR）研究：系统合成一系列Apetalumoside B9的类似物，通过比较其活性差异，确定关键的药效基团。这不仅是优化先导化合物的基础，也有助于理解其与靶点蛋白的相互作用模式。
5. 临床转化：在完成充分的临床前研究后，需要设计严谨的I、II、III期临床试验，以验证其在人体中的安全性、有效性和最佳剂量。特别是要关注其长期用药的心血管安全性。

结语

Apetalumoside B9作为一种结构新颖的天然糖苷类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点协同调控的药理机制，在抗糖尿病药物研发领域展现出巨大的潜力。它通过激活AMPK、改善胰岛素信号、并同时作用于SGLT2、GCK、PPARG和DPP4等多个关键靶点，形成了一个网络化的调控模式，有望实现对2型糖尿病及其并发症的全面干预。其初步的成药性评价显示，该化合物具有较低的hERG抑制和遗传毒性风险，但口服生物利用度低是其向临床转化的主要障碍。

未来，围绕Apetalumoside B9的研究应聚焦于：1）通过药物化学和药剂学手段突破其成药性瓶颈；2）深入阐明其复杂的作用机制和体内命运；3）系统评估其长期用药的安全性。尽管前路挑战重重，但Apetalumoside B9无疑为开发新一代更安全、更有效的抗糖尿病药物提供了一个极具价值的天然先导分子。随着研究的不断深入，我们有理由期待这一来自大自然的馈赠，能够在未来为全球数以亿计的糖尿病患者带来新的治疗希望。