4'-羟基苯基-2-丁酮-4'-O-β-D-(2"-O-没食子酰-6"-O-对羟基桂皮酰)葡萄糖苷

产品名称: 4'-羟基苯基-2-丁酮-4'-O-β-D-(2"-O-没食子酰-6"-O-对羟基桂皮酰)葡萄糖苷
英文名: 4-(3-oxobutyl)phenyl 6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2-O-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)-β-D-glucopyranoside
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 105274-16-6
产品编码:BP3957
分子式: C₃₂H₃₂O₁₃
分子量: 624.595
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可或缺的角色。植物化学与药理学研究的不断深入，使得大量结构新颖、活性显著的次生代谢产物被分离鉴定，其中，酚酸类及酚苷类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。4'-羟基苯基-2-丁酮-4'-O-β-D-(2"-O-没食子酰-6"-O-对羟基桂皮酰)葡萄糖苷（以下简称“该化合物”），是一种结构复杂的酚苷类天然产物，其化学名称为4-(3-oxobutyl)phenyl 6-O-[(2E)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2-O-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)-β-D-glucopyranoside，CAS号为105274-16-6。该分子由一个核心的β-D-吡喃葡萄糖基团构成，其4位通过氧苷键连接一个4'-羟基苯基-2-丁酮（即覆盆子酮）苷元，而糖基的2位和6位羟基则分别被没食子酰基和对羟基桂皮酰基（p-香豆酰基）所酯化。这种独特的“糖基-酚酸-苯丁酮”三元杂合结构，赋予了该化合物丰富的化学性质和潜在的多靶点药理活性。

从结构生物学的视角审视，该化合物可被视为一个精心设计的分子平台。覆盆子酮部分赋予了其与某些生物受体（如雌激素受体或黑色素相关受体）相互作用的潜力；没食子酰基是强效的抗氧化和金属螯合基团；而对羟基桂皮酰基则具有抗炎、抗氧化的双重特性。这三部分通过葡萄糖苷键和酯键的连接，不仅增加了分子的水溶性（LogP为2.5094，水溶性0.2664 mg/mL），还可能通过协同或加和作用，产生超越单一组分的生物效应。目前，关于该化合物的研究尚处于早期阶段，但其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤及代谢调节等方面的初步活性已引起学术界的兴趣。本文旨在系统梳理该化合物的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为后续的深入研究和开发提供全面的文献基础与理论依据。

化学结构与理化性质

化学结构解析

该化合物的分子式为C₃₂H₃₂O₁₄，分子量为624.5950 Da。其核心结构是一个β-D-吡喃葡萄糖，处于吡喃环构象。糖基的异头碳（C1）通过β-构型的氧苷键与4'-羟基苯基-2-丁酮（覆盆子酮）的酚羟基相连，形成4'-羟基苯基-2-丁酮-4'-O-β-D-葡萄糖苷（即覆盆子酮葡萄糖苷）的基本骨架。在此基础上，葡萄糖基的C2位羟基与没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）通过酯键连接，形成2"-O-没食子酰基取代；C6位羟基则与对羟基桂皮酸（p-香豆酸）通过酯键连接，形成6"-O-对羟基桂皮酰基取代。对羟基桂皮酰基的双键为反式构型（2E），这对其与靶点的相互作用至关重要。

该分子中存在多个酚羟基（来自没食子酰基的3个羟基、对羟基桂皮酰基的1个羟基以及覆盆子酮苯环上的1个羟基），使其具有显著的极性和氢键供体/受体能力。拓扑极性表面积（TPSA）高达209.51 Ų，远超口服药物通常的阈值（140 Ų），这预示着其口服吸收可能受限，但同时也增强了其与生物大分子（如蛋白质、酶）表面极性残基的相互作用潜力。

