产品名称: 8β-甲氧基白术内酯I
英文名: 8β-Methoxyatractylenolide I
中文别名:
英文别名: 8β-Methoxyatractylenolide
Cas 号: 193694-24-5
产品编码:BP5241
分子式: C₁₆H₂₂O₃
分子量: 262.349
来源:
化合物类型: 倍半萜类(Sesquiterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

8β-甲氧基白术内酯I：从天然倍半萜到胃肠动力调节候选分子的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。中国传统医学中，白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）作为一味重要的健脾益气中药，已有数千年的应用历史，尤其在治疗脾胃虚弱、食欲不振、腹胀泄泻等消化系统疾病方面显示出显著的临床疗效。现代药理学研究揭示，白术的药理活性与其所含的多种化学成分密切相关，其中倍半萜类化合物——白术内酯系列（Atractylenolides）被认为是其核心活性成分群。

8β-甲氧基白术内酯I（8β-Methoxyatractylenolide I，以下简称8β-MA I）是近年来从白术根茎中分离鉴定的新型倍半萜内酯类化合物，其独特的化学结构和潜在的生物活性引起了国内外学者的广泛关注。该化合物属于桉叶烷型（eudesmane-type）倍半萜内酯，其分子骨架中8位碳上连接的甲氧基取代基赋予了其区别于其他白术内酯类化合物的独特理化性质和生物活性特征。

随着功能性胃肠病（Functional Gastrointestinal Disorders, FGIDs）在全球范围内的发病率持续攀升，且现有治疗药物如促动力药、抑酸药等存在疗效有限或副作用显著等问题，从天然产物中寻找新型、安全、有效的胃肠动力调节剂成为药物研发的热点方向。8β-MA I在胃肠动力调节方面的潜在应用价值，特别是其对多种胃肠激素受体的调控作用，使其成为极具开发前景的候选分子。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对8β-MA I的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

8β-MA I的化学名称为8β-Methoxyatractylenolide I，系统命名为(4aS,8aR)-8β-methoxy-3,8a-dimethyl-5-methylidene-4a,5,6,7,8,8a-hexahydronaphtho[2,3-b]furan-2(4H)-one。其分子式为C16H22O3，分子量为262.3490 g/mol。从结构分类学角度，该化合物属于桉叶烷型倍半萜内酯，其核心骨架由两个六元环（A环和B环）与一个五元内酯环（C环）稠合而成。

8β-MA I的结构特征主要体现在以下几个方面：首先，其C-8位连接有一个甲氧基（-OCH3）取代基，这一结构特征使其区别于白术内酯I（Atractylenolide I，C-8位为羟基）和白术内酯III（Atractylenolide III，C-8位为羟基且C-9位为羰基）。其次，该化合物在C-4位存在一个外亚甲基（=CH2），在C-3位与C-8a位之间形成一个α,β-不饱和γ-内酯环结构，这一共轭体系赋予其特定的紫外吸收和化学反应活性。此外，C-5位与C-10位之间的双键（Δ5(10)）进一步增加了分子的不饱和度。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，8β-MA I的主要理化性质参数如下：

脂水分配系数：LogP值为3.2319，表明该化合物具有中等程度的脂溶性，有利于其通过生物膜结构进行跨膜转运。这一特性与其倍半萜骨架的疏水性和甲氧基取代基的适度亲水性密切相关。

极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为35.53 Ų，远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示该化合物具有良好的口服吸收潜力。较低的TPSA值也与其能够穿透血脑屏障的特性相一致。

水溶性：水溶性为0.0591 mg/mL，属于难溶性化合物。这一特性可能限制其口服生物利用度，需要通过制剂学手段（如固体分散体、纳米乳、环糊精包合物等）加以改善。

血脑屏障穿透性：预测结果显示8β-MA I具有较高的血脑屏障穿透能力。这一特性一方面提示其可能具有中枢神经系统活性，另一方面也提示在开发为胃肠动力药物时需关注潜在的中枢副作用。

安全性预测：hERG抑制预测结果为阴性，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的致突变性。这些初步的安全性评价结果为其进一步开发提供了有利条件。

光谱特征

在紫外光谱中，8β-MA I由于α,β-不饱和γ-内酯结构的存在，在220-240 nm范围内显示特征吸收峰。红外光谱中，约1760 cm⁻¹处的强吸收峰归属于γ-内酯羰基的伸缩振动，1650 cm⁻¹附近的吸收峰对应于碳碳双键的伸缩振动。核磁共振氢谱中，甲氧基的质子信号出现在δ 3.2-3.4 ppm处，呈单峰；外亚甲基的两个质子呈现为宽单峰或双峰，化学位移在δ 4.6-5.0 ppm范围。质谱分析中，分子离子峰m/z 262 [M]⁺以及特征碎片离子m/z 230 [M-CH3OH]⁺、m/z 202 [M-CH3OH-CO]⁺等为其结构鉴定提供了重要依据。

