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五味子酮

Name: 五味子酮
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3356

CAS号: 98619-25-1

纯度: 98%

品牌: Phytounique

植物来源: 五味子

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五味子酮是一种从五味子的干果中分离得到的 4-芳基四氢呋喃木脂素。五味子酮是 α-溶血素 (Hla) 抑制剂，能够下调 hla、agrA 和 RNAIII 的转录水平。Hla 是金黄色葡萄球菌中不可或缺的毒力决定因子，决定致病性。五味子酮是对抗 MRSA 肺炎的有力抑制剂。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
64.99
LogP
（油水分配系数的对数）
3.75
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
3.74
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.02
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
8.20
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
18.60
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
90.33
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.37
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

五味子酮：源自五味子的多靶点神经保护天然化合物

1. 概述

五味子酮（Schisandrone），是一种从传统药用植物五味子（Schisandra chinensis）的干燥成熟果实中分离得到的4-芳基四氢呋喃木脂素类天然产物。其CAS号为98619-25-1，分子式为C21H24O5，分子量为356.4180 g/mol。作为五味子中重要的活性成分之一，五味子酮不仅继承了五味子“益气生津、补肾宁心”的传统药用价值，更在现代药理学研究中展现出多方面的生物活性，尤其是在神经保护和抗感染领域备受关注。

近年来，随着对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和耐药菌感染（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）研究的深入，天然产物因其结构多样性和多靶点作用特点，成为新药研发的重要源泉。五味子酮的研究正是在此背景下展开。现有研究表明，五味子酮不仅具有强大的抗氧化能力，能有效清除羟基自由基和超氧阴离子，还能通过调节SIRT1、MAPK1、CREB1、BDNF、NGF等多个关键靶点，发挥神经保护作用。同时，它还能抑制金黄色葡萄球菌的关键毒力因子α-溶血素（Hla），成为对抗MRSA肺炎的潜在抑制剂。这些发现揭示了五味子酮作为一种先导化合物，在开发治疗神经退行性疾病和新型抗感染药物方面的巨大潜力。本文将从其化学结构、药理活性、作用机制及成药性等方面，对这一天然化合物进行系统性的专业解读。

2. 化学结构与理化性质

五味子酮的化学结构属于木脂素类化合物中的4-芳基四氢呋喃型木脂素。其SMILES字符串为：COc1cc2c(cc1O)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](C)[C@@H]2c1ccc(OC)c(OC)c1。从该字符串可以解析出其结构特征：分子中包含一个四氢呋喃环（由C2-C3键和氧原子构成），连接着两个芳香环（一个苯环上连有甲氧基和羟基，另一个苯环上连有两个甲氧基），并含有一个酮羰基（C=O）。结构中的[C@@H]标注表明该分子存在手性中心，具有特定的立体构型，这对于其与生物靶点的识别和结合活性至关重要。

从提供的成药性参数分析，五味子酮的理化性质如下：
- 分子量（MW）：356.4180 g/mol，略高于常规小分子药物（通常<500 Da），但仍在可接受范围内。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：LogP为3.7495，LogD为3.7435。这表明五味子酮具有中等偏高的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。
- 水溶性：仅为0.0198（单位通常为mg/mL或mol/L，此处未明确，但数值极低），证实了其较差的亲水性，这与较高的LogP值相符。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：64.990 Å²。TPSA是预测分子透膜能力和口服吸收的重要参数。通常，TPSA < 140 Å²的化合物具有较好的肠道吸收性。五味子酮的TPSA远低于此阈值，预示其具有较好的膜渗透潜力。
- Caco-2通透性：18.6028（推测单位为10⁻⁶ cm/s）。Caco-2细胞模型常用于模拟肠道吸收。该数值较高，表明五味子酮在肠道中可能具有良好的被动扩散吸收能力。
- 血脑屏障通透性（BBB）：标注为“高”。这与它的亲脂性（LogP ~3.75）和适中的TPSA密切相关，是其能够发挥中枢神经保护作用的关键物理基础，使得它能够有效进入脑组织作用于靶点。

