N-甲酰金雀花碱

产品名称: N-甲酰金雀花碱
英文名: N-Formylcytisine
中文别名:
英文别名: (-)-N-Formylcytisine；Desacetylcinobufagin
Cas 号: 53007-06-0
产品编码:BP4413
分子式: C₁₂H₁₄N₂O₂
分子量: 218.256
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

心律失常是一类常见且严重的心血管疾病，其发病机制复杂，涉及心肌细胞离子通道功能异常、电信号传导紊乱等多个层面。尽管现有抗心律失常药物种类繁多，但普遍存在疗效不足、致心律失常风险、副作用显著等问题，因此，从天然产物中寻找高效、安全的新型抗心律失常先导化合物一直是药物研发的重要方向。N-甲酰金雀花碱（N-Formylcytisine, CAS: 53007-06-0）作为一种从豆科植物Maackia amurensis（朝鲜槐）茎皮中分离得到的喹诺里西啶类生物碱，近年来因其独特的化学结构和潜在的抗心律失常活性而受到药理学界的关注。其母核化合物金雀花碱（Cytisine）作为部分烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，在戒烟领域已有应用，但N-甲酰金雀花碱的药理谱则展现出截然不同的重心——靶向多种心肌离子通道。本文旨在系统综述N-甲酰金雀花碱的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

N-甲酰金雀花碱的分子式为C12H14N2O2，分子量为218.2560 g/mol。其化学结构以喹诺里西啶为基本骨架，是金雀花碱（Cytisine）的N-甲酰化衍生物。具体而言，在金雀花碱的叔胺氮原子上引入了一个甲酰基（-CHO），这一结构修饰显著改变了其电子分布和空间构象，进而深刻影响其理化性质与生物活性。

从成药性相关参数分析，该化合物表现出以下特性：
1. 脂水分配系数（LogP）：计算值约为-0.1179，表明该化合物具有高度的亲水性，倾向于分配在水相中。这与金雀花碱本身（LogP约0.5）相比亲水性更强，甲酰基的引入增加了分子的极性。
2. 拓扑极性表面积（TPSA）：为42.31 Ų，数值适中，提示分子具有一定的极性，但并非极高。
3. 水溶性：预测值高达17.6729 mg/mL，属于极易溶于水的化合物，这与其负的LogP值相符，有利于其在水性介质（如体液）中的溶解和分布。
4. 血脑屏障透过性：预测为“高”。尽管其亲水性强，但较小的分子量和特定的分子结构可能使其仍能通过被动扩散或载体介导的方式一定程度透过血脑屏障，这提示在关注其外周心血管效应的同时，也需评估其中枢神经系统潜在影响。
5. hERG抑制与遗传毒性初步预警：数据显示其“hERG抑制”为“否”，且“Ames试验”结果为0.0，这是一个非常积极的早期安全性信号。hERG钾通道的抑制是许多药物引发获得性长QT综合征和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的主要机制，因此无hERG抑制提示其心脏毒性风险可能较低。Ames试验阴性则初步表明其无直接的基因点突变诱变性。

这些理化与早期安全性质共同描绘出一个具有良好水溶性、潜在中枢渗透性且早期心脏与遗传毒性风险较低的分子形象，为其后续药理开发奠定了基础。

植物来源与提取方法

N-甲酰金雀花碱主要来源于豆科（Fabaceae）槐属（Sophora）或马鞍树属（Maackia）植物。文献明确记载其从朝鲜槐（Maackia amurensis Rupr. et Maxim.）的茎皮中分离得到。朝鲜槐主要分布于中国东北、朝鲜、日本及俄罗斯远东地区，其树皮在民间有一定药用历史。

天然产物中生物碱的提取与分离通常遵循以下流程，N-甲酰金雀花碱的获取也不例外：
1. 原料预处理：采集朝鲜槐的茎皮，干燥后粉碎成粗粉。
2. 溶剂提取：常用酸性水溶液（如稀盐酸、稀硫酸）或醇水混合溶剂（如甲醇-水、乙醇-水）进行浸提或回流提取。酸性条件有利于将生物碱转化为易溶于水的盐形式。
3. 初步纯化：提取液经浓缩后，碱化（如用氨水、氢氧化钠）使生物碱游离析出，再用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯）进行萃取。
4. 分离与精制：获得的粗生物碱混合物通过柱层析技术进行分离，常采用硅胶柱层析，以不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇梯度洗脱）进行洗脱。结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，收集含有目标化合物的流分。
5. 鉴定：通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）等波谱学手段，并与文献数据或对照品比对，最终确定分离得到的化合物为N-甲酰金雀花碱。

现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）的应用，可进一步提高分离效率和纯度。

药理活性研究

N-甲酰金雀花碱的核心药理活性聚焦于抗心律失常。现有研究（主要基于其相关靶点信息）强烈提示，它是一个多靶点作用的离子通道调节剂，可能对多种类型的心律失常具有治疗潜力。

