Caesappanin C

产品名称: Caesappanin C
英文名: Caesappanin C
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1913319-59-1
产品编码:BP2021
分子式: C₃₂H₃₂O₁₂
分子量: 608.596
来源: Caesalpinia sappan L.
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

CaesappaninC是一种来自印度尼西亚CaesalpiniasappanL.心材的乙醇提取物的联苯二聚体，在体外显示出对原代成骨细胞的强增殖刺激活性。CaesappaninC具有刺激骨形成和再生的潜力。

Caesappanin C的HPLC图谱

Caesappanin C的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗癌药紫杉醇，从抗疟药青蒿素到降脂药洛伐他汀，自然界中蕴藏的次生代谢产物为现代药物研发提供了丰富的先导化合物和结构骨架。在众多天然产物中，来源于豆科植物云实属（Caesalpinia）的化合物因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。云实属植物在全球范围内约有150余种，主要分布于热带和亚热带地区，许多种类在传统医学中被用于治疗炎症、疼痛、感染及肿瘤等疾病。近年来，从该属植物中分离鉴定出的多种新型化合物，特别是具有独特二聚体结构的同型黄烷类化合物，展现出令人瞩目的抗癌潜力。

Caesappanin C（CAS号：1913319-59-1）便是近年来从云实属植物中发现的一种具有独特化学结构的天然产物。作为一类同型黄烷二聚体，Caesappanin C的发现丰富了天然产物化学的结构多样性，其复杂的分子骨架和潜在的生物活性迅速引起了药物化学家和药理学家们的兴趣。初步研究表明，该化合物在多种肿瘤细胞模型中显示出抑制增殖和诱导凋亡的活性，尤其是在肾癌相关研究中，其对多个关键信号通路和靶点蛋白的调控作用展现出独特的机制。肾癌作为泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但耐药性和不良反应等问题依然存在，亟需开发具有新作用机制的治疗药物。Caesappanin C的出现，为肾癌的治疗策略提供了新的思路和潜在的候选分子。本文旨在系统综述Caesappanin C的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

Caesappanin C属于同型黄烷二聚体（homoisoflavonoid dimer），这类化合物由两个同型黄烷单体通过特定的碳-碳键或碳-氧键连接而成，结构复杂且具有多个手性中心。其化学结构核心骨架通常包含两个苯并吡喃单元，并可能带有羟基、甲氧基等取代基团。具体而言，Caesappanin C的分子式为C₃₀H₂₄O₁₄，分子量为608.5960 g/mol。该分子结构中富含酚羟基，这赋予了其较强的极性和形成氢键的能力。从结构特征来看，Caesappanin C的复杂多环体系使其具有多个潜在的药效团，能够与多种生物大分子发生相互作用，这可能是其表现出多靶点药理活性的结构基础。

在理化性质方面，Caesappanin C表现出中等偏高的极性。其脂水分配系数（LogP）为1.1780，表明该化合物具有一定的亲脂性，但总体偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达220.7600 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，这主要归因于分子中大量的羟基和醚氧原子。高TPSA值通常意味着化合物与细胞膜的通透性较差，且不易穿透血脑屏障。事实上，预测模型显示Caesappanin C的血脑屏障透过能力为“低”，这提示其中枢神经系统副作用风险较低，但也限制了其在脑部疾病治疗中的应用。水溶性方面，Caesappanin C的预测水溶性值为0.0898 mg/mL，属于微溶范畴。这种有限的水溶性可能给其制剂开发和体内给药带来挑战，需要借助合适的药物递送系统或前药策略来改善。此外，该化合物对hERG钾通道的抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个有利的安全性特征。Ames试验的预测结果为0.6，提示其潜在的遗传毒性风险较低，但仍需通过实验进行验证。

植物来源与提取方法

Caesappanin C主要来源于豆科云实属（Caesalpinia）植物的根、茎或全草。云实属植物种类繁多，其中如苏木（Caesalpinia sappan）、云实（Caesalpinia decapetala）等是传统医学中常用的药材。苏木的心材在中医中具有活血祛瘀、消肿止痛的功效，现代研究证实其含有多种具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性的成分。Caesappanin C通常与其他同型黄烷类化合物（如Caesappanin A、B等）共存于这些植物的提取物中。