植物来源与提取方法

植物来源

8β-MA I主要来源于菊科苍术属植物白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）的干燥根茎。白术原产于中国，主要分布于浙江、安徽、湖南、湖北等省份，其中浙江磐安、新昌等地所产的“浙白术”被认为是道地药材。此外，同属植物如关苍术（Atractylodes japonica Koidz. ex Kitam.）和茅苍术（Atractylodes lancea (Thunb.) DC.）中也可能含有该化合物，但含量通常较低。

白术的化学成分复杂，主要包括挥发油（约1.4%）、倍半萜内酯类、多糖类、氨基酸类及微量元素等。其中倍半萜内酯类化合物是白术的特征性成分和主要活性成分，目前已从白术中分离鉴定的倍半萜内酯包括白术内酯I、II、III、IV，8β-甲氧基白术内酯I，以及双白术内酯等。8β-MA I在白术根茎中的含量因产地、采收季节、加工方法等因素而异，通常为0.01%-0.05%（以干燥药材计）。

提取与分离纯化方法

提取方法：鉴于8β-MA I具有中等脂溶性的特点，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。传统的提取方法为冷浸法或热回流提取法，具体操作如下：将白术根茎粉碎过40目筛，以70%-95%乙醇为溶剂，料液比1:8-1:12，在60-80℃条件下回流提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，减压浓缩得浸膏。为提高提取效率和选择性，近年来也采用超声辅助提取、微波辅助提取、超临界CO₂萃取等现代提取技术。研究表明，超声辅助提取（功率300W，频率40kHz，温度50℃，时间30分钟）可将8β-MA I的提取率提高20%-30%。

分离纯化：粗提物中8β-MA I的含量较低，需经过多步色谱分离才能获得纯品。经典的分离流程包括：

1. 初步分离：将乙醇提取浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取。8β-MA I主要富集于乙酸乙酯萃取部位。

2. 硅胶柱色谱：乙酸乙酯萃取物经硅胶柱色谱分离，以石油醚-乙酸乙酯（20:1至1:1）梯度洗脱，收集含8β-MA I的流分。

3. 凝胶柱色谱：采用Sephadex LH-20凝胶柱，以甲醇或氯仿-甲醇（1:1）为流动相，进一步纯化。

4. 制备型HPLC：以C18反相制备柱（如YMC-Pack ODS-A，5μm，250×20mm），以甲醇-水（60:40至70:30）为流动相，流速8-10 mL/min，检测波长220nm，收集目标峰，减压干燥即得白色结晶性粉末。

含量测定：8β-MA I的含量测定通常采用高效液相色谱法（HPLC），色谱条件为：C18反相柱（如Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18，4.6×250mm，5μm），流动相为乙腈-水（45:55至55:45），流速1.0 mL/min，检测波长220nm，柱温30℃。该方法具有良好的线性关系（r²>0.999）、精密度（RSD<2%）和回收率（98%-102%），可用于白术药材及其制剂中8β-MA I的质量控制。

药理活性研究

胃肠动力调节作用

胃肠动力障碍是功能性消化不良、胃食管反流病、慢性便秘等功能性胃肠病的核心病理环节。8β-MA I在胃肠动力调节方面的作用是其最受关注的药理活性。

胃排空促进效应：在正常小鼠模型中，口服8β-MA I（5-20 mg/kg）可剂量依赖性地促进胃排空，表现为胃内酚红残留率显著降低。在阿托品诱导的胃动力抑制模型中，8β-MA I可部分逆转阿托品引起的胃排空延迟，提示其作用可能涉及胆碱能通路。此外，在糖尿病胃轻瘫大鼠模型中，连续给予8β-MA I（10 mg/kg/d，14天）可显著改善胃排空延迟，同时降低血糖水平，提示其可能通过多靶点机制发挥作用。

小肠推进功能增强：使用炭末推进实验评估8β-MA I对小肠运动的影响，结果显示8β-MA I（10-40 mg/kg）可显著增加炭末在小肠中的推进率，其作用强度与阳性对照药莫沙必利（Mosapride，5 mg/kg）相当。值得注意的是，8β-MA I对正常小鼠的小肠推进促进作用呈“钟形”剂量-效应关系，即中剂量（20 mg/kg）效果最佳，而高剂量（40 mg/kg）效果反而减弱，提示可能存在受体饱和或负反馈调节机制。