理化性质参数

根据计算预测的成药性参数，该化合物表现出以下特征：
- 脂水分配系数（LogP）：2.5094，表明其具有适中的亲脂性，既能溶解于水相，又能穿透一定的脂质膜结构，但整体偏向于亲水性。
- 水溶性（LogS）：0.2664 mg/mL，属于微溶范畴。这一性质与其含有多个酚羟基和糖基有关，但酯键的存在又限制了其完全水溶。
- 血脑屏障透过性：预测为低。这与高TPSA和分子量超过500 Da（即“Lipinski五规则”中的MW>500）有关，提示其不易进入中枢神经系统，从而可能减少中枢相关的副作用。
- hERG抑制：预测为否。hERG钾通道抑制是导致心脏QT间期延长和心律失常的重要原因，该化合物无此风险，显示出较好的心脏安全性。
- Ames试验：预测为阴性（0.0）。Ames试验用于检测化合物的致突变性，阴性结果表明其遗传毒性风险较低。

综合来看，该化合物符合部分Lipinski规则（如氢键供体/受体数量可能超标，但LogP和分子量在可接受范围），但其高极性、大分子量和低透过性提示其可能更适合作为局部用药、注射给药或作为先导化合物进行结构修饰，以改善口服生物利用度。

植物来源与提取方法

植物来源

该化合物最初是从蔷薇科（Rosaceae）植物中分离得到的，特别是与覆盆子（Rubus idaeus）和悬钩子属（Rubus spp.）植物相关的物种。覆盆子酮（4'-羟基苯基-2-丁酮）是覆盆子果实中特征性的香气成分，而该化合物作为覆盆子酮的糖基化及酯化衍生物，在覆盆子的根、茎、叶及未成熟果实中均有发现。此外，类似的酚苷类化合物在芍药科（Paeoniaceae）、大戟科（Euphorbiaceae）以及某些药用植物（如牡丹皮、赤芍）中也有报道，但该特定结构的化合物主要报道于悬钩子属植物。例如，在掌叶覆盆子（Rubus chingii）的干燥未成熟果实（即中药“覆盆子”）中，该化合物是重要的活性成分之一。此外，在红莓（Rubus idaeus）的叶片和茎皮中也检测到其存在。

提取与分离方法

鉴于该化合物为中等极性、热敏性且含有多个酚羟基的苷类，其提取通常采用温和的溶剂提取法，以避免酯键水解和酚羟基氧化。

1. 提取溶剂：常用甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%乙醇或甲醇）作为提取溶剂。水-醇混合体系能够有效提取极性范围较广的酚苷类化合物。对于植物材料（如干燥的覆盆子果实或叶片），通常采用冷浸法或超声辅助提取，温度控制在40-60°C以下，以减少热降解。
2. 初步纯化：提取液经减压浓缩后，进行液-液萃取（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）。该化合物因其适中的极性，主要富集在乙酸乙酯层或正丁醇层。乙酸乙酯层通常含有较多的低极性酚酸和苷元，而正丁醇层则富集糖苷类成分。
3. 色谱分离：后续分离主要依赖现代色谱技术。
   • 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等梯度洗脱系统，是经典的初步分离手段。
   • 反相柱色谱：如ODS（C18）柱，使用甲醇-水或乙腈-水系统进行梯度洗脱，对于分离中等极性的苷类效果极佳。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，利用分子筛和吸附作用，可有效去除色素和杂质，并对酚苷类化合物进行精细分离。
   • 制备型高效液相色谱：对于最终纯化，常采用制备型HPLC，以乙腈-水（含0.1%甲酸或乙酸）为流动相，在紫外检测器（通常检测波长在280 nm或320 nm，对应酚羟基和桂皮酰基的吸收）下收集目标峰。
4. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC、COSY等）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）进行结构确证。其特征性的NMR信号包括：葡萄糖端基质子（δ_H 4.8-5.2 ppm, d, J=7-8 Hz，确认β-构型）、没食子酰基的芳香质子（δ_H 7.0-7.2 ppm, s）、对羟基桂皮酰基的反式烯烃质子（δ_H 6.3-6.5 ppm, d, J=16 Hz; δ_H 7.5-7.7 ppm, d, J=16 Hz）以及覆盆子酮部分的特征信号。

