产品名称: 双白术内酯
英文名: Biatractylolide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 182426-37-5
产品编码:BP2262
分子式: C₃₀H₃₈O₄
分子量: 462.63
来源: 白术
化合物类型: 倍半萜类(Sesquiterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

双白术内酯：从天然产物到神经保护与抗肿瘤候选药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学宝库中蕴含着丰富的活性天然产物，其中白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）作为一味重要的补气健脾中药，其化学成分与药理活性研究一直是天然产物化学与药理学领域的热点。白术主要含有挥发油、内酯类、多糖、氨基酸等多种化学成分，其中白术内酯类化合物因其显著的生物活性而备受关注。双白术内酯（Biatractylolide）作为从白术乙酸乙酯提取物中分离得到的一种二聚倍半萜内酯类化合物，自其首次报道以来，因其独特的化学结构和多样的药理活性，尤其是抗肿瘤、抗氧化及神经保护作用，逐渐成为天然产物药理学研究的重要对象。

双白术内酯的发现源于对白术活性成分的系统分离与鉴定。随着现代分离技术和结构解析手段的进步，研究者们得以从复杂的天然产物混合物中精准识别出这一具有潜在药用价值的化合物。初步研究表明，双白术内酯不仅能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，还展现出对神经细胞的保护作用，这为其在肿瘤治疗和神经退行性疾病干预中的应用提供了科学依据。然而，作为一种天然产物，双白术内酯的研究仍处于早期阶段，其作用机制、药代动力学特性以及临床应用潜力尚需深入探索。本文旨在系统综述双白术内酯的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的进一步研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

双白术内酯的化学结构属于二聚倍半萜内酯类化合物，其分子式为C₃₀H₃₈O₄，分子量为462.6300 g/mol。从结构上看，双白术内酯由两个倍半萜内酯单元通过特定的碳-碳键连接而成，这种二聚化结构赋予了其独特的空间构型和生物活性。具体而言，双白术内酯的核心骨架包含两个γ-内酯环，这是其发挥药理活性的关键结构基团。内酯环的存在使得该化合物能够与生物体内的多种靶点发生相互作用，如通过Michael加成反应与蛋白质中的半胱氨酸残基结合，从而调节信号转导通路。

在理化性质方面，双白术内酯表现出典型的脂溶性化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为6.2122，表明该化合物具有较高的亲脂性，这与其分子结构中富含疏水性基团（如甲基、亚甲基等）密切相关。高LogP值意味着双白术内酯易于穿透生物膜，包括细胞膜和血脑屏障，这为其在中枢神经系统中的作用提供了有利条件。事实上，血脑屏障穿透性评估显示双白术内酯具有高血脑屏障穿透能力，这提示其可能直接作用于中枢神经系统的靶点，发挥神经保护作用。然而，高亲脂性也带来了水溶性差的问题，双白术内酯的水溶性仅为0.0004 mg/mL，这一极低的水溶性严重限制了其体内给药途径和生物利用度。拓扑极性表面积（TPSA）为52.6000 Ų，这一数值处于中等水平，表明该化合物具有一定的极性基团暴露，但整体仍以疏水性为主。

值得注意的是，双白术内酯的hERG抑制风险评估结果为阴性，这降低了其引发心脏毒性的潜在风险。此外，Ames试验结果为0.0，提示该化合物在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步表明其遗传毒性较低。这些成药性参数为双白术内酯的进一步开发提供了积极的信号，但水溶性差的问题仍是制约其临床应用的关键障碍。

植物来源与提取方法

双白术内酯的主要植物来源为菊科苍术属植物白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）。白术原产于中国，主要分布于浙江、安徽、湖南、湖北等省份，其中浙江于潜地区所产的白术（习称“于术”）品质最佳。白术的根茎入药，具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎等功效，是中医临床常用的补气药之一。现代研究表明，白术含有多种化学成分，包括倍半萜内酯类（如白术内酯I、II、III、双白术内酯等）、挥发油（主要成分为苍术酮、白术内酮等）、多糖、氨基酸、维生素等。其中，双白术内酯的含量相对较低，属于微量活性成分。

