产品名称: 黄夹次苷甲
英文名: Peruvoside
中文别名:
英文别名: Encordin; Peruvosid
Cas 号: 1182-87-2
产品编码:BP4812
分子式: C₃₀H₄₄O₉
分子量: 548.673
来源: 黄花夹竹桃
化合物类型: 甾体及其皂苷类(Steroids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

黄夹次苷甲（Peruvoside）：从强心苷到多靶点抗肿瘤与抗病毒药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，强心苷类化合物因其独特的心血管药理活性而备受关注，洋地黄、地高辛等药物至今仍在临床用于治疗心力衰竭和心律失常。然而，近年来研究发现，这类传统强心苷类化合物具有远超其经典适应症的药理活性谱，尤其是在抗肿瘤和抗病毒领域展现出令人瞩目的潜力。黄夹次苷甲（Peruvoside）便是这一研究热点中的代表性化合物之一。

黄夹次苷甲，英文名Peruvoside，CAS号为1182-87-2，是一种从夹竹桃科植物黄花夹竹桃（Thevetia peruviana）中分离得到的强心苷类化合物。该化合物最初因其强心作用而被认识，但近年来大量研究表明，黄夹次苷甲具有更为广泛的药理活性，包括广谱抗肿瘤、抗病毒以及逆转肿瘤耐药等多种功能。值得注意的是，黄夹次苷甲能够同时抑制Src、PI3K、JNK、STAT和EGFR等多个关键信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，在乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病等多种恶性肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性。此外，其对正义RNA病毒的广谱抗病毒活性也引起了病毒学领域学者的高度关注。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对黄夹次苷甲的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

黄夹次苷甲属于典型的强心苷类化合物，其化学结构由苷元（genin）和糖基两部分组成。苷元部分为卡烯内酯（cardenolide）型甾体骨架，具有环戊烷多氢菲母核，在C-17位连接一个不饱和五元内酯环（丁烯内酯环），这是强心苷类化合物共有的结构特征。糖基部分为L-夹竹桃糖（L-thevetose），通过β-糖苷键连接于苷元的C-3位羟基上。

从分子式来看，黄夹次苷甲的分子式为C₃₀H₄₄O₉，分子量为548.6730。其LogP值为1.6085，表明该化合物具有适中的脂溶性，这与其能够跨越细胞膜发挥药理作用的能力相一致。拓扑极性表面积（TPSA）为131.7500 Ų，这一数值相对较高，提示该化合物可能具有较多的氢键供体和受体位点，有利于与靶蛋白形成氢键相互作用。水溶性参数为0.1060 mg/mL，属于微溶于水的范畴，这在一定程度上限制了其口服生物利用度，但可通过制剂技术加以改善。

在药物安全性相关参数方面，黄夹次苷甲的血脑屏障穿透能力较低，这一特性有助于减少中枢神经系统相关的不良反应。更重要的是，hERG抑制试验结果为阴性，表明该化合物引发心脏QT间期延长的风险较低，这对于一个具有强心活性的化合物而言是重要的安全性优势。Ames试验结果为0.0，提示黄夹次苷甲不具有明显的致突变性，遗传毒性风险较低。

从结构-活性关系角度来看，黄夹次苷甲的强心活性主要来源于其卡烯内酯结构单元，该结构能够与Na⁺/K⁺-ATP酶（ATP1A1等亚型）特异性结合，抑制其活性。而糖基部分则影响化合物的药代动力学特性和靶点选择性。值得注意的是，黄夹次苷甲对多种蛋白激酶的抑制活性可能与其甾体骨架和内酯环的特定空间构象有关，这为后续的结构修饰和优化提供了重要的化学基础。