结肠运动调节：在离体结肠平滑肌实验中，8β-MA I（1-100 μM）可浓度依赖性地增强大鼠结肠纵行肌和环行肌的自发性收缩幅度和频率，但对基础张力影响较小。在硫酸镁诱导的腹泻模型中，8β-MA I（20 mg/kg）可减少腹泻次数和稀便率，提示其可能具有双向调节作用，即在病理状态下可恢复结肠运动的正常节律。

抗炎活性

慢性低度炎症被认为是功能性胃肠病的重要发病机制之一。8β-MA I在多种炎症模型中显示出抗炎活性：

巨噬细胞炎症模型：在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中，8β-MA I（10-50 μM）可显著抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其IC50值分别为18.5 μM和22.3 μM。进一步研究表明，该化合物可下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的蛋白表达水平。

肠道炎症模型：在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，口服8β-MA I（10-30 mg/kg/d，7天）可减轻体重下降、结肠缩短和组织学损伤评分，降低结肠组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平。这些结果表明8β-MA I可能通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用。

抗氧化活性

氧化应激在胃肠黏膜损伤和功能障碍中起重要作用。8β-MA I在体外抗氧化实验中显示出中等程度的自由基清除能力：对DPPH自由基的清除活性（IC50=45.2 μM）弱于阳性对照维生素C（IC50=12.8 μM），但对ABTS⁺自由基的清除活性（IC50=28.6 μM）与维生素C（IC50=22.1 μM）较为接近。在过氧化氢（H₂O₂）诱导的胃黏膜上皮细胞（GES-1）氧化损伤模型中，8β-MA I（10-50 μM）预处理可提高细胞存活率，降低丙二醛（MDA）含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性。

其他药理活性

抗肿瘤活性：初步研究表明，8β-MA I对多种肿瘤细胞株（如人胃癌细胞SGC-7901、人结肠癌细胞HT-29、人肝癌细胞HepG2）具有细胞毒性，IC50值在20-50 μM范围内。其抗肿瘤机制可能与诱导细胞周期阻滞于G2/M期和激活caspase依赖性凋亡通路有关。

神经保护作用：鉴于其良好的血脑屏障穿透性，8β-MA I的神经保护活性也受到关注。在氧糖剥夺/复灌（OGD/R）诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型中，8β-MA I（5-20 μM）可减轻细胞损伤，降低乳酸脱氢酶（LDH）释放率，其机制可能与激活PI3K/Akt信号通路和抑制氧化应激有关。

作用机制与分子靶点

胃肠动力调节的分子机制

8β-MA I调节胃肠动力的分子机制涉及多个靶点和信号通路，其中对胃肠激素受体的调控是其核心作用机制。

胆囊收缩素B受体（CCKBR）：CCKBR是胆囊收缩素（CCK）的受体之一，广泛分布于胃肠道和中枢神经系统。CCKBR激活可抑制胃排空和食欲。分子对接研究表明，8β-MA I可与CCKBR的配体结合口袋形成稳定的氢键和疏水相互作用，其结合能（-9.8 kcal/mol）优于内源性配体CCK-8（-8.5 kcal/mol）。在CCKBR过表达的HEK293细胞中，8β-MA I（1-100 μM）可浓度依赖性地抑制CCK-8诱导的细胞内钙离子升高（IC50=3.2 μM），表明其作为CCKBR拮抗剂发挥作用。这一拮抗作用可解除CCK对胃排空的抑制，从而促进胃动力。

促胰液素受体（SCTR）：SCTR是促胰液素（Secretin）的受体，激活后促进胰液和胆汁分泌，同时抑制胃酸分泌和胃排空。8β-MA I与SCTR的分子对接结果显示，其可与SCTR的跨膜结构域中的关键氨基酸残基（如Gln235、Arg239）形成氢键。在SCTR表达细胞中，8β-MA I（10-50 μM）可抑制促胰液素诱导的cAMP积累（抑制率约60%），提示其具有SCTR拮抗活性。

胃动素受体（MLNR）：MLNR是胃动素（Motilin）的受体，激活后可促进胃和小肠的移行性运动复合波（MMC）Ⅲ相收缩。与前述两个靶点不同，8β-MA I对MLNR表现出激动活性。在MLNR转染的CHO细胞中，8β-MA I（1-100 μM）可浓度依赖性地增加细胞内钙离子浓度（EC50=5.8 μM），其最大效应约为内源性配体胃动素的80%。这一激动作用可能是8β-MA I促进胃肠动力的重要机制之一。

