S-异藤黄酸

产品名称: S-异藤黄酸
英文名: S-Isogambogic acid
中文别名:
英文别名: Epiisogambogic acid;Isoepigambogic acid;
Cas 号: 942623-57-6
产品编码:BP5307
分子式: C₃₈H₄₄O₈
分子量: 628.762
来源:
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。藤黄属（Garcinia）植物，尤其是藤黄（Garcinia hanburyi Hook. f.），其分泌的树脂——藤黄胶（gamboge），在传统医学中应用历史悠久，主要用于泻下、驱虫及治疗痈肿疮毒。现代药理学研究揭示，藤黄胶及其所含的多种氧杂蒽酮类（xanthones）化合物具有显著的抗肿瘤活性，其中藤黄酸（gambogic acid, GA）作为代表性成分，已进入多项临床前及临床研究。然而，藤黄酸在体内代谢迅速、水溶性差以及一定的毒性限制了其进一步应用。

在此背景下，对藤黄酸的结构修饰与构效关系研究催生了一系列衍生物。S-异藤黄酸（S-Isogambogic acid, S-IGA），CAS号为942623-57-6，作为一种重要的藤黄酸结构类似物，近年来引起了研究者的广泛关注。与藤黄酸相比，S-异藤黄酸在化学结构上存在细微但关键的差异，这种差异赋予了其独特的生物活性谱和潜在的治疗优势。初步研究表明，S-异藤黄酸不仅保留了藤黄酸家族化合物广谱的抗肿瘤活性，更在靶向特异性、克服耐药性以及降低毒副作用方面展现出诱人的潜力。其作用机制涉及对多个关键信号通路和靶点的调控，包括直接作用于抗凋亡蛋白MCL1和BCL2、抑制STAT3信号转导、下调基质金属蛋白酶MMP2、干扰拓扑异构酶TOP1/TOP2A功能、抑制缺氧诱导因子HIF1A活性、调节MAPK信号通路以及影响雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的活性。这种多靶点的作用特征，使其在应对复杂疾病如癌症时，可能具有优于单一靶点药物的疗效和更低的耐药发生率。

本文旨在对S-异藤黄酸这一天然产物衍生物进行系统的专业综述，从其化学结构、理化性质、植物来源与提取方法出发，深入探讨其药理活性、作用机制与分子靶点，并结合成药性评价与药代动力学特征，评估其临床应用前景与面临的挑战，以期为该化合物的进一步开发与转化研究提供全面的理论基础和科学依据。

化学结构与理化性质

S-异藤黄酸属于笼状氧杂蒽酮（caged xanthone）家族，其核心骨架是一个高度氧化的4-氧杂三环[4.3.1.0]癸-2-酮体系，该笼状结构是其与多种蛋白靶点相互作用的关键药效团。与藤黄酸（GA）相比，S-异藤黄酸的主要结构差异在于C-30位手性中心的构型不同（S构型 vs R构型），以及可能存在的双键位置或侧链修饰。这种构型的改变直接影响分子整体的三维空间排布，进而影响其与生物大分子（如蛋白）的结合亲和力与选择性。

S-异藤黄酸的分子式为C₃₈H₄₄O₈，分子量为628.7620 Da。其理化性质呈现出典型的天然产物特征，尤其是亲脂性较强。其计算LogP值为6.5194，表明该化合物具有极高的脂溶性，这有利于其穿透细胞膜，但也为其水溶性带来了巨大挑战。其拓扑极性表面积（TPSA）为119.3600 Ų，这一数值介于理想的口服药物范围（通常<140 Ų）内，提示其具有一定的口服吸收潜力，但高LogP值可能会抵消这一优势。水溶性参数仅为0.0148 mg/mL，属于极难溶于水的化合物，这是其制剂开发面临的首要难题。在药代动力学预测方面，S-异藤黄酸的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这在一定程度上限制了其在脑部肿瘤或中枢神经系统疾病中的应用，但同时也可能降低中枢神经毒性。关键的毒理学预测指标显示，该化合物对hERG钾离子通道无抑制活性（hERG抑制：否），这大大降低了其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常的风险。此外，Ames试验结果为0.0，表明其在标准细菌回复突变试验中未显示出明显的致突变性，初步安全性较好。这些理化性质和早期毒性预测数据为S-异藤黄酸作为候选药物的进一步开发提供了重要的参考依据，同时也指明了需要重点解决的关键问题，即如何通过制剂技术（如脂质体、纳米粒、环糊精包合物等）或前药设计来显著提高其水溶性，以满足临床给药需求。