植物来源与提取方法

黄夹次苷甲主要来源于夹竹桃科植物黄花夹竹桃（Thevetia peruviana），该植物原产于热带美洲，现已在全球热带和亚热带地区广泛引种栽培。黄花夹竹桃是一种常绿灌木或小乔木，全株含有乳汁，其中种子、叶片和树皮中强心苷类成分含量最为丰富。除黄夹次苷甲外，该植物还含有黄夹次苷乙（thevetin B）、黄夹苷（thevetin）等多种强心苷类化合物。

传统的提取方法通常采用有机溶剂萃取法。由于黄夹次苷甲具有中等脂溶性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、氯仿-甲醇混合溶剂等。具体流程为：将干燥的黄花夹竹桃种子或叶片粉碎后，用70%-95%乙醇回流提取，提取液浓缩后依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行液-液萃取，黄夹次苷甲主要富集于正丁醇萃取部位。随后通过硅胶柱层析、ODS反相柱层析和制备型高效液相色谱（HPLC）等分离纯化技术，可获得高纯度的黄夹次苷甲单体。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术也被应用于黄夹次苷甲的提取分离。例如，超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）能够显著缩短提取时间，提高提取效率，同时减少有机溶剂的使用量。此外，超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为萃取溶剂，在提取强心苷类化合物方面也显示出良好的应用前景。这些现代提取技术不仅提高了目标化合物的得率，还更好地保留了其化学结构的完整性。

值得注意的是，黄花夹竹桃作为观赏植物在世界各地广泛种植，其种子产量大、成本低廉，为黄夹次苷甲的规模化提取提供了充足的原料来源。然而，该植物全株有毒，在采集和加工过程中需要采取必要的安全防护措施。此外，建立规范化的种植基地和标准化的提取工艺，对于保证黄夹次苷甲的品质稳定性和可持续供应具有重要意义。

药理活性研究

强心作用

作为强心苷类化合物的典型代表，黄夹次苷甲具有显著的强心活性。其作用机制与地高辛等经典强心苷类似，主要通过抑制心肌细胞膜上的Na⁺/K⁺-ATP酶（ATP1A1、ATP1A2、ATP1A3等亚型），导致细胞内Na⁺浓度升高，进而通过Na⁺/Ca²⁺交换体（SLC8A1）促进Ca²⁺内流，使心肌细胞内Ca²⁺浓度增加，从而增强心肌收缩力。此外，黄夹次苷甲还能通过影响钾离子通道（KCNJ2）和β-肾上腺素能受体（ADRB1）等靶点，调节心肌电生理活动。与地高辛相比，黄夹次苷甲的强心作用强度相当，但治疗指数可能更窄，这在一定程度上限制了其作为强心药物的临床应用。

抗肿瘤活性

近年来，黄夹次苷甲的抗肿瘤活性成为研究热点。大量体外和体内实验证实，该化合物对多种恶性肿瘤细胞具有显著的增殖抑制和杀伤作用，其抗肿瘤谱涵盖乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病等多种类型。

在乳腺癌研究中，黄夹次苷甲能够抑制MCF-7、MDA-MB-231等乳腺癌细胞系的增殖，诱导细胞周期阻滞于G2/M期，并通过激活caspase级联反应促进细胞凋亡。值得注意的是，黄夹次苷甲对三阴性乳腺癌细胞也表现出较强的活性，这为缺乏有效治疗靶点的三阴性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

在肺癌领域，黄夹次苷甲对A549、H1975、PC9等非小细胞肺癌细胞系均显示出抑制作用。特别值得关注的是，黄夹次苷甲能够增加吉非替尼（Gefitinib）耐药肿瘤细胞（A549、PC9/gef和H1975）对药物的敏感性，这一发现对于克服EGFR-TKI耐药具有重要临床意义。机制研究表明，黄夹次苷甲可能通过抑制EGFR及其下游信号通路，恢复耐药细胞对吉非替尼的敏感性。

在肝癌研究中，黄夹次苷甲对HepG2、Huh7等肝癌细胞系表现出抗增殖活性，并能诱导细胞自噬性死亡。自噬作为一种细胞保护机制，在某些情况下也可导致细胞死亡，黄夹次苷甲诱导的自噬在肝癌细胞中表现为促死亡作用。

