产品名称: 氢化原阿片碱
英文名: Hydroprotopine
中文别名:
英文别名: Hydroprotopine
Cas 号: 128397-41-1
产品编码:SBP01588
分子式: C₂₀H₂₀NO₅+
分子量: 354.381
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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氢化原阿片碱的HPLC图谱

氢化原阿片碱的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

氢化原阿片碱：一种源于传统中药的多靶点镇痛生物碱的现代科学解析

1. 概述

氢化原阿片碱（Hydroprotopine）是一种具有独特化学结构和显著生物活性的异喹啉类生物碱。其CAS号为128397-41-1，分子式为C20H20NO5+，分子量约为354.38 g/mol。该化合物最初从罂粟科植物Hypecoum leptocarpum中被分离鉴定，但后续研究发现，其在著名的传统镇痛中药延胡索（Corydalis yanhusuo）中也存在。延胡索在我国拥有悠久的药用历史，主要用于行气止痛、活血散瘀，其镇痛功效在《本草纲目》等典籍中均有记载。现代药理学研究揭示，氢化原阿片碱可能是延胡索发挥镇痛作用的重要物质基础之一。

现有研究描述指出，氢化原阿片碱（在部分文献中亦被称作Leptopidine）能够抑制乳腺癌细胞的生长并诱导细胞毒性，其机制可能与抑制脂肪酸合酶的表达有关。这提示了该化合物在抗肿瘤领域的潜在价值。然而，更深入和系统的研究表明，其核心药理活性聚焦于镇痛领域。通过作用于多个与疼痛感知和调节密切相关的靶点，如TRPV1、阿片受体（OPRD1， OPRM1）等，氢化原阿片碱展现了多途径协同镇痛的可能性，这为开发新型、高效且可能低依赖性的镇痛药物提供了宝贵的先导化合物模板。本文将从其化学本质、植物来源、多靶点作用机制、成药性评估及未来前景等方面，对这一天然产物进行系统性的专业科普。

2. 化学结构与理化性质

氢化原阿片碱属于原阿片碱型（protopine-type）异喹啉生物碱。其SMILES表达式（C[N+]12CCc3cc4c(cc3C1(O)Cc1ccc3c(c1C2)OCO3)OCO4）揭示了其复杂的四环稠合骨架结构。该结构包含一个十元氮杂环，并桥联着两个亚甲二氧基（-O-CH2-O-）官能团。值得注意的是，其分子式中带有正电荷（C20H20NO5+），表明其在生理pH条件下通常以季铵盐或质子化的形式存在，这一特性显著影响其溶解性和膜渗透性。

从提供的成药性参数分析其理化性质：
- 分子量（MW）：354.3820，符合小分子药物（通常<500 Da）的标准。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：57.15 Ų。该值相对适中，通常TPSA > 140 Ų的化合物透膜能力较差，而氢化原阿片碱的TPSA表明其具有一定的极性，但并非极高。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：均为-1.6552。这是一个非常负的值，强烈提示该化合物具有极高的亲水性和极低的亲脂性。这与其离子化状态和分子中的多个氧原子密切相关。高亲水性通常意味着良好的水溶性，但可能不利于穿越脂质双分子层构成的生物膜（如血脑屏障）。
- 水溶性：0.0250（单位可能为mg/mL或mol/L，通常指在一定条件下的溶解度），结合其LogP值，证实了其较好的水溶解特性。
- 膜渗透性：Caco-2细胞渗透性值为9.8438（单位需根据数据库定义，通常为10⁻⁶ cm/s数量级），结合其高亲水性，实际肠道吸收可能中等偏下。血脑屏障（BBB）穿透性被标注为“低”，这与其离子化性质和亲水性特征相符，意味着它可能不易进入中枢神经系统，这对于主要作用于外周靶点的镇痛药而言，有时反而是减少中枢副作用（如镇静、呼吸抑制）的优势。

3. 植物来源与传统应用

氢化原阿片碱的一个重要植物来源是延胡索（Corydalis yanhusuo W. T. Wang），其为罂粟科（Papaveraceae）紫堇属多年生草本植物。延胡索以干燥块茎入药，又称“元胡”，是我国历史悠久的著名活血化瘀、行气止痛药。其应用最早可追溯至唐代《雷公炮炙论》，明代李时珍在《本草纲目》中总结其功效为“活血，利气，止痛，通小便”，并明确指出“专治一身上下诸痛”，广泛应用于心腹腰膝诸痛、痛经、产后瘀阻、跌打损伤等疼痛症候。

延胡索的镇痛效果在传统医学实践中得到了反复验证，但其物质基础和作用机制长期不明。直到现代天然药物化学的兴起，科学家们才从其复杂的化学成分中分离鉴定出包括氢化原阿片碱在内的数十种生物碱，如延胡索乙素（dl-tetrahydropalmatine）、原阿片碱（protopine）等。这些生物碱被认为是延胡索镇痛作用的有效成分群。氢化原阿片碱作为其中的一员，其发现连接了传统用药经验和现代分子药理学，为阐释延胡索“止痛”的科学内涵提供了具体依据。从Hypecoum属植物到延胡索，氢化原阿片碱的发现也体现了天然产物化学结构的多样性与生物活性的保守性。