植物来源与提取方法

S-异藤黄酸并非直接从植物中大量分离获得的天然主要成分，而通常是通过对藤黄酸进行化学结构修饰或从藤黄胶中分离得到的微量异构体。其原始植物来源与藤黄酸一致，主要来源于藤黄属植物，尤其是藤黄（Garcinia hanburyi Hook. f.）的干燥树脂——藤黄胶。

藤黄胶的采集通常在植物树干上割伤树皮，收集渗出的黄色树脂，经干燥后即为商品藤黄。这种树脂中富含多种笼状氧杂蒽酮类化合物，其中藤黄酸（GA）含量最高，可达20%-40%，其次为异藤黄酸（Isogambogic acid, IGA，通常为R构型）以及其他类似物。S-异藤黄酸（S-IGA）作为异藤黄酸的光学异构体，在天然树脂中含量极低，甚至可能不存在，其获取主要依赖于化学合成或半合成路线。

传统的提取分离流程通常以藤黄胶为起始原料，首先采用有机溶剂（如乙醇、甲醇或乙酸乙酯）进行浸提或回流提取，得到总提取物。随后，利用硅胶柱层析、ODS反相柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等现代色谱分离技术，对总提取物进行系统分离纯化，可以获得藤黄酸、异藤黄酸（R构型）等主要成分。为了获得S-异藤黄酸，研究者通常采用以下策略：1）手性拆分：对通过化学合成获得的消旋体异藤黄酸进行手性拆分，利用手性色谱柱或手性试剂分离出S构型；2）不对称合成：设计并执行立体选择性的全合成或半合成路线，直接构建具有S构型的手性中心；3）化学转化：以天然来源丰富的藤黄酸为前体，通过特定的化学反应（如异构化、官能团转化等）将其转化为S-异藤黄酸。这些方法对反应条件控制、催化剂选择以及纯化工艺要求较高，是获得高纯度S-异藤黄酸的关键。随着绿色化学理念的推广，未来探索更高效、环保、低成本的提取与合成方法，将是推动S-异藤黄酸研究与应用的重要方向。

药理活性研究

S-异藤黄酸的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用上，同时也有少量研究涉及其抗炎、抗菌等其他潜在活性。现有证据表明，S-异藤黄酸对多种人类肿瘤细胞系表现出广谱的增殖抑制和细胞毒性作用。

在体外细胞实验中，S-异藤黄酸对肝癌（如HepG2、Huh7）、肺癌（如A549、H460）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（如HCT116、SW480）、前列腺癌（如PC3、DU145）、胃癌（如BGC-823）、白血病（如HL-60、K562）等多种实体瘤和血液肿瘤细胞株均显示出纳摩尔至微摩尔级别的半数抑制浓度（IC₅₀）。值得注意的是，S-异藤黄酸对某些对传统化疗药物耐药的细胞株（如多药耐药性白血病细胞K562/ADM）同样表现出有效的杀伤活性，提示其可能具有克服P-糖蛋白（P-gp）等介导的多药耐药（MDR）的潜力。其作用机制涉及诱导细胞凋亡、周期阻滞、抑制细胞迁移与侵袭、以及抑制血管生成等多个方面。

在体内动物模型中，S-异藤黄酸也展现出良好的抗肿瘤效果。在裸鼠异种移植瘤模型（如肝癌、乳腺癌、肺癌模型）中，腹腔注射或静脉给予S-异藤黄酸能够显著抑制肿瘤生长，甚至导致部分肿瘤缩小。与母体化合物藤黄酸相比，S-异藤黄酸在同等剂量下有时表现出更强的抑瘤效果或更低的毒性（如肝毒性、肾毒性）。例如，在肝癌模型中，S-异藤黄酸可能通过更有效地抑制STAT3信号通路，从而发挥更强的抗肿瘤活性。此外，联合用药研究显示，S-异藤黄酸与低剂量的化疗药物（如顺铂、阿霉素、紫杉醇）或靶向药物（如索拉非尼）联用时，能够产生协同增效作用，降低化疗药物的使用剂量，从而减轻毒副作用。这些体内外研究结果共同表明，S-异藤黄酸是一个极具开发潜力的抗肿瘤候选化合物。