在白血病方面，黄夹次苷甲对K562、HL-60等白血病细胞系具有显著的细胞毒性，能够诱导细胞分化和凋亡。此外，该化合物对急性髓系白血病干细胞也显示出一定的靶向作用，提示其在清除白血病干细胞方面具有潜在价值。

抗病毒活性

黄夹次苷甲的抗病毒活性是近年来发现的又一重要药理作用。研究表明，该化合物对多种正义RNA病毒具有广谱、强效的抗病毒活性，包括登革病毒、寨卡病毒、西尼罗病毒等黄病毒科病毒，以及肠道病毒等。其抗病毒机制可能涉及多个层面：一方面，黄夹次苷甲能够抑制病毒进入宿主细胞；另一方面，它还能干扰病毒基因组的复制和病毒蛋白的合成。值得注意的是，黄夹次苷甲的抗病毒活性与其强心活性似乎是分离的，这为开发低心脏毒性的抗病毒衍生物提供了可能。

其他药理活性

除上述主要活性外，黄夹次苷甲还显示出抗炎、免疫调节等药理作用。例如，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表达。这些活性可能与其对多种信号通路的调控有关，也为黄夹次苷甲在炎症相关疾病中的应用提供了理论基础。

作用机制与分子靶点

黄夹次苷甲的药理作用机制极为复杂，涉及多个分子靶点和信号通路的交互调控。深入理解其作用机制对于合理设计临床应用方案和开发新型衍生物具有重要意义。

对Na⁺/K⁺-ATP酶的抑制作用

作为强心苷类化合物，黄夹次苷甲最基本的作用机制是抑制Na⁺/K⁺-ATP酶。该酶由α和β亚基组成，其中α亚基（ATP1A1、ATP1A2、ATP1A3等）是强心苷的结合位点。黄夹次苷甲与Na⁺/K⁺-ATP酶结合后，抑制其将细胞内Na⁺泵出、将细胞外K⁺泵入的功能，导致细胞内Na⁺浓度升高。这一变化不仅影响心肌细胞的收缩功能，还在肿瘤细胞中引发一系列下游效应。研究表明，Na⁺/K⁺-ATP酶的抑制可导致细胞内Ca²⁺稳态失衡，激活钙蛋白酶（calpain）和caspase等凋亡相关蛋白酶，从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，Na⁺/K⁺-ATP酶本身还作为信号转导平台，其抑制可激活Src激酶、PI3K/Akt等信号通路，进而调控细胞增殖、分化和存活。

对多种蛋白激酶的抑制活性

黄夹次苷甲被鉴定为Src、PI3K、JNK、STAT和EGFR等多种蛋白激酶的抑制剂，这一发现极大地拓展了对其作用机制的认识。

Src激酶是非受体酪氨酸激酶家族的重要成员，在多种肿瘤中过度表达或异常激活，参与调控细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成等过程。黄夹次苷甲通过抑制Src激酶活性，阻断其下游信号转导，从而抑制肿瘤细胞的恶性表型。

PI3K/Akt信号通路是细胞内重要的生存信号通路，在多种肿瘤中异常激活，促进细胞存活和耐药。黄夹次苷甲对PI3K的抑制导致Akt磷酸化水平降低，进而抑制其下游靶蛋白mTOR、Bad、Caspase-9等的活性，促进细胞凋亡。

JNK（c-Jun N-terminal kinase）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员，参与调控细胞应激反应、凋亡和自噬。黄夹次苷甲对JNK的调节作用具有细胞类型依赖性，在某些细胞中激活JNK促进凋亡，在另一些细胞中则抑制JNK活性。

STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）蛋白家族是重要的转录因子，参与调控细胞增殖、分化和免疫反应。黄夹次苷甲能够抑制STAT3和STAT5的磷酸化和核转位，降低其转录活性，从而抑制肿瘤细胞生长。

