Dihydrobonducellin

产品名称: Dihydrobonducellin
英文名: Dihydrobonducellin
中文别名: 2,3-二氢-7-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮
英文别名:
Cas 号: 103680-87-1
产品编码:BP5260
分子式: C₁₇H₁₆O₄
分子量: 284.311
来源: 血竭
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗癌药紫杉醇，无数具有独特化学结构和显著生物活性的天然化合物为现代药理学研究提供了宝贵的分子模板。在众多天然产物中，来源于豆科植物（Caesalpinia属）的同型异黄酮类化合物因其多样的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤及免疫调节等，而受到广泛关注。Dihydrobonducellin（二氢bonducellin）正是这一家族中一个颇具研究价值的成员。

Dihydrobonducellin（CAS号：103680-87-1）是一种天然存在的二氢异黄酮类化合物。其名称中的“Dihydro”前缀揭示了其与bonducellin的结构关联，即母核C2-C3双键被还原。早期的研究主要集中于其作为植物化学分类学标志物的意义，而近年来，其独特的生物活性，特别是免疫调节功能，逐渐成为研究热点。现有研究表明，Dihydrobonducellin能够显著抑制外周血单个核细胞（PBMCs）的增殖，并下调关键炎症因子白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）的产生，提示其在自身免疫性疾病和移植排斥反应治疗中具有潜在应用价值。更为引人注目的是，基于其理化性质（如高血脑屏障透过性）和计算机辅助药物设计（CADD）的预测，Dihydrobonducellin还显示出与多种抗抑郁靶点（如MAOA、MAOB、GSK3B、SLC6A4等）的潜在相互作用，为其在神经精神疾病领域的应用开辟了新的可能性。

本文旨在对Dihydrobonducellin进行全面的专业综述，系统梳理其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为这一天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

Dihydrobonducellin属于异黄酮类化合物中的二氢异黄酮亚类。其核心骨架为3-苯基色满-4-酮（3-phenylchroman-4-one），与经典的异黄酮（3-苯基色酮）相比，C环上的C2-C3位为单键，因此不具有共轭双键系统。这种结构上的差异直接影响了其分子构象、电子分布以及与之相关的生物活性。

具体而言，Dihydrobonducellin的化学结构特征如下：其A环和B环均为苯环，C环为饱和的二氢吡喃酮环。根据现有文献报道，Dihydrobonducellin（化合物5）通常指代的是7,4’-二甲氧基-二氢异黄酮（7,4’-dimethoxy-dihydroisoflavone），其分子式为C17H16O4。两个甲氧基（-OCH3）分别位于A环的C-7位和B环的C-4’位。这种甲氧基取代模式是许多具有生物活性的异黄酮类化合物的共同特征，甲氧基的存在通常能增强分子的亲脂性和代谢稳定性，并可能影响其与靶蛋白的结合方式。

理化性质参数

基于计算化学和实验数据，Dihydrobonducellin的关键理化性质参数如下，这些参数对其药物开发潜力具有决定性影响：

• 分子量 (MW): 284.3110 Da。这一分子量完全符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的要求，表明其具有良好的口服药物开发潜力。
• 脂水分配系数 (LogP): 3.0663。LogP值介于2-4之间，表明该化合物具有适中的亲脂性。这一特性使其既能较好地溶解于脂质双分子层以透过生物膜，又能在水相环境中维持一定的溶解度，有利于其在体内的吸收和分布。
• 拓扑极性表面积 (TPSA): 55.7600 Ų。TPSA是衡量分子极性、氢键结合能力以及透过生物膜（尤其是血脑屏障）能力的重要指标。通常，TPSA小于60-70 Ų的分子被认为具有良好的细胞膜透过性。Dihydrobonducellin的TPSA值为55.76 Ų，远低于口服药物常见的阈值（140 Ų），这预示其具有极佳的口服吸收和生物膜透过潜力。
• 水溶性 (LogS): 0.1111 mg/mL。该化合物的水溶性较低，属于难溶性药物。这可能是其开发过程中需要克服的一个关键障碍，需要通过制剂学手段（如固体分散体、纳米晶、脂质体等）来提高其生物利用度。
• 血脑屏障 (BBB) 透过性: 高。结合其较低的TPSA和适中的LogP值，预测Dihydrobonducellin能够高效地透过血脑屏障。这一特性是其被预测具有抗抑郁活性的重要结构基础，因为大多数抗抑郁药物需要作用于中枢神经系统内的靶点。
• hERG抑制: 否。hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）钾离子通道抑制是导致药物心脏毒性（QT间期延长）的主要原因。预测结果显示Dihydrobonducellin不具有hERG抑制活性，这大大降低了其引发心脏毒性的风险，是一个重要的安全性优势。
• Ames试验: 0.0。Ames试验用于预测化合物的致突变性（遗传毒性）。结果为0.0，表明其在该预测模型中无致突变性，显示出良好的遗传安全性。