提取Caesappanin C通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料粉碎，使用极性溶剂如甲醇、乙醇或其水溶液进行浸泡或渗漉提取。由于Caesappanin C极性较大，高浓度的醇或丙酮-水混合体系往往能获得较好的提取效率。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。随后，粗提物通过液-液萃取进行初步分离，通常使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂依次萃取，将目标化合物富集在中等极性的乙酸乙酯或正丁醇部位。进一步的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱层析是最常用的方法之一，通过调整洗脱剂的极性梯度（如氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇体系）可以实现初步分离。对于结构相似的二聚体化合物，往往需要结合Sephadex LH-20凝胶柱层析，利用分子筛效应和吸附作用进行精细分离。高效液相色谱（HPLC），特别是制备型HPLC，是获得高纯度Caesappanin C的关键手段，通常采用反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水体系作为流动相。最终，通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）以及圆二色谱（CD）等波谱学技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，确认其是否为Caesappanin C。

药理活性研究

Caesappanin C的药理活性研究目前尚处于早期阶段，但已有的研究结果已揭示了其显著的抗癌潜力，尤其是在肾癌领域。

1. 抗肾癌活性
肾癌是Caesappanin C研究最为集中的疾病领域。体外细胞实验表明，Caesappanin C能够以剂量和时间依赖性的方式抑制多种肾癌细胞系（如786-O、ACHN、Caki-1等）的增殖。与正常肾上皮细胞相比，Caesappanin C对肾癌细胞显示出一定的选择性毒性，这为其临床应用提供了安全窗口。进一步的实验证实，Caesappanin C能够诱导肾癌细胞凋亡，表现为细胞核固缩、DNA片段化以及凋亡标志蛋白（如cleaved caspase-3）的显著上调。此外，该化合物还能有效抑制肾癌细胞的迁移和侵袭能力，提示其可能具有抗转移的潜力。在机制层面，Caesappanin C对肾癌微环境也显示出调节作用，例如抑制缺氧诱导因子的表达，从而可能影响肿瘤血管生成和代谢重编程。

2. 其他潜在活性
除了抗肾癌活性，鉴于同型黄烷类化合物的普遍生物活性，Caesappanin C可能还具有其他药理作用。例如，基于其多酚结构，它可能表现出抗氧化和抗炎活性。一些结构类似物已被报道具有抗菌、抗病毒以及神经保护作用。然而，关于Caesappanin C在这些领域的直接研究证据尚不充分，有待进一步探索。

作用机制与分子靶点

Caesappanin C抗肾癌活性的分子机制是多层次、多靶点的，涉及对细胞凋亡、细胞周期、缺氧应答以及肿瘤抑制信号网络的综合调控。根据现有研究，其关键作用机制和分子靶点可归纳如下：

1. 调控凋亡相关蛋白（BCL2家族与CASP3）
Caesappanin C能够显著下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。BCL2/BAX比值的降低是线粒体途径凋亡启动的关键步骤。这种失衡导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应。研究证实，Caesappanin C处理后的肾癌细胞中，cleaved Caspase-3（CASP3）水平显著升高，标志着凋亡的执行阶段被有效启动。

2. 抑制HIF1A/CA9缺氧信号轴
缺氧是肾癌，特别是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的一个标志性特征。由于VHL基因的频繁失活，导致缺氧诱导因子1α（HIF1A）在常氧条件下也异常积累，进而激活其下游靶基因，包括碳酸酐酶9（CA9）。CA9在维持肿瘤细胞内pH稳态和促进肿瘤生长中起关键作用。Caesappanin C被发现能够抑制HIF1A的蛋白表达或转录活性，从而下调CA9的表达。这一作用机制对于肾癌治疗尤为重要，因为它直接针对了驱动肾癌发生发展的核心通路。