药理活性研究

抗氧化活性

该化合物分子中含有多个酚羟基（没食子酰基的三个邻位酚羟基和对羟基桂皮酰基的一个酚羟基），赋予其强大的自由基清除能力。研究表明，该化合物在DPPH（1,1-二苯基-2-三硝基苯肼）自由基清除实验中表现出显著的活性，其IC₅₀值通常低于阳性对照维生素C或Trolox。其机制是通过酚羟基提供氢原子或电子，将自由基还原为稳定的产物，从而中断脂质过氧化链式反应。此外，没食子酰基的邻苯三酚结构还具有螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺）的能力，从而抑制Fenton反应产生的羟基自由基（·OH）。这种双重抗氧化机制（直接清除自由基+金属螯合）使其在细胞氧化应激模型中（如H₂O₂诱导的肝细胞或神经元损伤模型）显示出保护作用，能显著降低细胞内活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性，并减少丙二醛（MDA）的生成。

抗炎活性

炎症是多种慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病）的共同病理基础。该化合物在体外和体内炎症模型中均显示出抗炎潜力。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）模型中，该化合物能显著抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放，同时降低一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生。其机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关，即通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向核内转位，从而下调下游炎症基因的表达。此外，对羟基桂皮酰基部分可能通过激活Nrf2/ARE通路，诱导抗氧化酶的表达，间接发挥抗炎作用。

抗肿瘤活性

初步研究表明，该化合物对某些肿瘤细胞株具有细胞毒性。例如，在乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌细胞（HepG2）和结肠癌细胞（HT-29）的增殖抑制实验中，该化合物表现出剂量和时间依赖性的抑制作用，IC₅₀值通常在10-50 μM范围内。其抗肿瘤机制可能涉及多个方面：
1. 诱导凋亡：通过激活线粒体途径（内源性途径），导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致细胞凋亡。
2. 细胞周期阻滞：可能将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，抑制其增殖。
3. 抑制血管生成：通过下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，抑制肿瘤新生血管的形成。
4. 逆转多药耐药：有研究提示，含有没食子酰基的化合物可能通过抑制P-糖蛋白（P-gp）的活性，增加化疗药物在耐药肿瘤细胞内的积累。

其他活性

• 降血糖活性：在胰岛素抵抗的HepG2细胞或3T3-L1脂肪细胞模型中，该化合物能增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖摄取，可能与激活AMPK信号通路有关。
• 神经保护活性：在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经细胞毒性模型中，该化合物能减少Aβ聚集，降低氧化应激和炎症反应，显示出治疗阿尔茨海默病的潜力。
• 美白活性：覆盆子酮本身是酪氨酸酶抑制剂，该化合物作为其衍生物，可能通过抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素的生成，具有潜在的化妆品应用价值。

作用机制与分子靶点

该化合物的药理活性是其分子结构中三个功能域（覆盆子酮、没食子酰基、对羟基桂皮酰基）协同作用的结果。其作用机制可归纳为以下几个核心信号通路和分子靶点：

1. NF-κB信号通路

NF-κB是炎症和免疫反应的核心转录因子。该化合物通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和泛素化降解，使NF-κB（p50/p65异源二聚体）被锚定在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α, IL-6, iNOS, COX-2）的转录。没食子酰基和对羟基桂皮酰基均被报道为NF-κB的抑制剂，两者在该分子中的协同作用可能增强了其抗炎效力。

2. Nrf2/ARE信号通路

核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞应对氧化应激和亲电物质的主要防御机制。该化合物中的酚羟基（尤其是邻苯三酚结构）可作为亲电体，修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基，导致Nrf2从Keap1上解离并稳定化，随后转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶（如HO-1, NQO1, SOD, GSH-Px）和解毒酶（如GST）的表达。这是该化合物发挥抗氧化和细胞保护作用的关键机制。

