产品名称: 杠柳次苷
英文名: Periplocymarin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 32476-67-8
产品编码:BP3656
分子式: C₃₀H₄₆O₈
分子量: 534.69
来源:
物理性状:
化合物类型: Steroids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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杠柳次苷的HPLC图谱

杠柳次苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

杠柳次苷：源自传统中药的强心苷类潜在抗炎与抗癌分子

1. 概述

杠柳次苷（Periplocymarin），是一种从夹竹桃科植物杠柳（Periploca sepium）的干燥根皮（中药称“香加皮”）中分离得到的天然甾体化合物，属于强心苷类。其CAS号为32476-67-8，分子式为C30H46O8，分子量约为534.69 g/mol。强心苷是一类历史悠久且作用显著的药物，传统上主要用于治疗心力衰竭和某些心律失常，其经典代表药物如地高辛。然而，近年来的研究揭示，这类化合物在适当的剂量和靶向策略下，展现出超越心血管领域的广阔生物活性，特别是在抗炎和抗肿瘤方面潜力巨大。

杠柳次苷的研究背景正植根于这一范式转变。早期的研究主要关注其强心作用。但随着分子药理学的发展，科学家发现杠柳次苷能够干预多个与炎症和癌症密切相关的关键细胞信号通路和分子靶点，如核因子κB（NF-κB）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）等。更引人注目的是，通过现代药物化学手段（如与奥曲肽偶联），可以赋予杠柳次苷肿瘤靶向性，从而在提高其抗肿瘤疗效的同时，有望规避传统强心苷常见的心脏毒性等副作用。因此，杠柳次苷从一个传统的心血管活性成分，转变为一个具有多靶点干预能力的、潜在的抗炎与抗癌先导化合物，吸引了天然产物药学和肿瘤药理学领域的持续关注。本文将从其化学本质、来源、药理机制、成药性及前景等方面进行系统阐述。

2. 化学结构与理化性质

杠柳次苷是一种典型的强心苷类化合物，其化学结构基于甾体母核，并连接有一个不饱和内酯环（在本SMILES结构中体现为“C6=CC(=O)OC6”，即一个α,β-不饱和五元内酯环，这是强心苷发挥正性肌力作用的关键药效团之一）和多个糖苷配基。从提供的SMILES字符串可以看出，该分子具有复杂的立体化学结构，包含多个手性中心（以@符号表示），这对其生物活性和与靶点的特异性结合至关重要。

其理化性质参数为其生物行为提供了重要线索：
- 分子量（MW）：534.69 g/mol，略高于通常认为的“类药性”分子量阈值（500 Da），但仍在可接受范围内。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：约为2.47。该值表明杠柳次苷具有适度的亲脂性，既不是高度亲水（LogP < 0）也不是高度亲脂（LogP > 5）。这有利于其在生物膜（如细胞膜）上的被动扩散，但也意味着其水溶性可能受限。
- 水溶性（water_solubility）：数值为0.0247（单位通常为mg/mL或mol/L，此处未明确，但数值很小），证实了其水溶性较差的特点，这与强心苷类化合物的普遍性质一致。在制剂开发时可能需要考虑增溶策略。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：114.68 Ų。该值反映了分子中极性原子（如O、N）的表面积总和。通常，TPSA > 140 Ų的化合物跨膜渗透性较差。杠柳次苷的TPSA低于此阈值，提示其具有较好的膜渗透潜力。
- 渗透性数据：Caco-2细胞渗透性（Caco2_permeability）为4.0617（通常以10⁻⁶ cm/s为单位，数值较高），预测有效渗透率（Peff）为1.4405，均提示其具有中等至良好的肠道吸收潜力。然而，其血脑屏障穿透性（BBB_permeability）被预测为“低”，这意味着它可能不易进入中枢神经系统，这对于减少潜在的中枢神经副作用可能是有利的。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：约为70.35%，属于中等偏高的结合率。这意味着在血液中，大部分杠柳次苷与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，只有约30%的游离药物能发挥药理活性，这会影响其分布容积和起效浓度。

3. 植物来源与传统应用

杠柳次苷的主要植物来源是杠柳（Periploca sepium Bunge），其干燥根皮在中医中称为香加皮或北五加皮。杠柳为萝藦科（Apocynaceae，旧分类系统中常归于萝藦科，现多归入夹竹桃科）植物，广泛分布于中国北方地区。