双白术内酯的提取通常采用有机溶剂萃取法。鉴于该化合物具有较高的脂溶性，极性较小的有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等常被用于提取。经典的提取流程如下：首先将白术根茎干燥、粉碎，然后用石油醚或正己烷脱脂，以去除大量脂溶性杂质；脱脂后的药渣再用乙酸乙酯进行冷浸或热回流提取，收集乙酸乙酯提取液；减压浓缩后得到乙酸乙酯浸膏，该浸膏富含内酯类化合物。进一步分离纯化双白术内酯需要结合多种色谱技术，如硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等。在硅胶柱色谱中，常采用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱系统，通过薄层色谱（TLC）监测，收集含有双白术内酯的流分。随后，利用ODS柱色谱以甲醇-水系统进一步纯化，最后通过制备型HPLC获得高纯度的双白术内酯单体。

提取效率受多种因素影响，包括溶剂种类、提取温度、时间、料液比以及白术药材的产地和采收期等。研究表明，乙酸乙酯作为提取溶剂时，双白术内酯的提取率优于乙醇、甲醇等极性较大的溶剂。此外，超声辅助提取和微波辅助提取等现代技术可显著缩短提取时间并提高产率。值得注意的是，双白术内酯在白术中的含量较低，通常仅为干燥药材重量的0.01%～0.05%，因此大规模制备需要大量的药材原料和复杂的分离纯化步骤，这在一定程度上限制了其研究和开发。

药理活性研究

双白术内酯的药理活性研究主要集中在抗肿瘤、抗氧化和神经保护三个方面，这些活性与其化学结构中的内酯环和亲脂性特征密切相关。

抗肿瘤活性

双白术内酯对多种肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制作用。体外实验表明，双白术内酯能够抑制胃癌细胞（如BGC-823、SGC-7901等）的增殖，并诱导细胞凋亡。其抗胃癌作用涉及多个分子靶点，包括BCL2、STAT3、ABCB1、NFE2L2、TOP1、HIF1A、RELA、MAPK1和CASP9等。具体而言，双白术内酯可下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时激活CASP9（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9），启动线粒体途径的细胞凋亡。此外，该化合物还能抑制STAT3信号通路的磷酸化，从而阻断其下游靶基因的转录，抑制肿瘤细胞的生长和存活。ABCB1（P-糖蛋白）是介导肿瘤多药耐药的关键转运蛋白，双白术内酯对ABCB1的调控作用可能有助于逆转肿瘤细胞的耐药性。NFE2L2（Nrf2）是细胞抗氧化应激的关键转录因子，双白术内酯对其活性的调节可能影响肿瘤细胞的氧化还原平衡，进而抑制肿瘤生长。TOP1（拓扑异构酶I）是抗肿瘤药物的重要靶点，双白术内酯可能通过抑制TOP1活性干扰DNA复制和转录。HIF1A（缺氧诱导因子1α）在肿瘤血管生成和代谢重编程中发挥关键作用，双白术内酯对HIF1A的调控可能抑制肿瘤的侵袭和转移。RELA（NF-κB p65亚基）是炎症和肿瘤发生的重要转录因子，双白术内酯可能通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎和抗肿瘤作用。MAPK1（ERK2）是丝裂原活化蛋白激酶通路的关键成员，双白术内酯对其活性的调节可能影响细胞增殖和分化。

抗氧化活性

双白术内酯展现出显著的抗氧化活性。研究表明，该化合物能够清除自由基，如DPPH自由基和ABTS阳离子自由基，并抑制脂质过氧化。在细胞模型中，双白术内酯可降低活性氧（ROS）水平，保护细胞免受氧化应激损伤。其抗氧化机制可能与其分子结构中的酚羟基或内酯环有关，这些基团能够提供氢原子或电子，中和自由基，从而阻断氧化链式反应。此外，双白术内酯还可能通过激活Nrf2/ARE信号通路，上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT等）的表达，增强细胞的抗氧化防御能力。