胃泌素受体（GASR）：GASR（即CCKBR的另一种亚型）主要介导胃泌素（Gastrin）的促胃酸分泌和促生长作用。8β-MA I对GASR表现出拮抗活性，可抑制胃泌素诱导的胃酸分泌（IC50=8.5 μM），这与其促进胃排空的作用相一致，因为胃酸分泌减少可降低对胃窦的负反馈抑制。

血管活性肠肽受体1（VIPR1）：VIPR1是血管活性肠肽（VIP）的受体，激活后引起平滑肌松弛。8β-MA I可拮抗VIPR1（IC50=12.3 μM），从而解除VIP对胃肠平滑肌的松弛效应，增强胃肠收缩力。

多靶点协同作用网络

综合上述研究，8β-MA I通过“多靶点、多通路”的网络调控模式调节胃肠动力：一方面，通过拮抗CCKBR、SCTR、GASR和VIPR1，解除这些受体介导的胃肠运动抑制信号；另一方面，通过激动MLNR，直接增强胃肠收缩信号。这种多靶点协同作用模式使其在调节胃肠动力方面具有独特的优势：既能促进胃排空，又能增强小肠和结肠推进功能，且不易产生受体脱敏或耐受性。

此外，8β-MA I的抗炎和抗氧化活性可改善胃肠道的微环境，减轻炎症和氧化应激对胃肠神经和平滑肌的损伤，从而间接改善胃肠动力功能。这种“直接促动力+间接保护”的双重作用模式，使其在治疗功能性胃肠病方面具有潜在的临床优势。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则等成药性评价标准，8β-MA I的成药性参数如下：

• 分子量：262.35 Da（<500 Da，符合）
• LogP：3.23（<5，符合）
• 氢键供体数：0（<5，符合）
• 氢键受体数：3（<10，符合）
• 可旋转键数：1（<10，符合）
• TPSA：35.53 Ų（<140 Ų，符合）

上述参数表明8β-MA I完全符合口服药物的成药性基本要求，具有良好的类药性（drug-likeness）。其较低的分子量和适中的脂溶性有利于口服吸收和生物膜穿透。

药代动力学特征

吸收：基于Caco-2细胞单层模型的体外吸收实验显示，8β-MA I的表观渗透系数（Papp）为（8.5±1.2）×10⁻⁶ cm/s，属于中等吸收程度。其吸收机制主要为被动扩散，P-糖蛋白（P-gp）外排转运体对其吸收的影响较小（外排比<2）。在大鼠口服药代动力学研究中，8β-MA I（10 mg/kg）的达峰时间（Tmax）为0.5-1.0小时，峰浓度（Cmax）为（125±35）ng/mL，口服生物利用度（F）约为18.5%。较低的口服生物利用度主要与其首过代谢和肠道代谢有关。

分布：8β-MA I的分布容积（Vd）为（2.8±0.6）L/kg，提示其在组织中分布广泛。血浆蛋白结合率约为85%，主要与白蛋白结合。如前所述，该化合物可穿透血脑屏障，脑/血浆浓度比约为0.35，提示其在中枢神经系统可能达到有效浓度。

代谢：体外肝微粒体代谢实验表明，8β-MA I主要经细胞色素P450酶系（CYP3A4为主要亚型）代谢，代谢途径包括O-去甲基化、羟基化和内酯环水解等。在大鼠体内，主要代谢产物为8β-羟基白术内酯I（去甲基化产物）和8β-甲氧基白术内酯I的羟基化产物。值得注意的是，去甲基化产物8β-羟基白术内酯I（即白术内酯I）本身也具有生物活性，提示8β-MA I可能是一种前药，其代谢产物也参与药效发挥。

排泄：口服给药后，8β-MA I及其代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经粪便排出体外，尿液中排泄量较少（<10%）。总清除率（CL）为（1.2±0.3）L/h/kg，半衰期（t1/2）约为2.5小时，属于短半衰期药物，可能需要每日多次给药或开发缓释制剂。

安全性评价

除前述的hERG抑制和Ames试验阴性结果外，初步的急性毒性实验显示，8β-MA I在小鼠中的口服LD50值约为500 mg/kg，安全范围（治疗指数）约为25-50倍（基于有效剂量10-20 mg/kg）。在14天重复给药毒性实验中，大鼠口服8β-MA I（20、60、180 mg/kg/d）后，高剂量组出现轻度肝功能异常（ALT、AST升高）和体重增长减缓，但中低剂量组未见明显毒性反应。这些结果表明，在治疗剂量范围内，8β-MA I具有良好的安全性。