综上所述，Dihydrobonducellin的理化性质呈现出“类药性”与“挑战性”并存的特点。其分子量、LogP、TPSA、hERG抑制和Ames试验结果均指向一个安全、可口服、能入脑的理想药物候选分子；然而，其低水溶性是后续制剂开发需要重点解决的问题。

植物来源与提取方法

主要植物来源

Dihydrobonducellin主要来源于豆科（Fabaceae）云实属（Caesalpinia）植物。该属植物全球约有100余种，多分布于热带和亚热带地区，许多物种在传统医学中有着悠久的应用历史。其中，Dihydrobonducellin已被报道从以下植物中分离得到：

1. 刺云实（Caesalpinia bonduc (L.) Roxb.）：这是Dihydrobonducellin最著名的来源，也是其名称的由来。刺云实，又名大托叶云实、菲律宾云实，是一种广泛分布于全球热带地区的攀援灌木。其种子、叶和根在印度、非洲和东南亚的传统医学中被用于治疗发热、炎症、寄生虫感染和糖尿病等多种疾病。Dihydrobonducellin最初就是从该植物的种子中分离鉴定的。
2. 苏木（Caesalpinia sappan L.）：苏木的心材是著名的中药材，具有活血祛瘀、消肿止痛的功效。现代研究表明，苏木中含有丰富的同型异黄酮类化合物，其中包括Dihydrobonducellin。
3. 金凤花（Caesalpinia pulcherrima (L.) Sw.）：作为一种常见的观赏植物，金凤花也被报道含有Dihydrobonducellin。
4. 其他云实属植物：随着研究的深入，Dihydrobonducellin可能也存在于其他云实属植物中，如Caesalpinia crista等。

提取与分离纯化方法

Dihydrobonducellin作为植物中的次生代谢产物，其含量通常不高，因此需要采用系统性的提取和分离纯化策略。

1. 提取：

   • 溶剂选择：根据Dihydrobonducellin中等极性的特点，常选用有机溶剂进行提取。最常用的溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。例如，将干燥粉碎的植物材料（如刺云实种子或苏木心材）用95%乙醇或甲醇在室温或加热条件下反复浸提或渗漉提取。
   • 提取流程：提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。随后，将总浸膏分散于水中，依次用不同极性的有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取。由于Dihydrobonducellin的LogP约为3，它通常会富集在中等极性的乙酸乙酯萃取层中。

2. 分离纯化：

   • 柱色谱法：这是分离Dihydrobonducellin的核心手段。常用的固定相包括硅胶、反相硅胶（如C18）、Sephadex LH-20等。通常采用正相硅胶柱色谱对乙酸乙酯萃取物进行初步分离，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统。富含异黄酮的流分再通过反相柱色谱或Sephadex LH-20柱色谱进行精细纯化。
   • 高效液相色谱法 (HPLC)：对于结构相似、难以分离的异构体，制备型HPLC是获得高纯度Dihydrobonducellin的最终手段。通常使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水系统作为流动相，通过紫外检测器在254-280 nm波长下监测。
   • 结构鉴定：分离得到的纯品通过波谱学方法进行结构确证，主要包括核磁共振波谱（¹H-NMR, ¹³C-NMR, 2D-NMR）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）。通过与文献报道的波谱数据比对，最终确定其为Dihydrobonducellin。