神经保护作用

双白术内酯的神经保护作用是其最引人注目的药理活性之一。研究发现，双白术内酯能够提高神经细胞（如PC12细胞、原代海马神经元等）的活力，抑制谷氨酸诱导的细胞凋亡，并降低乳酸脱氢酶（LDH）的释放。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，但其过度释放会导致兴奋性毒性，这是多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等）的共同病理机制。双白术内酯通过抑制谷氨酸诱导的钙离子内流、减少ROS生成、维持线粒体膜电位、抑制CASP3的激活等途径，保护神经细胞免受兴奋性毒性损伤。此外，双白术内酯还可能通过调节BDNF（脑源性神经营养因子）的表达，促进神经元的存活和突触可塑性。

值得注意的是，双白术内酯的高血脑屏障穿透性为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了药代动力学基础。该化合物能够有效进入脑组织，直接作用于神经细胞，发挥保护作用。这一特性使其在治疗脑缺血、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病方面具有潜在的应用价值。

作用机制与分子靶点

双白术内酯的药理活性涉及多个分子靶点和信号通路，其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。以下从抗肿瘤和神经保护两个方面详细阐述其作用机制。

抗肿瘤作用机制

双白术内酯的抗肿瘤作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 诱导细胞凋亡：双白术内酯通过线粒体途径和内质网途径诱导肿瘤细胞凋亡。在线粒体途径中，该化合物下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放至胞质，进而激活CASP9和CASP3，最终引发细胞凋亡。在内质网途径中，双白术内酯可诱导内质网应激，激活CASP12，从而启动凋亡程序。

2. 抑制信号转导通路：双白术内酯能够抑制STAT3、NF-κB、MAPK等信号通路的活化。STAT3是多种肿瘤中持续激活的转录因子，促进细胞增殖、存活和血管生成。双白术内酯通过抑制STAT3的磷酸化，阻断其核转位和靶基因转录。NF-κB是炎症和肿瘤发生的关键调节因子，双白术内酯可抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的活化。MAPK通路（包括ERK、JNK、p38）在细胞增殖和分化中发挥重要作用，双白术内酯对MAPK通路的调节可能影响肿瘤细胞的生长。

3. 调节氧化还原平衡：双白术内酯通过激活Nrf2/ARE通路，上调抗氧化酶的表达，降低肿瘤细胞内的ROS水平。然而，在某些情况下，双白术内酯也可能通过增加ROS生成，诱导肿瘤细胞氧化应激，从而促进凋亡。这种双重作用可能取决于细胞类型和药物浓度。

4. 抑制多药耐药：双白术内酯能够下调ABCB1（P-糖蛋白）的表达，减少药物外排，从而逆转肿瘤细胞的多药耐药性。此外，该化合物还可能通过抑制HIF1A的表达，改善肿瘤微环境，增强化疗药物的疗效。

神经保护作用机制

双白术内酯的神经保护作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 抑制兴奋性毒性：谷氨酸过度激活NMDA受体导致钙离子大量内流，引发神经元损伤。双白术内酯能够抑制谷氨酸诱导的钙离子内流，减少钙超载，从而保护神经元。此外，该化合物还能降低谷氨酸诱导的ROS生成，抑制脂质过氧化和蛋白质氧化损伤。

2. 维持线粒体功能：双白术内酯能够稳定线粒体膜电位，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，减少细胞色素c的释放，从而阻断线粒体途径的凋亡。此外，该化合物还能改善线粒体呼吸链功能，增加ATP生成，维持能量代谢。

3. 抑制凋亡信号：双白术内酯能够抑制CASP3的激活，减少DNA片段化，从而抑制神经元凋亡。此外，该化合物还能上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，增强神经元的存活能力。