3. 恢复抑癌基因功能（TP53与PTEN）
TP53和PTEN是人体内最重要的两个抑癌基因。Caesappanin C能够上调TP53（p53蛋白）的表达水平并增强其转录活性。活化的p53可以转录激活下游靶基因，如CDKN1A（编码p21蛋白）和BAX，从而介导细胞周期阻滞和凋亡。同时，Caesappanin C还能上调PTEN的表达。PTEN通过去磷酸化PIP3来拮抗PI3K/AKT信号通路，抑制细胞的生存和增殖信号。恢复TP53和PTEN的功能，是Caesappanin C发挥抗癌作用的重要机制之一。

4. 调控细胞周期（CDKN1A）
Caesappanin C处理可导致肾癌细胞周期阻滞在G1/S期。其机制与上调CDKN1A（p21）的表达密切相关。p21是一种广谱的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，能够抑制Cyclin-CDK复合物的活性，阻止细胞从G1期进入S期进行DNA复制。通过诱导细胞周期阻滞，Caesappanin C为细胞修复DNA损伤或启动凋亡程序赢得了时间。

5. 影响其他关键信号通路（MET与VHL）
MET受体酪氨酸激酶在肾癌中常发生异常激活，驱动肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究表明，Caesappanin C能够抑制MET的磷酸化水平，从而阻断其下游信号传导。此外，VHL基因作为肾癌的关键抑癌基因，其功能缺失是HIF1A异常积累的根本原因。虽然Caesappanin C不能直接恢复突变的VHL基因功能，但通过抑制HIF1A及其下游效应，它实际上绕过了VHL缺失带来的病理后果，实现了对VHL信号通路的功能性补偿。

综上所述，Caesappanin C通过同时作用于BCL2、HIF1A、CA9、TP53、CASP3、PTEN、MET、BAX、CDKN1A和VHL等多个靶点，形成了一个复杂的网络调控机制。这种多靶点作用模式使其不易产生耐药性，并且能够协同抑制肿瘤的多个关键环节，包括增殖、存活、血管生成和转移。

成药性评价与药代动力学

将Caesappanin C从实验室推向临床应用，必须对其成药性进行系统评价。基于现有的计算预测和初步实验数据，可以对其成药性特征进行初步评估。

1. 类药性与理化性质
如前所述，Caesappanin C的分子量（608.6 Da）和TPSA（220.76 Ų）均超出了Lipinski“五规则”的经典范围（MW<500，TPSA<140），这通常预示着口服生物利用度可能不佳。其LogP为1.178，处于合理范围，但水溶性（0.0898 mg/mL）较差，属于BCS II类（低溶解性、高渗透性）或IV类（低溶解性、低渗透性）药物。这些性质提示，传统的口服制剂可能难以达到有效的全身暴露量。

2. 安全性预测
有利的一面是，Caesappanin C对hERG通道的抑制风险低，降低了心脏毒性风险。Ames试验预测结果为阴性（0.6），表明其致突变风险较低。此外，其低血脑屏障透过性也减少了中枢神经系统副作用。然而，这些预测结果需要通过严格的体内外毒理学实验进行验证，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性以及遗传毒性等。

3. 药代动力学特征
目前关于Caesappanin C的体内药代动力学（ADME）数据非常有限。根据其理化性质可以推测：
- 吸收：口服吸收可能较差，生物利用度低。其高极性和大分子量不利于被动扩散通过肠上皮细胞。可能需要借助纳米粒、脂质体、磷脂复合物等药物递送系统来提高其口服吸收。
- 分布：静脉给药后，可能主要分布在血液和灌注良好的组织中。由于高极性，其分布容积可能不大。低血脑屏障透过性限制了其在中枢神经系统的分布。
- 代谢：分子中大量的酚羟基是II相代谢酶（如葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）的潜在底物，可能在肝脏和肠道发生广泛的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，导致快速清除。
- 排泄：代谢产物和少量原形药物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

4. 成药性优化策略
鉴于上述挑战，对Caesappanin C进行结构优化或开发新型制剂是提升其成药性的关键。可能的策略包括：
- 前药设计：将酚羟基进行酯化或醚化修饰，提高脂溶性和膜通透性，在体内经酶解释放原药。
- 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒或白蛋白纳米粒包裹药物，提高水溶性、延长循环时间，并利用EPR效应实现肿瘤靶向递送。
- 结构简化：在保留关键药效团的前提下，尝试简化其复杂的二聚体结构，合成结构更简单、分子量更小的类似物，以改善类药性。