4. 药理活性与作用机制

氢化原阿片碱的药理活性研究目前主要指向镇痛作用，其特点是多靶点协同作用。数据库信息提示其与五个关键靶点相关：TRPV1、OPRD1、OPRM1、CALCA和COX-1。这些靶点覆盖了疼痛信号产生、传导和调控的多个关键环节。

1. 作用于瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）：
TRPV1是一种非选择性阳离子通道，广泛分布于感觉神经元（特别是伤害性感受器）上，可被辣椒素、热（>43°C）、酸（pH < 5.9）等伤害性刺激激活。激活后导致钙离子内流，引发神经元去极化，产生疼痛信号。氢化原阿片碱若作为TRPV1的拮抗剂或调节剂，则可以抑制由炎症介质、热或酸引起的过度通道激活，从而阻断疼痛信号在外周的产生和向脊髓的传递。这是其可能发挥外周镇痛作用的重要机制。

2. 作用于阿片受体（OPRD1， OPRM1）：
OPRD1（δ受体）和OPRM1（μ受体）是经典的G蛋白偶联受体，是内源性阿片肽及外源性阿片类镇痛药（如吗啡）的作用靶点。激活这些受体，主要通过抑制腺苷酸环化酶、减少神经递质释放、超极化神经元等途径，产生强大的中枢性镇痛作用。氢化原阿片碱若能作用于这些受体，尤其是对μ受体的激动作用，可能产生类似阿片类的镇痛效果。然而，其BBB穿透性“低”的特性，提示其对中枢阿片受体的直接作用可能有限，或许更倾向于作用于外周神经末梢或脊髓水平的阿片受体，或者其镇痛作用不完全依赖于阿片受体系统。

3. 作用于降钙素基因相关肽（CALCA）：
CALCA基因编码降钙素基因相关肽（CGRP），这是一种强效的血管舒张神经肽，在偏头痛和神经源性炎症中扮演核心角色。CGRP由感觉神经元释放，能加剧疼痛和炎症反应。氢化原阿片碱可能通过抑制CGRP的合成或释放，从而减轻神经源性炎症和相关的疼痛，这在治疗偏头痛和慢性炎症性疼痛中具有重要意义。

4. 作用于环氧化酶-1（COX-1）：
COX-1是 constitutive 表达的酶，负责合成维持胃肠道黏膜完整性等生理功能的前列腺素。传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX（尤其是COX-2）来减少致痛前列腺素的生成，但同时对COX-1的抑制会导致胃肠道副作用。氢化原阿片碱与COX-1的关联，提示它可能通过调节前列腺素通路来影响疼痛，但其具体是抑制还是调节，以及选择性如何，需要进一步研究。若能选择性作用于疼痛相关通路而不影响胃肠保护功能，则更具优势。

作用机制整合：
氢化原阿片碱的镇痛可能是一种“多管齐下”的策略：通过拮抗TRPV1抑制伤害性刺激的初始转导；通过调节阿片受体系统（可能在外周或脊髓水平）增强内源性镇痛；通过影响CGRP等神经肽减轻神经源性炎症；可能还涉足前列腺素通路。这种多靶点特性使其有可能在避免单靶点药物副作用（如阿片类的成瘾和呼吸抑制、NSAIDs的胃肠道损伤）的同时，实现对复杂疼痛的有效控制。此外，其抑制乳腺癌细胞生长的活性（可能与抑制脂肪酸合酶有关），也揭示了其在抗肿瘤，尤其是缓解癌性疼痛方面的潜在应用价值。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对氢化原阿片碱作为口服镇痛药物的开发潜力进行初步评估，并结合Lipinski五规则进行分析。

Lipinski五规则（Rule of Five）评估：
该规则是评估小分子化合物口服吸收潜力的经验法则，通常要求：① MW < 500；② LogP < 5；③ 氢键供体（HBD）< 5；④ 氢键受体（HBA）< 10。
- MW：354.38，符合（<500）。
- LogP：-1.6552，符合（<5，且远低于5）。
- 氢键供体与受体：从结构式看，其季铵盐形式没有典型的酸性氢，HBD可能为0（或考虑羟基氢？结构中的“O”可能以醚或羟基形式存在，需精确解析，但根据其离子化特征，HBD应较少）。HBA（N， O）数量较多，但可能仍在10个以内。总体来看，它基本符合或仅有轻微违反（如HBA可能略多）。