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是肺癌等多种上皮源性肿瘤的重要驱动基因。黄夹次苷甲能够直接抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，并下调其下游信号通路，这解释了其增强吉非替尼耐药肿瘤细胞敏感性的作用机制。

诱导细胞凋亡与自噬

黄夹次苷甲能够同时诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，这两种细胞死亡方式之间存在复杂的交互关系。在凋亡方面，黄夹次苷甲通过线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）双重激活caspase级联反应。具体而言，该化合物可导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，激活caspase-9和caspase-3；同时上调Fas、TRAIL-R等死亡受体表达，激活caspase-8。在自噬方面，黄夹次苷甲通过抑制mTOR信号通路，激活ULK1复合物，促进自噬体形成。值得注意的是，在某些肿瘤细胞中，黄夹次苷甲诱导的自噬表现为促死亡作用，而在另一些细胞中则表现为保护性自噬，这取决于细胞类型和药物浓度。

逆转肿瘤耐药

黄夹次苷甲逆转肿瘤耐药的作用机制备受关注。以非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药为例，黄夹次苷甲通过以下机制恢复耐药细胞的药物敏感性：①抑制EGFR及其突变体（如T790M）的活性；②阻断PI3K/Akt和STAT3等代偿性激活的信号通路；③下调ABC转运蛋白（如P-gp）的表达，增加细胞内药物浓度；④诱导耐药细胞凋亡和自噬。这些多靶点作用机制使得黄夹次苷甲在克服肿瘤耐药方面具有独特优势。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

从药物化学角度评价，黄夹次苷甲具有以下成药性特征：分子量为548.67 Da，略高于传统小分子药物的“500法则”，但仍处于可接受范围；LogP值为1.61，脂溶性适中，有利于膜通透性；TPSA为131.75 Ų，氢键供体和受体数量较多，有利于与靶点形成特异性相互作用。然而，水溶性较低（0.106 mg/mL）是其主要缺陷之一，可能影响口服吸收和生物利用度。

在安全性方面，hERG抑制试验阴性降低了心脏毒性风险，Ames试验阴性排除了遗传毒性，这些都是有利的成药性特征。然而，作为强心苷类化合物，黄夹次苷甲的治疗指数较窄，其强心活性与抗肿瘤活性之间的剂量窗口需要仔细评估。此外，该化合物的血脑屏障穿透能力较低，虽然减少了中枢神经系统不良反应，但也限制了其在脑部肿瘤和中枢神经系统疾病中的应用。

药代动力学特征

目前关于黄夹次苷甲药代动力学的系统研究尚不充分，但根据其理化性质和同类化合物的研究可以推测：口服吸收可能较差，生物利用度较低，这主要受限于其水溶性和P-gp外排作用。静脉给药可能是更有效的给药途径。在体内分布方面，黄夹次苷甲可能主要分布于肝脏、肾脏和心脏等血流丰富的器官。代谢方面，该化合物可能主要通过肝脏CYP450酶系代谢，糖基部分可能被水解，苷元部分可能发生羟基化、还原等I相代谢反应，随后与葡萄糖醛酸或硫酸结合进行II相代谢。排泄途径可能以胆汁排泄和肾脏排泄为主。

值得注意的是，黄夹次苷甲与地高辛等强心苷类化合物可能存在相似的药代动力学特征，如较长的半衰期、较窄的治疗窗、易受药物相互作用影响等。因此，在临床应用中需要密切监测血药浓度，避免毒性反应。

制剂研究进展

为改善黄夹次苷甲的水溶性和生物利用度，研究者们尝试了多种制剂策略。脂质体、纳米粒、环糊精包合物等新型给药系统已被用于黄夹次苷甲的递送。例如，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒能够提高黄夹次苷甲的包封率和载药量，延长药物在体内的循环时间，增强抗肿瘤效果。此外，靶向修饰的纳米载体（如叶酸修饰、RGD肽修饰）能够实现黄夹次苷甲在肿瘤组织的选择性富集，提高治疗效果并降低全身毒性。