其抗心律失常作用可能通过调节以下关键离子通道实现，这些通道的功能异常分别对应不同的心律失常发生机制：
* 快速延迟整流钾电流（IKr）通道：由KCNH2（编码hERG蛋白）和KCNE2亚基组成。IKr是心室肌动作电位3期复极的主要电流。功能增益导致复极缩短，功能丧失或抑制则导致动作电位时程（APD）和QT间期延长。N-甲酰金雀花碱不抑制hERG，可能意味着它不会引发获得性长QT综合征，这是一个重要的安全优势。它可能通过调节KCNE2等辅助亚基或通道门控特性来精细调控IKr。
* 慢速延迟整流钾电流（IKs）通道：由KCNQ1和KCNE1亚基组成。IKs在心率加快时对复极储备至关重要。功能丧失导致长QT综合征（LQT1）。调节IKs是治疗某些遗传性或获得性心律失常的策略。
* 心脏钠通道（INa）：由SCN5A基因编码。负责动作电位0期快速去极化。功能增益导致Brugada综合征、某些室速，功能丧失则可能导致传导阻滞。钠通道阻滞是I类抗心律失常药物的主要机制。
* L型钙通道（ICa-L）：由CACNA1C基因编码。介导平台期钙内流，触发心肌收缩和影响起搏细胞自动节律。过度激活与早期后除极（EAD）、延迟后除极（DAD）及某些室性心律失常相关。钙通道阻滞是IV类抗心律失常药物的作用基础。
* 兰尼碱受体2（RyR2）：位于肌浆网上，是心肌细胞钙诱导钙释放（CICR）的关键通道。RyR2功能亢进导致舒张期钙泄漏，引发DAD和触发活动，是心力衰竭、儿茶酚胺敏感性室速等疾病心律失常的重要机制。稳定RyR2是新兴的抗心律失常策略。

因此，N-甲酰金雀花碱可能通过协同作用于钠、钾、钙等多种离子通道以及细胞内钙释放通道，恢复心肌电活动的稳定性，对抗由折返、自律性增高或触发活动等多种机制引发的心律失常。其多靶点特性可能带来更广谱的疗效，但也增加了作用机制研究的复杂性。

作用机制与分子靶点

基于给定的靶点信息，N-甲酰金雀花碱的抗心律失常作用机制可归结为对心肌细胞电生理特性的多维度、精细化调控。

1. 对复极钾电流的调控：

   • IKr（KCNH2/KCNE2）：作为不抑制hERG的调节剂，它可能通过结合于不同于经典阻滞剂的位点，或通过影响KCNE2辅助亚基来改变IKr通道的门控动力学（如激活、失活、去激活速率），从而在不完全阻断通道的前提下，适度延长或缩短APD，纠正异常的复极过程。这种“调节”而非“阻断”的模式可能更安全。
   • IKs（KCNQ1/KCNE1）：可能增强或抑制IKs电流。在心动过速时，增强IKs有助于加速复极，防止APD过度延长和EAD；而在某些复极储备不足的情况下，适度抑制IKs可能有助于延长有效不应期（ERP），终止折返。

2. 对去极化钠电流的调控：

   • INa（SCN5A）：可能表现为一种使用依赖性钠通道阻滞剂。即在心率较快（通道频繁开放）时阻滞作用更强，而在正常心率下影响较小。这有助于抑制病理性快速钠电流（如晚钠电流），后者与长QT综合征3型、心力衰竭中的心律失常密切相关，同时减少对正常心脏传导的干扰。

3. 对钙稳态的调控：

   • ICa-L（CACNA1C）：适度抑制L型钙电流可以减少平台期钙内流，降低细胞内钙浓度，有助于抑制EAD和钙超载引发的触发活动，同时减弱心肌收缩力（负性肌力作用），可能对缺血性心脏病合并心律失常有益。
   • RyR2：这是其作用机制中极具特色的一点。N-甲酰金雀花碱可能通过直接或间接方式稳定RyR2，减少舒张期钙泄漏。这能有效降低DAD的发生率，对于治疗与钙处理异常相关的心律失常（如心衰、房颤、儿茶酚胺敏感性室速）具有重要价值。

综合机制假说：N-甲酰金雀花碱可能通过“多靶点微调”策略发挥作用：在快速性心律失常时，通过使用依赖性钠通道阻滞和IKs增强，抑制异常冲动形成和传导，并加速复极；在存在复极异常或钙稳态紊乱时，通过调节IKr、抑制晚钠电流、适度抑制ICa-L以及稳定RyR2，协同恢复正常的APD和细胞内钙瞬变，消除EAD和DAD。这种多靶点协同作用可能使其抗心律失常谱更广，且由于对hERG无直接抑制，其致心律失常风险理论上低于许多经典药物。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和早期安全性数据，对N-甲酰金雀花碱的成药性进行初步评价：