4. 调节神经营养因子：双白术内酯可能通过激活TrkB受体或上调BDNF的表达，促进神经元的存活、分化和突触可塑性。BDNF是中枢神经系统中最重要的神经营养因子之一，在学习和记忆中发挥关键作用。

5. 抗炎作用：神经炎症是神经退行性疾病的重要病理特征。双白术内酯能够抑制小胶质细胞的活化，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放，从而减轻神经炎症反应。

成药性评价与药代动力学

双白术内酯的成药性评价涉及多个方面，包括理化性质、药代动力学特性、安全性等。尽管该化合物展现出良好的药理活性，但其成药性仍面临诸多挑战。

理化性质与类药性

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），双白术内酯的分子量（462.63）略大于500，LogP（6.21）大于5，氢键供体数（可能为0或1）和氢键受体数（4）符合规则，但分子量和LogP超出了理想范围。这表明双白术内酯的类药性存在一定缺陷，尤其是高LogP值可能导致水溶性差、代谢不稳定和毒性增加。TPSA（52.60 Ų）处于中等水平，表明该化合物具有一定的细胞膜穿透能力，但可能难以达到理想的肠道吸收效率。

水溶性

双白术内酯的水溶性极低（0.0004 mg/mL），这是其成药性的最大障碍。低水溶性不仅限制了口服给药的生物利用度，还增加了制剂开发的难度。静脉注射给药时，需要使用增溶剂（如环糊精、表面活性剂等）或脂质体制剂来提高溶解度。此外，低水溶性还可能导致药物在体内沉淀，引发栓塞等不良反应。

血脑屏障穿透性

双白术内酯具有高血脑屏障穿透性，这既是优势也是挑战。优势在于该化合物能够直接作用于中枢神经系统的靶点，发挥神经保护作用；挑战在于高穿透性可能导致中枢神经系统毒性，如头晕、嗜睡、认知障碍等。因此，在开发双白术内酯作为神经保护药物时，需要仔细评估其安全窗。

代谢稳定性

高LogP值通常意味着化合物易于被肝脏代谢酶（如CYP450酶系）代谢，导致半衰期短、生物利用度低。双白术内酯的代谢稳定性尚缺乏系统研究，但根据其结构特征推测，内酯环可能被酯酶水解，而疏水性骨架可能被CYP450酶氧化。代谢产物的活性、毒性以及代谢途径的种属差异都需要进一步研究。

安全性

初步安全性评估显示，双白术内酯的hERG抑制风险为阴性，Ames试验结果为阴性，表明其心脏毒性和遗传毒性较低。然而，这些数据仅基于体外实验，体内安全性（如急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性等）尚需全面评估。此外，高LogP值可能导致药物在脂肪组织中的蓄积，引发长期毒性。

药代动力学

双白术内酯的药代动力学研究尚处于起步阶段。根据其理化性质推测，口服给药后，该化合物的吸收可能较差，生物利用度低。静脉给药后，药物可能迅速分布到富含脂肪的组织（如脑、脂肪组织），并缓慢消除。代谢可能主要通过肝脏CYP450酶系和酯酶进行，代谢产物可能通过胆汁或尿液排泄。具体的药代动力学参数（如半衰期、清除率、分布容积等）有待实验测定。

制剂策略

针对双白术内酯水溶性差的问题，可采用多种制剂策略提高其生物利用度。例如，制备环糊精包合物、脂质体、纳米粒、固体分散体等。环糊精包合物可提高药物的表观溶解度，脂质体和纳米粒可改善药物的靶向性和缓释特性，固体分散体可提高药物的溶出速率。此外，前药设计也是一种有效的策略，通过引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸等）提高水溶性，在体内经酶解或化学水解释放原药。