综合来看，五味子酮的化学结构赋予了其一定的亲脂性和良好的膜渗透性，尤其是出色的血脑屏障穿透能力，为其作为神经保护剂的开发提供了有利的理化条件。

3. 植物来源与传统应用

五味子酮的植物来源单一且明确，即五味子（Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.），隶属于五味子科（Schisandraceae）。五味子主要分布于中国东北、华北、韩国、日本及俄罗斯远东地区，其干燥成熟果实被称为“北五味子”，是历史悠久的著名中药材。

在中医理论中，五味子以其皮肉甘酸、核中辛苦、整体咸的独特“五味”而得名，归肺、心、肾经。其传统功效主要包括收敛固涩、益气生津、补肾宁心。常用于治疗久咳虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴、心悸失眠等证。这些功效记载于《神农本草经》、《本草纲目》等多部经典医籍中，五味子被列为上品，认为其能“主益气，咳逆上气，劳伤羸瘦，补不足，强阴，益男子精”。

现代植物化学研究证实，五味子果实富含多种生物活性成分，主要包括木脂素类（如五味子醇甲、五味子酯甲、五味子酮等）、挥发油、有机酸、多糖和维生素等。其中，木脂素类成分被认为是五味子“补肾安神、保护肝脏”等药理作用的主要物质基础。五味子酮作为其中的一员，虽然含量可能不及五味子醇甲等主要木脂素，但其独特的化学结构和显著的多靶点生物活性，使其成为阐释五味子“宁心安神”（即神经保护）功效的现代科学依据之一，架起了传统应用与现代药理研究之间的桥梁。

4. 药理活性与作用机制

五味子酮的药理活性广泛，现有研究主要聚焦于其神经保护和抗金黄色葡萄球菌毒力两个方面，且其作用机制与多个关键生物靶点密切相关。

4.1 神经保护作用及其多靶点机制

神经保护是五味子酮最受关注的核心活性。其作用机制并非通过单一通路，而是涉及抗氧化、抗炎、抑制tau蛋白过度磷酸化、调节神经营养因子等多个层面，形成一个协同作用的网络。

强大的抗氧化与抗炎作用：五味子酮能有效清除羟基自由基和超氧阴离子，减轻活性氧（ROS）应激对细胞的损伤。在阿尔茨海默病（AD）模型中，它能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激和炎症反应。其抗炎作用与影响核因子κB（NF-κB）信号通路有关。NF-κB是调控炎症因子表达的关键转录因子，五味子酮通过抑制其活化，从而下调下游促炎介质的产生，减轻神经炎症。
调节tau蛋白磷酸化：异常过度磷酸化的tau蛋白是AD脑中形成神经纤维缠结（NFTs）的主要原因。研究表明，五味子酮能显著降低tau蛋白在Ser396和Ser262位点的磷酸化水平。这两个位点的磷酸化与tau蛋白微管结合能力丧失和聚集密切相关。五味子酮的这一作用，可能通过调节相关的蛋白激酶（如GSK-3β）和磷酸酶系统来实现，从而缓解由此导致的神经元损伤。
作用于关键神经保护靶点网络：数据库信息揭示了五味子酮与五个重要靶点相关：
- SIRT1：一种依赖于NAD+的去乙酰化酶，参与能量代谢、应激抵抗和细胞存活。激活SIRT1可以促进自噬、减少氧化损伤、抑制炎症，并可能通过去乙酰化作用影响tau蛋白和与记忆相关的转录因子（如CREB），是重要的神经保护靶点。
- MAPK1（ERK2）：细胞外信号调节激酶，是MAPK信号通路的核心成员。适度的ERK信号激活对神经元存活、突触可塑性和学习记忆至关重要。五味子酮可能通过调节ERK通路，影响下游的转录和细胞功能。
- CREB1：cAMP反应元件结合蛋白，是学习记忆过程中的关键转录因子。它被磷酸化激活后，能启动一系列与神经元存活、突触可塑性和神经营养因子（如BDNF）表达相关的基因。
- BDNF（脑源性神经营养因子） 和 NGF（神经生长因子）：两者都是重要的神经营养因子，对神经元的生长、分化、存活和突触功能维持不可或缺。BDNF尤其在海马等与学习记忆相关的脑区高表达。