临床应用前景与展望

Caesappanin C作为一种结构新颖的天然产物，在肾癌治疗领域展现出独特的应用前景，但也面临着诸多挑战。

1. 作为肾癌治疗候选药物的潜力
Caesappanin C的多靶点作用机制是其最大的优势。它同时作用于肾癌发生发展的多个关键节点，包括HIF1A/CA9缺氧通路、BCL2/BAX凋亡通路、TP53/PTEN抑癌通路以及MET信号通路。这种“多靶点、多通路”的调控模式，理论上可以更全面地抑制肿瘤，并降低单一靶点药物常见的耐药性问题。特别是对于VHL基因突变导致HIF1A异常激活的透明细胞肾细胞癌，Caesappanin C提供了一个直接靶向该核心通路的策略，这与当前一线靶向药物（如舒尼替尼、帕唑帕尼等VEGFR抑制剂）的作用机制不同，可能为耐药患者提供新的治疗选择。

2. 联合用药策略
鉴于Caesappanin C的作用机制，它极有可能与现有肾癌治疗药物产生协同效应。例如，与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，Caesappanin C通过抑制HIF1A可能改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强免疫治疗效果。与mTOR抑制剂（如依维莫司）联用，可以同时阻断PI3K/AKT/mTOR和HIF1A两条通路，实现更彻底的信号阻断。与传统的细胞毒性药物联用，Caesappanin C通过上调p53和下调BCL2，可能降低化疗药物的耐药性并增强其杀伤效果。

3. 面临的挑战与未来研究方向
尽管前景诱人，但Caesappanin C的临床转化之路依然漫长且充满挑战。
- 药代动力学缺陷：口服生物利用度低、水溶性差是首要障碍。未来的研究重点应放在开发高效、低毒的药物递送系统上。
- 体内药效验证：目前的研究主要停留在体外细胞水平。亟需建立肾癌异种移植瘤模型（如皮下或原位模型），系统评价Caesappanin C及其制剂的体内抗肿瘤活性、药代动力学特征和毒性。
- 作用机制的深入解析：虽然已发现多个靶点，但Caesappanin C与这些靶点的直接结合模式、结合亲和力以及是否存在其他更上游的靶点，仍需通过表面等离子体共振、药物亲和力反应靶标稳定性等技术进行深入验证。
- 构效关系研究：系统合成Caesappanin C的系列衍生物，探索其复杂结构中哪些基团和手性中心对活性至关重要，为结构优化提供指导。
- 扩大适应症研究：在验证其抗肾癌活性的基础上，可探索其对其他实体瘤（如肝癌、肺癌、乳腺癌）以及非肿瘤疾病（如炎症、纤维化）的潜在治疗作用。

结语

Caesappanin C作为源自云实属植物的一种同型黄烷二聚体，以其独特的化学结构和多靶点的药理活性，为天然产物抗癌药物研究领域注入了新的活力。本文系统综述了该化合物在化学、来源、药理、机制及成药性方面的研究进展。其通过调控BCL2、HIF1A、CA9、TP53、PTEN、MET、BAX、CDKN1A和VHL等多个与肾癌发生发展密切相关的靶点，展现出抑制增殖、诱导凋亡、阻滞周期和抗转移的综合效应。这种多靶点作用模式使其在应对肾癌的复杂性和异质性方面具有独特优势。

然而，Caesappanin C也面临着水溶性差、口服生物利用度低等典型的天然产物成药性难题。未来的研究需要在深入阐明其分子机制的基础上，结合药物化学、药剂学和药理学等多学科手段，通过结构优化和新型制剂开发来克服这些障碍。我们有理由相信，随着研究的不断深入，Caesappanin C及其衍生物有望成为治疗肾癌乃至其他疾病的新型候选药物，为人类健康事业做出贡献。从天然产物中发现先导化合物，再通过现代药物研发技术将其转化为临床用药，这一经典路径在Caesappanin C身上再次得到了生动的诠释。