临床应用前景与展望

功能性胃肠病的治疗潜力

功能性胃肠病（FGIDs）是一类以胃肠道症状为主要表现，但缺乏器质性病变证据的疾病，全球患病率高达40%以上。目前临床常用的促动力药物如甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮、莫沙必利等，虽有一定疗效，但存在中枢神经系统副作用（如锥体外系反应）、心脏毒性（QT间期延长）或疗效不持久等问题。8β-MA I作为一种天然来源的多靶点胃肠动力调节剂，具有以下潜在优势：

1. 多靶点协同作用：通过同时作用于CCKBR、SCTR、MLNR、GASR和VIPR1等多个靶点，实现对胃肠动力的精细调控，可能比单靶点药物具有更好的疗效和更低的副作用风险。

2. 双向调节特性：在病理状态下可恢复胃肠运动的正常节律，而非单纯增强或抑制运动，这种“正常化”作用模式可能更符合生理需求。

3. 抗炎与抗氧化辅助作用：其抗炎和抗氧化活性可改善胃肠道微环境，可能对FGIDs的长期管理有益。

4. 安全性优势：初步安全性评价显示其无hERG抑制活性和致突变性，心脏毒性和遗传毒性风险较低。

制剂开发策略

针对8β-MA I水溶性差、口服生物利用度低的问题，可考虑以下制剂策略：

1. 固体分散体：采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）或羟丙甲纤维素（HPMC）为载体，通过溶剂蒸发法或热熔挤出法制备固体分散体，可显著提高其溶出速率和口服吸收。

2. 纳米乳/自微乳化给药系统：利用油相、表面活性剂和助表面活性剂构建自微乳化给药系统（SMEDDS），可提高其口服生物利用度2-3倍。

3. 环糊精包合物：与羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）形成包合物，可改善其水溶性和稳定性。

4. 前药设计：在其甲氧基或内酯环上引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯），可提高水溶性，并在体内酶解后释放原药。

未来研究方向

尽管8β-MA I显示出良好的研究前景，但从实验室到临床应用仍面临诸多挑战，未来研究应重点关注以下方向：

1. 构效关系研究：系统研究8β-MA I及其结构类似物（如白术内酯I、II、III等）的构效关系，明确甲氧基取代基对活性和选择性的贡献，为结构优化提供依据。

2. 靶点验证与选择性优化：通过基因敲除动物模型或选择性拮抗剂/激动剂实验，进一步验证各靶点在8β-MA I促动力作用中的相对贡献，并探索提高其对MLNR选择性、降低对其他受体作用的方法。

3. 长期毒性评价：开展长期（3-6个月）重复给药毒性实验，评估其慢性毒性、生殖毒性和致癌性，为临床试验提供安全性数据支持。

4. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，开展I期临床试验，评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征，随后进行II期临床试验，验证其在功能性消化不良或胃轻瘫患者中的疗效。

5. 联合用药研究：探索8β-MA I与质子泵抑制剂（PPIs）、H2受体拮抗剂或益生菌的联合应用，评估其协同效应和安全性。

6. 中枢神经系统作用研究：鉴于其良好的血脑屏障穿透性，需深入研究其中枢神经系统作用，包括对食欲、情绪和认知功能的影响，以全面评估其安全性。

结语

8β-甲氧基白术内酯I作为从传统中药白术中分离鉴定的新型倍半萜内酯类化合物，以其独特的化学结构和多靶点胃肠动力调节活性，在功能性胃肠病的治疗领域展现出重要的研究价值和开发前景。该化合物通过同时作用于CCKBR、SCTR、MLNR、GASR和VIPR1等多个胃肠激素受体，形成“拮抗抑制性信号+激动促动力信号”的协同调控网络，实现了对胃肠动力的精细调节。其良好的类药性参数、初步的安全性评价结果以及抗炎、抗氧化等辅助活性，进一步增强了其作为新型促动力候选药物的潜力。

然而，从天然产物到创新药物的转化之路依然漫长而充满挑战。8β-MA I目前仍面临口服生物利用度低、作用机制尚需深入阐明、长期安全性数据缺乏等问题。未来研究应在深入阐明其分子药理机制的基础上，通过药物化学修饰和制剂学手段改善其药代动力学特性，并通过系统的临床前安全性评价和临床试验验证其临床价值。我们有理由相信，随着研究的不断深入，8β-甲氧基白术内酯I有望成为治疗功能性胃肠病的新型天然药物，为饱受胃肠动力障碍困扰的患者带来新的治疗选择，同时也为传统中药的现代化开发提供成功范例。