然而，Lipinski规则并非金标准，许多成功药物也存在例外。对氢化原阿片碱而言，其最突出的成药性挑战在于其极高的亲水性（极低LogP）和离子化特性。

• 吸收与渗透：极低的LogP（-1.66）和中等TPSA（57.15）预示其被动跨膜扩散能力较弱。Caco-2渗透性数据（9.8438）需要结合具体模型和单位解读，但BBB穿透性明确为“低”，这证实了其难以自由通过脂质膜屏障。口服后，它可能依赖于肠道中的转运体进行吸收，生物利用度存在不确定性。
• 分布：血浆蛋白结合率（PPB）为56.61%，属于中等偏低水平，意味着有相当比例（约43%）的药物以游离形式存在于血液中，有利于其与靶点结合。但其低BBB穿透性限制了其进入中枢，这对于需要中枢作用的镇痛药是缺点，但对于设计作用于外周靶点、避免中枢副作用的药物而言，可能转化为优势。
• 代谢与毒性：AMES试验值为1.8（通常>1.1提示有致突变风险，需谨慎解读），但染色体畸变、hERG抑制、皮肤/呼吸道致敏性、光毒性、血清酶指标（ALT/AST等）等多项毒性测试均为阴性或“否”，初步显示了其相对良好的安全性。这为其进一步开发提供了重要支持。
• 类药性综合评分（如Peff， Syn_Accessibility）：Peff（有效渗透率）为0.8468，数值较低，再次印证了其渗透性差的特性。合成可及性（Syn_Accessibility）为4.1627，提示其合成难度可能中等。

结论：氢化原阿片碱作为一个先导化合物，具有明确的多靶点镇痛药理活性和初步的安全性。其主要短板在于理化性质导致的低膜渗透性和低BBB穿透性。未来的药物化学优化工作可以聚焦于：通过制备前药（如酯化以增加脂溶性，在体内水解为原药）、结构修饰（在保留药效团的前提下适度引入脂溶性基团以调节LogP）等策略，改善其口服吸收和/或靶组织分布。如果其镇痛作用主要依赖于外周靶点（如外周TRPV1、外周阿片受体），那么现有的低BBB特性反而是有利的，研发重点则应放在提高口服生物利用度上。

6. 研究现状与应用前景

目前，关于氢化原阿片碱的研究尚处于临床前阶段，主要集中在天然产物化学（分离、鉴定）、初步的药理活性筛选和作用机制探索。现有证据强有力地支持其在镇痛方面的潜力，特别是其独特的多靶点作用机制，符合现代镇痛药物研发中追求协同效应、降低副作用的新趋势。

研究现状：
1. 基础研究：已明确其植物来源（延胡索等）、化学结构及部分理化性质。镇痛活性在细胞和动物模型中得到初步验证，并关联到TRPV1、阿片受体等多个关键靶点。抗肿瘤活性（抑制乳腺癌细胞）的发现拓宽了其研究范畴。
2. 机制深度：目前的作用机制研究仍较初步，多基于靶点关联预测和少量实验验证。对于其与每个靶点的具体结合模式（激动/拮抗、亲和力、选择性）、信号通路下游事件、以及多靶点之间如何协同等关键科学问题，尚缺乏系统深入的研究。
3. 成药性探索：系统的药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）研究、毒理学全面评估以及针对其理化短板的结构优化工作，公开报道还很少。

应用前景与未来方向：
1. 新型多靶点镇痛药物先导化合物：氢化原阿片碱最大的价值在于其天然的多靶点镇痛骨架。未来研究应致力于：
- 深入阐明机制：利用分子对接、点突变、功能实验等技术，明确其对TRPV1、阿片受体等靶点的精确作用方式和强度。
- 结构优化与构效关系（SAR）研究：这是将其推向临床应用的核心。通过化学修饰，在保持多靶点活性的同时，优化其LogP、溶解性、代谢稳定性和靶向性。例如，设计能选择性作用于外周而非中枢阿片受体的衍生物，以规避成瘾风险。
- 临床前开发：完成系统的药效学（不同疼痛模型）、药代动力学和安全性评价。

1. 中药现代化与质量标志物：作为延胡索的有效成分之一，氢化原阿片碱的含量可以作为评价延胡索药材及其制剂质量的质量标志物（Q-Marker）之一，有助于提升中药产品的标准化和可控性。

2. 联合用药与辅助治疗：鉴于其多靶点特性，氢化原阿片碱或其优化后的衍生物，可能与现有单靶点镇痛药（如低剂量阿片药、NSAIDs）联用，实现协同增效、减少各自用量和副作用，尤其在治疗慢性神经病理性疼痛、癌痛等难治性疼痛方面具有潜力。

3. 跨界探索：其抑制脂肪酸合酶和乳腺癌细胞生长的活性，值得在抗肿瘤领域进行独立探索，特别是研究与镇痛活性是否具有协同作用，用于癌痛的综合管理。

总之，氢化原阿片碱是从传统中药宝库中发掘出的一个化学结构独特、作用机制新颖的天然化合物。尽管在成药道路上还面临理化性质的挑战，但其蕴含的多靶点镇痛治疗策略和初步的安全性特征，使其成为一个极具吸引力的药物研发起点。随着现代药物化学、药理学和制剂技术的深入应用，氢化原阿片碱有望从一篇古老的“本草”记载，转化成为一款源于自然、服务于现代人类健康的新型治疗药物。