药理活性研究

Dihydrobonducellin的药理活性研究尚处于早期阶段，但已有证据表明其具有显著的免疫调节作用，并展现出抗抑郁的潜力。

免疫调节活性

这是Dihydrobonducellin目前最明确的药理活性。研究采用人外周血单个核细胞（PBMCs）作为模型，评估了Dihydrobonducellin的免疫调节效应。

• 抑制PBMCs增殖：在植物血凝素（PHA）或脂多糖（LPS）等丝裂原刺激下，PBMCs会发生增殖。实验结果显示，Dihydrobonducellin能够以剂量依赖性的方式显著抑制PBMCs的增殖。这表明其可能通过干扰细胞周期或抑制关键的增殖信号通路来发挥免疫抑制作用。
• 抑制细胞因子产生：细胞因子是免疫反应的关键介质。研究发现，Dihydrobonducellin能够显著抑制活化的PBMCs分泌白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）。IL-2是T细胞增殖和分化的关键生长因子，而IFN-γ是Th1型免疫反应的核心效应分子，在抗病毒免疫和自身免疫性炎症中发挥重要作用。Dihydrobonducellin对这两种细胞因子的抑制，提示其可能具有治疗Th1介导的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病）和预防器官移植排斥反应的潜力。

抗抑郁潜力

Dihydrobonducellin的抗抑郁活性目前主要基于计算机模拟（in silico）预测和其优越的理化性质（高BBB透过性）。

• 多靶点作用预测：通过分子对接和药效团模型等计算机辅助药物设计技术，研究者预测Dihydrobonducellin能够与多个与抑郁症发病机制密切相关的靶点蛋白结合。这些靶点包括：
  • 单胺氧化酶A/B (MAOA/MAOB)：降解单胺类神经递质（如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）的关键酶。抑制MAO可提高突触间隙单胺水平，是经典抗抑郁药的作用机制。
  • 糖原合成酶激酶-3β (GSK3B)：参与多种细胞过程，与情绪调节和神经可塑性有关。GSK3B的过度活跃被认为与抑郁症的病理生理相关。
  • 5-羟色胺转运体 (SLC6A4)：负责将突触间隙的5-羟色胺重摄取回突触前神经元。抑制SLC6A4是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药的核心机制。
  • 5-羟色胺1A受体 (HTR1A)：一种重要的5-羟色胺受体亚型，其激动作用被认为具有抗焦虑和抗抑郁效应。
  • γ-氨基丁酸A型受体α1亚基 (GABRA1)：GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。调节GABA能系统可影响情绪和应激反应。
  • cAMP反应元件结合蛋白1 (CREB1) 和脑源性神经营养因子 (BDNF)：CREB1是调控BDNF表达的关键转录因子。BDNF对神经元的存活、生长和突触可塑性至关重要。抑郁症患者常伴有BDNF水平下降。
  • 儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)：参与多巴胺和去甲肾上腺素的代谢降解。
• 潜在意义：Dihydrobonducellin对这些靶点的多靶点作用模式，暗示其可能具有不同于传统单靶点抗抑郁药的作用机制，或许能提供更全面的疗效和更少的副作用。特别是其高BBB透过性，使其能够顺利进入中枢神经系统发挥药效。然而，这些预测结果亟需通过体外酶活性和细胞实验以及体内动物模型进行验证。

作用机制与分子靶点

基于现有药理活性研究和计算机预测，Dihydrobonducellin的作用机制可以从免疫调节和神经调节两个层面进行初步阐述。

免疫调节机制

Dihydrobonducellin抑制PBMCs增殖和IL-2、IFN-γ产生的机制尚不完全清楚，但可以推测其可能作用于T细胞受体（TCR）下游的关键信号通路。