临床应用前景与展望

抗肿瘤应用前景

黄夹次苷甲广谱的抗肿瘤活性、多靶点作用机制以及逆转肿瘤耐药的能力，使其在肿瘤治疗领域具有广阔的临床应用前景。特别是在以下方面值得重点关注：

第一，EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌。黄夹次苷甲能够增加吉非替尼耐药肿瘤细胞的敏感性，提示其与EGFR-TKI联合用药可能是克服耐药的有效策略。未来可开展黄夹次苷甲联合吉非替尼、奥希替尼等药物的临床试验，评估其安全性和有效性。

第二，三阴性乳腺癌。由于缺乏有效的靶向治疗手段，三阴性乳腺癌患者的预后较差。黄夹次苷甲对三阴性乳腺癌细胞的活性提示其可能成为该亚型乳腺癌的新型治疗药物。

第三，白血病。黄夹次苷甲对白血病干细胞的作用提示其在清除微小残留病灶、预防复发方面具有潜力，可与标准化疗方案联合使用。

抗病毒应用前景

黄夹次苷甲对多种正义RNA病毒的广谱抗病毒活性，使其在应对新发和再发病毒性传染病方面具有重要价值。特别是针对登革病毒、寨卡病毒等缺乏特异性抗病毒药物的病毒，黄夹次苷甲或其衍生物可能成为候选药物。然而，其强心活性带来的心脏毒性风险需要在抗病毒治疗中加以控制，可通过结构修饰或局部给药（如外用制剂）等方式降低全身暴露。

挑战与展望

尽管黄夹次苷甲具有多方面的药理活性和临床应用潜力，但其从实验室研究走向临床应用仍面临诸多挑战：

首先，治疗指数窄是最大的障碍。黄夹次苷甲的强心活性与抗肿瘤、抗病毒活性之间存在重叠，如何在保持治疗活性的同时降低心脏毒性，是药物化学家需要解决的关键问题。通过结构修饰，如改变糖基种类或连接方式、修饰内酯环等，可能获得选择性更高的衍生物。

其次，药代动力学性质有待改善。低水溶性和可能的低口服生物利用度限制了其临床应用。通过前药设计、新型制剂技术等手段，有望改善其药代动力学特征。

第三，作用机制的深入研究仍需加强。黄夹次苷甲对多个靶点的调控作用及其在细胞内的信号网络需要进一步阐明，特别是其在不同细胞类型中的选择性作用机制，以及诱导凋亡和自噬之间的平衡关系。

第四，临床前和临床研究数据尚不充分。目前黄夹次苷甲的研究主要停留在体外和动物实验水平，缺乏系统的毒理学评价和临床试验数据。未来需要按照新药研发的规范要求，开展全面的临床前安全性评价和药效学研究，并逐步推进临床试验。

结语

黄夹次苷甲作为一种从黄花夹竹桃中分离得到的天然强心苷类化合物，其药理活性谱远超传统认知。从强心作用到广谱抗肿瘤、抗病毒活性，再到逆转肿瘤耐药，黄夹次苷甲展现出多靶点、多途径的药理特征。其对Src、PI3K、JNK、STAT和EGFR等多种蛋白激酶的抑制活性，以及对Na⁺/K⁺-ATP酶的经典作用，共同构成了其复杂的作用机制网络。

尽管黄夹次苷甲在成药性方面存在治疗指数窄、水溶性差等挑战，但其独特的药理活性和作用机制使其成为药物开发的重要先导化合物。通过结构修饰、制剂优化和联合用药等策略，有望克服这些障碍，开发出安全有效的黄夹次苷甲衍生物或新型制剂。未来，随着对黄夹次苷甲作用机制的深入理解和药物化学的持续创新，这一天然产物有望在肿瘤和病毒性疾病的治疗中发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。