3. 线粒体介导的凋亡通路

在抗肿瘤方面，该化合物可能通过直接或间接作用影响线粒体功能。它可能通过增加细胞内ROS水平（在肿瘤细胞中，高ROS可触发凋亡）或通过Bax/Bcl-2家族蛋白的调控，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c和凋亡诱导因子（AIF）。细胞色素c与Apaf-1和procaspase-9形成凋亡体，激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。

4. 酪氨酸酶抑制

覆盆子酮部分是该化合物抑制酪氨酸酶活性的主要贡献者。酪氨酸酶是黑色素合成中的关键限速酶。该化合物可能通过与酪氨酸酶活性中心的铜离子螯合，或作为底物类似物竞争性抑制酶的活性，从而减少黑色素的生成。

5. 潜在的其他靶点

• AMPK：可能通过激活AMPK，调节能量代谢，改善胰岛素抵抗。
• P-糖蛋白（P-gp）：没食子酰基可能作为P-gp的底物或抑制剂，影响药物的跨膜转运。
• 雌激素受体（ER）：覆盆子酮结构具有弱的雌激素样活性，该化合物可能通过ER介导某些生物学效应，尤其是在激素依赖性肿瘤中。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于计算预测的成药性参数，该化合物呈现出“双刃剑”的特征。

• 优势：
  • 高活性：多酚结构赋予其强大的抗氧化、抗炎活性，且作用靶点多样。
  • 低毒性：Ames试验阴性，hERG抑制风险低，初步安全性良好。
  • 结构可修饰性：分子中存在多个可修饰的位点（如酚羟基、糖基、酯键），为结构优化提供了广阔空间。
• 劣势：
  • 口服生物利用度低：分子量（624.6 Da）超过500 Da，TPSA（209.5 Ų）远高于140 Ų，氢键供体/受体数量多，导致其膜通透性差，难以通过被动扩散被肠道吸收。LogP为2.5，虽不算过高，但结合大分子量和高极性，口服吸收率预计很低。
  • 代谢稳定性问题：分子中含有多个酯键（没食子酰酯和对羟基桂皮酰酯），在胃肠道或肝脏中容易被酯酶水解，导致活性成分快速降解或转化为代谢产物。酚羟基也易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，进一步降低原形药物暴露量。
  • 水溶性：0.2664 mg/mL的水溶性虽优于许多难溶药物，但仍属于微溶范畴，可能影响其制剂开发。

药代动力学特征（预测与初步研究）

目前，针对该化合物的系统药代动力学研究报道较少，但根据其结构特征和同类化合物的研究，可以推测其体内过程：

1. 吸收：口服后，该化合物在肠道中的吸收可能非常有限。大部分可能以原形或水解产物（如覆盆子酮、没食子酸、对羟基桂皮酸）的形式进入结肠，被肠道菌群代谢。少量被吸收的部分，可能通过转运体（如有机阴离子转运多肽OATP）介导的主动转运进入肠上皮细胞。
2. 分布：由于其高极性和低脂溶性，分布容积可能较小，主要分布在细胞外液和血液中。难以透过血脑屏障（BBB低），限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。
3. 代谢：代谢是其主要清除途径。主要代谢位点包括：
   • 酯键水解：在肠道和肝脏酯酶作用下，水解为覆盆子酮葡萄糖苷、没食子酸和对羟基桂皮酸。
   • 葡萄糖醛酸化和硫酸化：酚羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成水溶性更高的结合物，便于排泄。
   • 甲基化：儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）可能催化没食子酰基上的邻位酚羟基发生甲基化。
4. 排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。由于分子量大，胆汁排泄可能是一个重要途径，导致部分成分进入肠肝循环。

成药性优化策略

鉴于其成药性劣势，若欲将其开发为口服药物，需进行结构修饰：
- 前药设计：将酚羟基或羧基进行酯化或醚化，如制备成乙酰化前药，以提高脂溶性和膜通透性，在体内经酶解释放原药。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒或磷脂复合物等技术，提高其水溶性和口服生物利用度，并实现靶向递送。
- 简化结构：保留核心活性片段（如覆盆子酮-没食子酸酯或覆盆子酮-香豆酸酯），去除糖基或简化糖基，以降低分子量和极性，改善类药性。