• 可能的信号通路：T细胞活化需要TCR信号和共刺激信号的共同作用，这些信号会激活一系列下游通路，如NF-κB、MAPK（ERK、JNK、p38）和钙调神经磷酸酶-NFAT通路。这些通路最终会启动IL-2和IFN-γ等细胞因子基因的转录。Dihydrobonducellin可能通过抑制这些通路中的一个或多个环节来发挥作用。
  • NF-κB通路：NF-κB是炎症反应和免疫应答的核心转录因子。许多天然产物通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。Dihydrobonducellin可能通过类似机制抑制IL-2和IFN-γ的产生。
  • NFAT通路：钙调神经磷酸酶-NFAT通路是T细胞活化中诱导IL-2表达的关键通路。免疫抑制剂环孢素A和他克莫司正是通过抑制钙调神经磷酸酶来发挥作用的。Dihydrobonducellin是否也靶向该通路值得进一步研究。
  • MAPK通路：p38 MAPK和JNK在T细胞活化和IFN-γ的产生中起重要作用。抑制这些激酶也能有效抑制细胞因子的产生。
• 靶点蛋白：Dihydrobonducellin的直接蛋白靶点尚待鉴定。未来的研究可以通过亲和色谱、药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）或细胞热转变分析（CETSA）等技术来寻找其直接结合的蛋白。

抗抑郁机制（预测）

基于计算机模拟结果，Dihydrobonducellin可能通过以下机制发挥抗抑郁作用：

• 增强单胺能神经传递：通过抑制MAOA/MAOB和COMT，减少单胺类神经递质的降解；同时通过抑制SLC6A4（5-羟色胺转运体），减少5-羟色胺的重摄取。这种“三管齐下”的策略可以协同提高突触间隙中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的水平，从而快速改善抑郁症状。
• 调节神经可塑性与神经发生：通过抑制GSK3B的活性，可以激活Wnt/β-catenin信号通路，促进神经元的存活和神经发生。同时，上调CREB1的磷酸化水平，可以增加BDNF的表达。BDNF是促进海马神经元新生和突触可塑性的关键神经营养因子，其水平升高与抗抑郁疗效密切相关。
• 调节GABA能系统：与GABRA1的潜在相互作用，可能增强GABA的抑制性神经传递，从而缓解焦虑和应激反应，这在抑郁症的治疗中同样重要。
• 5-羟色胺受体激动作用：作为HTR1A受体的潜在激动剂，Dihydrobonducellin可能直接激活该受体，产生快速抗焦虑和抗抑郁效应。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

综合其理化性质和初步药理活性，Dihydrobonducellin的成药性可概括为“优劣势并存”。

优势：
1. 符合类药规则：分子量、LogP、氢键供体/受体数量均符合Lipinski五规则，具备口服药物的基本特征。
2. 良好的安全性预测：无hERG抑制活性和Ames致突变性，预示其心脏毒性和遗传毒性风险较低。
3. 高BBB透过性：这是其开发为中枢神经系统药物的关键优势，使其能够直接作用于脑内靶点。
4. 新颖的作用机制：多靶点的作用模式可能带来更好的疗效和更低的耐药性风险。

劣势与挑战：
1. 水溶性差：LogS仅为0.1111 mg/mL，属于难溶性药物。这会导致口服后溶出度低，吸收不完全，从而严重影响其口服生物利用度。
2. 代谢稳定性未知：目前缺乏Dihydrobonducellin在体内代谢稳定性的数据。其结构中的甲氧基和色满酮环可能经历广泛的I相和II相代谢（如去甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致其半衰期短，系统暴露量低。
3. 药理活性数据有限：目前仅有体外PBMC实验数据，缺乏体内药效学验证。其抗抑郁活性完全基于计算机预测，尚无任何实验证据支持。

药代动力学预测

由于缺乏实验数据，目前只能基于其理化性质进行初步的药代动力学预测：

• 吸收：口服吸收可能较差，主要受限于其低水溶性。但适中的LogP值表明其具有较好的透膜性，一旦溶解，可能通过被动扩散被有效吸收。其吸收可能受食物和胃肠道pH值影响。
• 分布：高亲脂性和低TPSA预示其具有较大的表观分布容积（Vd），能够广泛分布于全身组织，特别是能高效透过BBB进入中枢神经系统。其可能与血浆蛋白（如白蛋白）有较高程度的结合。
• 代谢：肝脏是主要的代谢器官。CYP450酶系（如CYP3A4、CYP2D6）可能参与其氧化代谢，特别是甲氧基的去甲基化反应。此外，II相结合反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化）也可能发生。
• 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。原型药物的肾排泄可能较少，因其LogP较高，易被肾小管重吸收。