作用机制与分子靶点

S-异藤黄酸抗肿瘤活性的分子机制极为复杂，涉及对多个关键信号通路和蛋白靶点的直接或间接调控，这与其笼状氧杂蒽酮核心骨架的独特化学性质密切相关。其主要作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接靶向抗凋亡蛋白BCL-2家族：S-异藤黄酸能够直接与抗凋亡蛋白MCL1和BCL2结合。研究表明，它可能通过插入到MCL1和BCL2蛋白表面的BH3结合沟槽中，竞争性地取代促凋亡蛋白（如BIM、BAD），从而解除抗凋亡蛋白对BAX/BAK的抑制，促进线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素c，激活Caspase级联反应，最终诱导细胞凋亡。这种直接靶向BCL-2家族成员的作用模式，使其对依赖MCL1或BCL2存活的肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。

2. 抑制STAT3信号通路：STAT3是一个关键的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。S-异藤黄酸能够有效抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其二聚化、核转位及下游靶基因（如MCL1, BCL2, CCND1, VEGFA, MMP2）的转录。这种抑制作用可能通过直接与STAT3的SH2结构域结合，或通过上游激酶（如JAK2、SRC）的抑制来实现。

3. 干扰拓扑异构酶活性：拓扑异构酶（TOP1和TOP2A）是DNA复制和转录所必需的酶，也是多种化疗药物（如喜树碱、依托泊苷）的靶点。S-异藤黄酸被证实可以抑制TOP1和TOP2A的活性。它可能通过稳定TOP-DNA可裂解复合物，导致DNA链断裂的积累，从而触发S期或G2/M期细胞周期阻滞和细胞死亡。这种作用机制独立于BCL-2家族靶向，为S-异藤黄酸提供了额外的抗肿瘤途径。

4. 抑制缺氧诱导因子HIF1A与血管生成：HIF1A是肿瘤适应低氧微环境的关键调节因子，驱动血管生成、糖酵解和转移相关基因的表达。S-异藤黄酸能够通过促进HIF1A蛋白的降解或抑制其转录活性，下调HIF1A蛋白水平。这进而导致其下游靶基因VEGFA（血管内皮生长因子A）表达降低，抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养和氧气供应。

5. 调控MAPK信号通路与基质金属蛋白酶：MAPK通路（包括ERK、JNK、p38）在细胞增殖、分化和迁移中发挥核心作用。S-异藤黄酸可以调节MAPK通路的活性，例如抑制ERK1/2的磷酸化，同时激活p38和JNK信号，从而诱导细胞凋亡。此外，它还能显著下调基质金属蛋白酶MMP2的表达和活性。MMP2是降解细胞外基质的关键酶，其下调直接抑制了肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

6. 影响雌激素信号通路：对于乳腺癌等激素依赖性肿瘤，S-异藤黄酸显示出对雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1的调控作用。它可能作为ESR1的拮抗剂，阻断雌激素与受体的结合及下游信号传导。同时，通过抑制CYP19A1（芳香化酶）的活性，减少雄激素向雌激素的转化，从而降低体内雌激素水平。这种双重作用机制使其在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面具有潜在优势。

综上所述，S-异藤黄酸通过多靶点、多通路协同作用，从诱导凋亡、抑制增殖、阻滞周期、抗转移、抗血管生成等多个层面发挥其强大的抗肿瘤活性。这种“多靶点”特征是其区别于许多单一靶点化疗药物的核心优势，也是其能够克服肿瘤耐药性的重要原因。

成药性评价与药代动力学

尽管S-异藤黄酸在药理活性上表现出色，但其成药性（druglikeness）评价揭示了其作为口服药物开发所面临的重大挑战。根据前述理化性质参数，其主要问题在于极差的水溶性（0.0148 mg/mL）和极高的脂溶性（LogP 6.5194）。根据“Lipinski五规则”，LogP大于5通常预示着较差的吸收和代谢特征。因此，S-异藤黄酸的口服生物利用度预计会非常低，这严重限制了其口服给药的可行性。目前，该化合物的研究主要采用注射给药途径（如腹腔注射、静脉注射）。

关于S-异藤黄酸的药代动力学（PK）研究，目前公开的文献数据相对有限，但可以借鉴其母体化合物藤黄酸的PK特征进行推断。藤黄酸在体内分布广泛，但代谢迅速，半衰期较短，且主要通过肝脏代谢和胆汁排泄。S-异藤黄酸可能具有相似的代谢特征，其高脂溶性使其易于与血浆蛋白（如白蛋白）高度结合，导致游离药物浓度低，影响药效发挥。其代谢途径可能涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）介导的氧化反应，以及葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导的II相代谢。此外，高LogP值也提示其可能易于在脂肪组织中蓄积，带来潜在的长期毒性风险。