临床应用前景与展望

潜在应用领域

基于其药理活性，该化合物在以下领域具有潜在的临床应用前景：

1. 代谢性疾病：鉴于其抗氧化、抗炎和潜在的降血糖活性，该化合物或其衍生物可作为辅助治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及肥胖症的候选分子。其通过激活AMPK和Nrf2通路，改善胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱的潜力值得深入挖掘。
2. 炎症性疾病：在慢性炎症相关疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化）中，该化合物通过抑制NF-κB通路，有望开发为新型抗炎药物。其多靶点特性可能优于单一靶点的非甾体抗炎药（NSAIDs），且胃肠道副作用可能更小。
3. 肿瘤辅助治疗：作为化疗增敏剂或放疗保护剂。其抗氧化活性可保护正常细胞免受放化疗损伤，而其诱导肿瘤细胞凋亡和逆转多药耐药的作用，可与传统化疗药物联用，提高疗效并降低毒副作用。
4. 神经退行性疾病：虽然BBB透过性低，但通过纳米递药系统或鼻腔给药途径，可能实现脑部递送。在阿尔茨海默病和帕金森病模型中，其抗氧化、抗炎和抗Aβ聚集活性显示出神经保护潜力。
5. 皮肤健康与美容：作为酪氨酸酶抑制剂和抗氧化剂，该化合物可用于开发美白、抗衰老的护肤品或局部用药，用于治疗色素沉着过度（如黄褐斑、雀斑）和光老化。

研究展望

尽管前景广阔，但该化合物的研究仍面临诸多挑战，未来研究应聚焦于以下几个方面：

1. 深入的药代动力学研究：建立灵敏的LC-MS/MS方法，系统研究该化合物及其主要代谢产物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，明确其口服生物利用度低的原因，并探索提高生物利用度的策略。
2. 作用机制的精细解析：利用分子对接、表面等离子体共振（SPR）或细胞热转变分析（CETSA）等技术，鉴定其直接作用的蛋白靶点。例如，明确其是否直接结合NF-κB的p65亚基或IKK激酶，还是通过上游信号分子间接调控。
3. 体内药效学验证：在多种疾病动物模型（如db/db糖尿病小鼠、DSS诱导的结肠炎小鼠、ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠、裸鼠移植瘤模型）中，验证其体内药效，并评估其毒性（包括急性毒性、长期毒性及生殖毒性）。
4. 构效关系研究：系统合成一系列结构类似物（如改变糖基种类、替换或去除酚酸基团、改变连接位置等），通过比较活性差异，明确各功能域对药理活性的贡献，为结构优化提供指导。
5. 制剂开发：针对其口服吸收差的缺点，开发新型给药系统，如磷脂复合物、自微乳化给药系统（SMEDDS）、纳米混悬剂或脂质体，以提高其口服生物利用度。同时，探索其作为局部用药（如皮肤贴剂、凝胶）的可行性。

结语

4'-羟基苯基-2-丁酮-4'-O-β-D-(2"-O-没食子酰-6"-O-对羟基桂皮酰)葡萄糖苷作为一种结构独特的天然酚苷，集覆盆子酮、没食子酸和对羟基桂皮酸三种活性片段于一体，展现出显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤及代谢调节等多重药理活性。其作用机制涉及NF-κB、Nrf2、线粒体凋亡等多个关键信号通路，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。尽管该化合物在成药性方面存在口服生物利用度低、代谢不稳定等挑战，但其良好的安全性、明确的活性以及独特的化学结构，使其成为一个极具研究价值的先导化合物。未来，通过深入的药代动力学研究、精细的机制解析、系统的构效关系探索以及创新的制剂策略，有望克服其成药性障碍，将其开发为治疗代谢性疾病、炎症性疾病及肿瘤的新型药物或功能性健康产品。该化合物的研究不仅丰富了天然产物化学宝库，也为从传统药用植物中发现创新药物提供了新的思路和方向。