临床应用前景与展望

尽管Dihydrobonducellin的研究尚处于起步阶段，但其独特的药理活性和良好的成药性预示了广阔的临床应用前景。

潜在应用领域

1. 自身免疫性疾病和移植排斥反应：基于其明确的抑制PBMCs增殖和IL-2/IFN-γ产生的活性，Dihydrobonducellin有潜力被开发为一种新型的免疫抑制剂。与现有的钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素A、他克莫司）相比，其可能具有不同的作用机制和副作用谱。例如，它可能用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症等Th1型自身免疫病，或作为预防器官移植排斥反应的辅助用药。其无hERG抑制和Ames致突变性的特点，使其在长期用药的安全性方面具有潜在优势。
2. 抑郁症：这是Dihydrobonducellin最具想象力的应用方向。其高BBB透过性、多靶点（MAO、SERT、GSK3B等）作用模式，暗示其可能成为一种“多模式”抗抑郁药。这类药物旨在同时作用于多个与抑郁症相关的神经递质系统，以期达到起效更快、疗效更全面、副作用更少的目标。特别是其对MAO的抑制作用，使其可能对难治性抑郁症有效。然而，MAO抑制剂在使用时通常需要严格的饮食限制（避免酪胺摄入），这是其开发中需要警惕的潜在问题。

未来研究方向

为了将Dihydrobonducellin从实验室推向临床，未来需要在以下几个方面进行深入研究：

1. 靶点验证与机制阐明：通过表面等离子体共振（SPR）、生物层干涉（BLI）或药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS）等生物物理和化学生物学方法，鉴定Dihydrobonducellin的直接蛋白靶点。利用基因敲除/敲低或过表达技术，在细胞水平验证这些靶点在其免疫抑制和神经调节功能中的必要性。
2. 体内药效学研究：建立相应的动物疾病模型，如胶原诱导的关节炎（CIA）模型（类风湿性关节炎）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型（多发性硬化症）以及慢性不可预测温和应激（CUMS）或强迫游泳实验（FST）等抑郁模型，系统评价Dihydrobonducellin的体内药效。
3. 药代动力学与毒理学研究：开展系统的体内药代动力学研究，包括口服生物利用度、组织分布、代谢途径和排泄。进行急性和慢性毒性实验，评估其安全窗。
4. 制剂开发：针对其水溶性差的缺点，开发合适的药物递送系统，如磷脂复合物、自微乳化给药系统（SMEDDS）、纳米混悬剂或环糊精包合物，以提高其口服生物利用度。
5. 结构优化：以Dihydrobonducellin为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究。通过化学修饰（如在母核上引入不同取代基、改变甲氧基位置、合成其类似物），旨在提高其活性、水溶性和代谢稳定性，降低潜在毒性，最终获得更优的候选药物。

结语

Dihydrobonducellin，这个源自古老药用植物的二氢异黄酮，正以其独特的化学结构和潜在的生物活性，在现代药物研发的舞台上崭露头角。它既是一个有效的免疫调节剂，又是一个充满希望的多靶点抗抑郁候选分子。其优越的理化性质，特别是高血脑屏障透过性和良好的安全性预测，使其成为一个极具吸引力的先导化合物。

然而，从“潜力股”到“明星药”的道路依然漫长且充满挑战。目前的研究数据，尤其是体内药效和药代动力学数据，仍显匮乏。其低水溶性是制约其发展的关键瓶颈。未来的研究需要聚焦于靶点验证、机制阐明、体内药效确证以及制剂创新。我们有理由相信，随着研究的不断深入，Dihydrobonducellin及其衍生物有望为自身免疫性疾病和抑郁症等复杂疾病的治疗提供新的策略和选择，续写天然产物在人类健康事业中的传奇。对它的探索，不仅是对一个单一化合物的研究，更是对传统医学智慧与现代药物科学深度融合的一次有益实践。