香加皮作为一味传统中药，其应用历史久远。中医理论认为，香加皮性辛、苦、温，有毒，归肝、肾、心经。具有祛风湿、强筋骨、利水消肿的功效。在临床上，常用于治疗风寒湿痹、腰膝酸软、心悸气短、下肢浮肿等症。其“强筋骨”和“利水消肿”的功效，与现代医学所认识的强心苷类药物的正性肌力（增强心肌收缩力）和利尿作用不谋而合，体现了传统医学的实践经验与现代药理学发现的契合。

然而，传统应用中也明确指出香加皮“有毒”，使用时需严格炮制并控制剂量。这种毒性主要归因于其中所含的多种强心苷类成分，包括杠柳毒苷（periplocin）、杠柳次苷等。过量使用会导致类似洋地黄中毒的症状，如心律失常、恶心呕吐等。这警示我们在开发利用其活性时，必须高度重视其治疗窗（有效剂量与中毒剂量之间的范围）较窄的问题。传统医学通过复方配伍（如与其他药物共同煎煮以减毒或增效）和剂量控制来管理这种风险，而现代研究则致力于通过结构修饰和靶向递送来提高其安全性。

4. 药理活性与作用机制

杠柳次苷的药理活性已从传统的心血管领域扩展到抗炎和抗肿瘤领域。其作用机制复杂，涉及对多个关键信号通路和炎症因子的调控。

核心靶点与抗炎机制：
数据库信息显示，杠柳次苷的作用靶点包括TNF（肿瘤坏死因子-α）、PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2，即COX-2）、NFKB1（核因子κB p105亚基）、IL6（白细胞介素-6）和IL1B（白细胞介素-1β）。这些靶点并非独立的蛋白质，而是共同构成了一个紧密关联的核心炎症信号网络。

1. NF-κB通路的核心地位：NF-κB是调控炎症、免疫、细胞存活和增殖的关键转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常由p50/p65二聚体构成）与其抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。当细胞受到TNF-α、IL-1β等炎症因子刺激时，IκB被磷酸化并降解，NF-κB得以活化并转入细胞核，启动下游众多基因的转录。
2. 杠柳次苷的多点干预：研究表明，杠柳次苷能够抑制NF-κB的活化。其可能机制包括：抑制IκB的磷酸化/降解，或直接干扰NF-κB的核转位及DNA结合能力。通过抑制NF-κB，杠柳次苷可以下游抑制多种促炎介质的表达：
   • 细胞因子：如TNF-α、IL-6、IL-1β本身。这些因子不仅是NF-κB的激活者，也是其转录产物，从而形成一个正反馈放大炎症的环路。杠柳次苷打破此环路，有效降低这些核心炎症因子的水平。
   • 炎症酶：如PTGS2（COX-2）。COX-2是催化花生四烯酸生成前列腺素（PGs，特别是PGE2）的关键酶，在炎症、疼痛和肿瘤发生中起重要作用。NF-κB是调控COX-2基因表达的主要转录因子之一。杠柳次苷通过抑制NF-κB，间接下调COX-2的表达，减少致炎前列腺素的产生。

因此，杠柳次苷通过靶向NF-κB这一“总开关”，发挥广谱抗炎作用。这种多靶点干预策略，可能比单一抑制某个下游因子（如只用COX-2抑制剂）更能从根本上控制复杂的炎症反应，这为其治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病提供了理论依据。

抗肿瘤活性及其与强心苷特性的关联：
杠柳次苷被描述为一种“潜在的抗癌化合物”。强心苷的抗癌机制是多方面的：
1. 抑制Na+/K+-ATP酶：这是强心苷的经典作用靶点。在心肌细胞，抑制此泵导致细胞内Na+升高，进而通过Na+/Ca2+交换使Ca2+内流增加，增强收缩力。在肿瘤细胞，Na+/K+-ATP酶常过度表达或存在特殊亚型。抑制该泵会扰乱肿瘤细胞内的离子稳态，激活下游信号通路（如SRC激酶、MAPK通路），最终可诱导细胞周期阻滞、凋亡或自噬。
2. 调控炎症与肿瘤微环境：如前所述，慢性炎症是肿瘤发生发展的“催化剂”。NF-κB和COX-2/PGE2通路在促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、血管生成和抑制免疫监视中扮演关键角色。杠柳次苷的抗炎作用，特别是抑制NF-κB-COX-2轴，有助于创造一个不利于肿瘤生长和转移的微环境。
3. 诱导肿瘤细胞特异性凋亡：研究表明，某些强心苷能选择性诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞影响较小。这可能与肿瘤细胞对离子稳态紊乱更敏感，或高表达某些强心苷敏感型Na+/K+-ATP酶亚型有关。