机制整合：五味子酮可能通过直接或间接的方式作用于SIRT1、MAPK1等上游靶点，进而激活CREB1。活化的CREB1进入细胞核，促进BDNF、NGF等神经营养因子基因的转录与表达。增加的BDNF/NGF又可以通过其受体（如TrkB）激活下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK等促存活通路，形成一个正反馈循环，共同抵抗氧化应激和炎症，促进神经元存活与功能修复，并可能间接调节tau蛋白磷酸化平衡。这种多靶点、网络化的作用模式，正是天然产物治疗复杂多因素疾病（如AD）的优势所在。

4.2 抗金黄色葡萄球菌毒力作用

除了神经保护，五味子酮还被发现是一种潜在的抗毒力因子药物。它能够抑制金黄色葡萄球菌（包括MRSA）分泌的关键毒力因子——α-溶血素（Hla）。Hla能在宿主细胞膜上形成孔道，导致细胞裂解，是细菌致病性的关键。
- 作用机制：五味子酮并非直接杀菌，而是通过下调hla基因、agrA基因和RNAIII的转录水平来发挥作用。agr（辅助基因调节子）系统是金黄色葡萄球菌群体感应和毒力调控的核心系统。AgrA是响应自诱导肽的转录激活因子，能促进RNAIII（主要的毒力效应分子）的表达，进而上调Hla等毒力因子的产生。五味子酮干扰了这一调控通路，从而在不施加生存选择压力的情况下，减弱细菌的致病力，这为治疗MRSA感染（尤其是肺炎）提供了新的策略，可能有助于减少抗生素耐药性的产生。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对五味子酮作为候选药物的潜力进行初步评估，并结合Lipinski五规则（Rule of Five， Ro5）进行分析。Ro5是评估小分子口服生物利用度的经验规则，通常要求：分子量<500，氢键供体数<5，氢键受体数<10，LogP < 5。

Lipinski五规则符合性：
- 分子量（MW）：356.4180 (<500)，符合。
- LogP：3.7495 (<5)，符合。
- 氢键供体（HBD）：从分子式C21H24O5和结构看，仅有一个酚羟基（-OH）可能作为强氢键供体，数量远小于5，符合。
- 氢键受体（HBA）：分子中有5个氧原子（2个甲氧基-OCH3中的氧、1个酚羟基氧、1个羰基氧、1个四氢呋喃环醚氧），均可作为氢键受体，数量为5 (<10)，符合。
- 结论：五味子酮完全符合Lipinski五规则，预示其具有较好的口服吸收潜力。
吸收、分布、代谢、排泄（ADME）相关参数：
- 吸收：高Caco-2通透性（18.6028）和适中的Peff值（8.2034，推测为有效渗透系数×10⁻⁴ cm/s）均支持其良好的肠道吸收特性。
- 分布：高BBB通透性是其作为中枢神经疾病治疗药物的突出优势。高血浆蛋白结合率（PPB: 90.33%）意味着其在血液中主要以结合形式存在，可能影响游离药物浓度和分布容积，需要关注药效与剂量的关系。
- 代谢与毒性：
  - Ames试验：结果为0.0（通常表示阴性），初步提示无致突变性。
  - hERG抑制：标注为“否”，表明其对心脏钾通道（hERG）的抑制风险较低，心脏毒性潜在风险小。
  - 染色体畸变：标注为“有”，这是一个需要高度警惕的信号。表明在特定实验条件下，五味子酮可能引起遗传物质损伤，这将是其药物开发过程中必须深入评估和解决的关键安全性问题。
  - 呼吸致敏性（Resp_Sens）：标注为“是”，提示可能存在诱发呼吸道过敏反应的风险。
  - 肝肾功能指标（Ser_ALK等）：均为“否”，初步提示在测试条件下未观察到明显的肝肾功能指标异常。
综合评估：
五味子酮在口服吸收性、脑靶向性方面表现出显著优势，完全符合类药性基本规则，且无心脏毒性（hERG）和致突变（Ames）的明显警示，这为其开发为口服神经保护药物奠定了良好基础。然而，染色体畸变阳性和潜在的呼吸致敏性是其成药之路上的重大障碍。这些毒性信号可能与其化学结构中的某些活性基团或代谢产物有关，需要在后续研究中通过结构修饰（如合成衍生物）来降低毒性，同时保留或增强其药理活性。此外，高血浆蛋白结合率也可能影响其药效动力学。