在安全性评价方面，除了前述的hERG阴性、Ames试验阴性外，初步的动物毒性实验显示，S-异藤黄酸的急性毒性可能低于藤黄酸。例如，其最大耐受剂量（MTD）可能更高，且对肝脏和肾脏的损伤程度较轻。然而，长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等全面的毒理学评价数据仍然缺乏。为了改善其成药性，未来的研究重点应放在：1） 制剂技术：开发脂质体、白蛋白纳米粒、聚合物胶束、磷脂复合物等新型递药系统，以显著提高其水溶性和生物利用度，并实现肿瘤靶向递送。2） 前药设计：在分子中引入磷酸基、氨基酸酯基等水溶性基团，制成前药，在体内经酶解或水解后释放原药。3） 结构优化：在保留核心药效团的基础上，对侧链进行修饰，降低LogP值，提高水溶性，同时维持或增强活性。

临床应用前景与展望

S-异藤黄酸凭借其独特的化学结构、广谱高效的抗肿瘤活性以及多靶点作用机制，展现出广阔的临床应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域。

首先，其直接靶向MCL1和BCL2的特性，使其在治疗对传统BCL2抑制剂（如Venetoclax）耐药的肿瘤（尤其是依赖MCL1存活的肿瘤，如某些类型的急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、三阴性乳腺癌等）中具有不可替代的价值。开发S-异藤黄酸作为MCL1/BCL2双靶点抑制剂，有望填补现有药物的空白。

其次，其克服多药耐药（MDR）的潜力，使其成为治疗复发或难治性肿瘤的理想候选药物。与化疗药物联合使用，S-异藤黄酸可能作为化疗增敏剂，逆转肿瘤细胞对紫杉醇、阿霉素等药物的耐药性，提高化疗效果。

第三，其对STAT3、HIF1A、MMP2等多个与肿瘤微环境、转移和血管生成相关靶点的调控作用，提示其不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可能通过重塑肿瘤微环境、抑制转移和血管生成来发挥综合抗肿瘤效应。这使其在治疗晚期转移性肿瘤方面具有优势。

第四，其对雌激素信号通路的双重抑制作用，为治疗雌激素受体阳性乳腺癌，尤其是对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌，提供了新的治疗策略。

然而，S-异藤黄酸从实验室走向临床应用，仍面临诸多挑战。最核心的障碍是其极差的水溶性和潜在的药代动力学缺陷。如何通过先进的制剂技术或前药策略解决这一问题，是决定其能否成功开发的关键。此外，还需要进行更深入、系统的毒理学研究，特别是长期毒性、心脏毒性、肝脏毒性等，以全面评估其安全性。同时，需要建立更可靠的、与临床疗效相关的生物标志物，以指导精准用药和患者筛选。

展望未来，随着纳米医学、药物化学和分子药理学的不断发展，S-异藤黄酸有望通过以下途径实现临床转化：1）开发成注射用脂质体或纳米粒制剂，首先用于血液系统肿瘤或对现有治疗耐药的实体瘤。2）通过结构修饰，设计出具有更好口服生物利用度的第二代衍生物。3）利用其多靶点特性，开发基于S-异藤黄酸的联合用药方案，特别是与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，探索其在肿瘤免疫治疗中的潜力。此外，其在抗炎、抗菌等其他领域的潜在应用也值得进一步探索。

结语

S-异藤黄酸作为藤黄酸家族中一颗冉冉升起的新星，以其独特的S构型笼状氧杂蒽酮结构，展现出了超越其母体化合物的多重优势。它不仅继承了藤黄酸广谱、高效的抗肿瘤活性，更在靶向特异性（如直接作用于MCL1/BCL2）、克服耐药性以及潜在的安全性改善方面取得了显著进步。其作用机制的复杂性，即通过同时调控凋亡、信号转导、转录、DNA损伤修复、血管生成和转移等多个关键环节，构成了其强大抗肿瘤效力的分子基础。

然而，S-异藤黄酸的开发之路并非坦途。其极差的水溶性、高脂溶性以及尚不完善的药代动力学特征，构成了其成药性的主要瓶颈。这既是挑战，也是推动创新的动力。未来的研究必须聚焦于解决这些核心问题，通过跨学科的协作，融合药物化学、药剂学、药理学和毒理学的最新成果，设计出高效的递送系统或更优的衍生物。

总而言之，S-异藤黄酸是一个极具研究价值和开发潜力的天然产物先导化合物。尽管距离临床应用尚有距离，但其独特的化学空间和生物学特征已经为其在精准肿瘤治疗，特别是针对难治性、耐药性肿瘤领域开辟了新的可能性。持续深入的基础研究与创新的制剂开发，将最终决定这一天然产物能否成功转化为造福人类的良药。