临床应用前景与展望

双白术内酯作为一种具有多靶点活性的天然产物，在抗肿瘤和神经保护领域展现出广阔的应用前景，但其从实验室研究到临床应用的转化仍面临诸多挑战。

抗肿瘤应用前景

双白术内酯对胃癌等多种肿瘤细胞具有抑制作用，且能够逆转多药耐药，这使其在肿瘤治疗中具有潜在价值。然而，其低水溶性和高LogP值限制了体内给药。未来的研究应聚焦于开发高效的制剂策略，提高生物利用度，并开展体内抗肿瘤活性研究，包括异种移植瘤模型和原位瘤模型。此外，双白术内酯与其他化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等）的联合用药方案值得探索，以期获得协同增效、减毒的效果。鉴于其对ABCB1的调控作用，双白术内酯可作为多药耐药逆转剂，与化疗药物联用，提高耐药肿瘤的治疗效果。

神经保护应用前景

双白术内酯的神经保护作用及其高血脑屏障穿透性使其在治疗脑缺血、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病方面具有独特优势。脑缺血急性期，谷氨酸兴奋性毒性是神经元损伤的主要原因，双白术内酯能够抑制谷氨酸诱导的凋亡，降低LDH释放，有望成为脑缺血治疗的候选药物。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化导致神经元损伤，双白术内酯的抗氧化和抗凋亡作用可能延缓疾病进展。在帕金森病中，多巴胺能神经元的变性死亡是核心病理特征，双白术内酯可能通过保护多巴胺能神经元改善运动症状。然而，神经退行性疾病通常需要长期用药，双白术内酯的慢性毒性和代谢稳定性需要重点评估。

结构修饰与构效关系

双白术内酯的化学结构为结构修饰提供了多种可能性。通过引入水溶性基团（如羟基、羧基、磷酸酯基等）可提高水溶性；通过修饰内酯环可调节其与靶点的相互作用；通过改变二聚化方式可探索新的活性化合物。构效关系研究有助于明确双白术内酯的药效团，为设计更优的衍生物提供指导。例如，内酯环可能是抗肿瘤活性的关键基团，而疏水性骨架可能决定其血脑屏障穿透性。

多靶点药物开发

双白术内酯的多靶点特性符合现代药物开发中“多靶点治疗”的理念。在肿瘤治疗中，同时作用于BCL2、STAT3、NF-κB、MAPK等多个靶点，可提高治疗效果并降低耐药性。在神经保护中，同时抑制兴奋性毒性、氧化应激、凋亡和炎症，可全面保护神经元。然而，多靶点药物也面临选择性不足和脱靶毒性的风险。因此，需要系统评估双白术内酯的靶点谱和选择性，确保其治疗窗的安全性。

挑战与展望

双白术内酯的临床转化面临的主要挑战包括：低水溶性导致的生物利用度问题、高LogP值引发的代谢不稳定性和潜在毒性、缺乏系统的药代动力学和毒理学数据、以及天然产物来源的供应限制。未来的研究方向应包括：开发高效的合成或半合成方法，解决原料供应问题；设计合理的制剂策略，提高生物利用度；开展全面的药代动力学和毒理学研究，评估其安全性和有效性；利用现代分子生物学技术（如组学、网络药理学、分子对接等）深入阐明其作用机制；探索其与其他药物的协同作用，优化治疗方案。

结语

双白术内酯作为从白术中分离得到的二聚倍半萜内酯类化合物，以其独特的化学结构和多样的药理活性引起了广泛关注。该化合物通过调控BCL2、STAT3、NF-κB、MAPK、Nrf2等多个分子靶点，发挥抗肿瘤、抗氧化和神经保护作用。其高血脑屏障穿透性为中枢神经系统疾病的治疗提供了药代动力学基础，而低水溶性和高LogP值则是其成药性的主要障碍。尽管双白术内酯的研究仍处于早期阶段，但其在抗肿瘤和神经保护领域的潜力不容忽视。未来的研究应聚焦于解决水溶性差、代谢不稳定等成药性问题，深入阐明其作用机制，并开展系统的体内药效学和毒理学评价。随着制剂技术和结构修饰策略的发展，双白术内酯有望成为治疗胃癌和神经退行性疾病的新型候选药物，为天然产物药物的开发提供新的范例。