6. 研究现状与应用前景

目前，对五味子酮的研究仍处于临床前阶段，主要集中在活性发现、机制探索和初步的成药性评估。现有的研究已经清晰地描绘出其作为多靶点神经保护剂和新型抗毒力抗菌剂的双重潜力。

研究现状：
1. 机制研究不断深入：从最初的抗氧化活性描述，发展到对其调节SIRT1/CREB/BDNF通路、抑制tau磷酸化、干扰细菌agr系统的分子机制进行探讨。这些研究为理解其功效提供了坚实的科学依据。
2. 成药性研究初步开展：已有数据库和部分研究开始关注其ADME/T性质，揭示了其BBB高穿透性的优势，也指出了染色体毒性等关键安全问题。
3. 研究局限：大多数研究仍基于细胞和动物模型，缺乏系统的药代动力学、长期毒理学以及规范的临床疗效评价数据。关于其多靶点作用的具体结合模式（是直接作用于靶蛋白还是间接调控）尚需更深入的化学生物学研究来阐明。
应用前景与未来方向：
1. 神经退行性疾病治疗药物的先导化合物：针对阿尔茨海默病、帕金森病等缺乏有效治疗手段的疾病，五味子酮的多靶点、网络化作用机制显示出独特价值。未来的研究重点应放在：
  - 结构优化：通过药物化学手段，对其分子进行修饰，旨在消除或降低染色体畸变和致敏毒性，同时提高其活性、选择性和代谢稳定性。
  - 深入药效与机制研究：在更接近人类疾病的动物模型（如转基因AD小鼠）中验证其疗效，并利用蛋白质组学、代谢组学等技术全面阐明其作用网络。
  - 制剂开发：利用其理化性质，开发适合的口服或新型给药制剂，以优化其生物利用度。
2. 抗耐药菌感染的新型策略——抗毒力治疗：作为Hla抑制剂，五味子酮为应对MRSA等耐药菌感染提供了“ disarm the pathogen ”（解除病原体武装）的新思路。未来可探索其与现有抗生素的联合用药方案，以增强疗效、降低抗生素用量和耐药性选择压力。
3. 源于传统中药的现代化典范：五味子酮的研究是“从传统中药中发现活性成分，并利用现代科学技术阐明其机理、开发新药”的成功范例。它提示我们，深入挖掘中药宝库中的微量活性成分，可能发现具有全新作用机制的药物先导物。

总结：五味子酮是一个极具研究价值的天然产物。它如同一把多齿的钥匙，有望同时打开神经保护和抗感染治疗中的多个关键锁孔。尽管其染色体毒性等安全性问题为开发之路带来了挑战，但这正是现代药物化学和毒理学可以着力解决的环节。通过持续深入的科学研究与技术创新，五味子酮及其衍生物有望在未来发展成为治疗神经退行性疾病或辅助抗感染的新型药物，造福人类健康。