优势：
1. 优良的溶解性：极高的水溶性有利于制成多种剂型（如注射剂、口服液、片剂），并确保在胃肠道或血液中有良好的溶解和吸收。
2. 良好的透膜潜力：适中的TPSA和预测的高血脑屏障透过性，表明其具有较好的膜渗透能力，口服生物利用度值得期待，但也需关注其中枢效应。
3. 突出的早期安全性：无hERG抑制和Ames试验阴性是其最显著的成药性优势，极大地降低了早期开发中最令人担忧的心脏毒性和遗传毒性风险，为其进入临床前和临床研究铺平了道路。
4. 分子量适中：218 Da的分子量符合类药性小分子的标准。

潜在挑战与待研究问题：
1. 药代动力学（PK）特性未知：目前缺乏其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的具体实验数据。其亲水性虽好，但口服吸收程度、首过效应、血浆蛋白结合率、体内半衰期、主要代谢途径及代谢产物活性等关键PK参数均需通过体外（如Caco-2细胞模型、肝微粒体代谢实验）和体内（动物实验）研究来阐明。
2. 特异性与脱靶效应：多靶点药物常面临选择性问题。需明确其对心脏离子通道的作用强度（IC50/EC50）及选择性比率，评估其对神经系统、平滑肌等其他系统离子通道的潜在影响，以预测副作用（如神经毒性、血压影响）。
3. 体内药效验证：需要在多种心律失常动物模型（如药物诱发、电刺激、心肌梗死、心力衰竭模型）上验证其疗效和最佳给药方案。
4. 剂型与给药途径：根据其溶解性和目标适应症（急性或慢性心律失常），需开发合适的剂型。

临床应用前景与展望

N-甲酰金雀花碱作为一种新型多靶点抗心律失常天然产物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。

潜在应用方向：
1. 广谱抗心律失常治疗：其多靶点特性可能使其对房性早搏、房颤、室性早搏、室性心动过速等多种心律失常有效，尤其适用于机制复杂的难治性心律失常。
2. 特定疾病背景下的心律失常：其对RyR2的稳定作用，使其在心力衰竭、心肌肥厚、儿茶酚胺敏感性室速等与钙处理障碍密切相关疾病的心律失常治疗中具有独特潜力。
3. 安全性可能更优的替代药物：相较于胺碘酮（多器官毒性）、奎尼丁（致心律失常）、索他洛尔（hERG抑制）等现有药物，N-甲酰金雀花碱无hERG抑制的特性，可能提供一个更安全的选择，特别是对于长QT综合征高危患者或与其他药物联用时。
4. 先导化合物优化：其化学结构可作为母核，进行系统的结构修饰与构效关系研究，以优化其活性、选择性、药代动力学性质，开发出更具临床优势的衍生物。

未来研究展望：
1. 深入的作用机制研究：利用膜片钳技术、分子对接、基因敲除/敲入细胞或动物模型，精确阐明其对每一个靶点（KCNH2、KCNQ1、SCN5A、CACNA1C、RyR2等）的作用方式、结合位点及强度。
2. 全面的临床前开发：系统完成药效学（多种动物模型）、药代动力学、毒理学（急性、亚慢性、慢性毒性，生殖毒性等）研究，评估其治疗窗和安全性。
3. 探索联合用药潜力：鉴于其多靶点特性，研究其与现有抗心律失常药物或治疗基础疾病药物（如β受体阻滞剂、ACEI）联用的协同效应，可能发现更佳的治疗方案。
4. 关注中枢神经系统影响：其预测的高血脑屏障透过性要求研究其对中枢神经系统的影响，明确这是否会带来副作用（如头晕、震颤），或意外地可用于治疗某些中枢源性心律失常。

结语

N-甲酰金雀花碱是从朝鲜槐中分离得到的一种结构新颖、作用机制独特的喹诺里西啶生物碱。其最引人注目的特征在于能够同时靶向心肌细胞膜上的多个关键离子通道（KCNH2、KCNQ1、SCN5A、CACNA1C）以及细胞内钙释放通道RyR2，从而通过多靶点协同调控发挥潜在的广谱抗心律失常作用。尤为重要的是，早期数据提示其不抑制hERG钾通道且无遗传毒性，展现了良好的安全性前景。尽管目前对其研究尚处于早期阶段，具体的药效强度、药代动力学特征和体内安全性有待深入探索，但N-甲酰金雀花碱无疑为抗心律失常药物研发提供了一个极具价值的先导化合物。未来通过系统的化学、药理学和临床研究，有望将其开发成为一类作用机制新颖、安全性更高的抗心律失常新药，或以此为基础衍生出更优秀的候选药物，为心血管疾病患者带来新的治疗希望。