靶向策略提升安全性：鉴于强心苷对心脏的潜在毒性，直接将其用于抗癌治疗风险较高。研究中所提到的“Octreotide-conjugated periplocymarin”（奥曲肽偶联杠柳次苷）是一种聪明的解决方案。奥曲肽是一种生长抑素类似物，能与许多神经内分泌肿瘤（如某些胰腺癌、类癌）表面高表达的生长抑素受体（SSTR）结合。将杠柳次苷与奥曲肽偶联，相当于给细胞毒素安装了一个“制导系统”，使其能选择性富集于肿瘤组织，减少在心脏等正常组织的分布，从而显著提高治疗指数和安全性。这为将强心苷重新定位为靶向抗癌药物提供了极具前景的技术路径。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，结合著名的“Lipinski五规则”（Rule of Five，Ro5）等标准，可以对杠柳次苷作为口服药物的开发潜力进行初步评估：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量（MW）：534.69 > 500 Da，违反1项。
   • 脂水分配系数（LogP）：2.47 < 5，符合。
   • 氢键供体数（HBD）：从结构式推断，含有多个羟基（-OH），数量可能 > 5个，可能违反1项（需精确计算，但强心苷糖苷部分通常含多个OH）。
   • 氢键受体数（HBA）：分子中含多个O原子（C30H46O8），HBA > 10，远超过5个，违反1项。
   • 可旋转键数：通常较多，可能 > 10。
   • 结论：杠柳次苷很可能违反Lipinski五规则中的多项（MW、HBD、HBA）。这提示其作为口服小分子药物，在肠道吸收和生物利用度方面可能面临挑战。然而，Ro5并非绝对法则，许多天然产物（包括一些上市药物）虽违反Ro5但仍具成药性，但通常需要更复杂的制剂或给药途径。

2. 吸收与分布：

   • 渗透性：良好的Caco-2和Peff预测值表明其具有跨肠上皮细胞的被动扩散能力，这与其适中的LogP和不算太高的TPSA相符。但较差的水溶性（0.0247）可能成为其口服吸收的限速步骤，在胃肠道中溶解速度慢会影响其生物利用度。
   • 分布：中等偏高的血浆蛋白结合率（70.35%）会影响其组织分布和游离药物浓度。低BBB穿透性对于其系统应用减少中枢副作用是有利的。

3. 代谢与毒性：

   • 遗传毒性：“chromosomal_aberration: 有”提示其可能具有致染色体畸变潜力，这是一个需要高度关注的潜在遗传毒性风险信号，在后续开发中必须通过更全面的实验（如体外微核试验、体内彗星试验等）进行严格评估。
   • 肝毒性：“Ser_AST: 是”和“Ser_ALT: 是”提示其可能引起肝细胞损伤，导致血清中转氨酶（AST、ALT）水平升高，表明存在潜在的肝毒性风险。
   • 心脏毒性：作为强心苷，抑制hERG钾通道是导致心脏QT间期延长和心律失常的常见机制。但数据中“hERG_inhibition: 否”为预测阴性，这是一个相对积极的信号，但需实验验证。其心脏毒性更可能源于对Na+/K+-ATP酶的过度抑制。
   • 其他：Ames试验（致突变性）预测为阴性（0.0），无光毒性、无皮肤和呼吸道致敏性预测，这些都是有利的。

综合评估：杠柳次苷作为一个先导化合物，具有明确的、多靶点的药理活性，尤其在抗炎和靶向抗癌方面前景可观。然而，其成药性面临显著挑战：水溶性差、可能口服生物利用度低、存在潜在的遗传毒性和肝毒性风险。这些特性决定了它可能不适合直接开发为传统的口服小分子药物。未来的开发策略应侧重于：1) 结构优化：通过化学修饰改善其水溶性和安全性，降低毒性；2) 靶向递送系统：如已研究的奥曲肽偶联物，或采用纳米脂质体、聚合物胶束等剂型，实现肿瘤特异性递送，最大化疗效并最小化全身毒性；3) 探索非口服给药途径，如注射用制剂。

6. 研究现状与应用前景

目前，对杠柳次苷的研究已从早期的提取分离、结构鉴定和基础心血管活性研究，深入到分子药理机制探索和新型药物形式的开发阶段。

研究现状：
- 机制研究：大量体外和少量体内研究证实了其在抑制炎症因子（TNF-α, IL-6, COX-2）、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制迁移侵袭等方面的活性，并初步阐明其作用与抑制NF-κB等通路相关。
- 安全性改进研究：最突出的进展是构建靶向偶联物（如奥曲肽-杠柳次苷）。这类研究旨在利用肿瘤细胞表面的特异性受体，实现药物的精准投递，是解决强心苷治疗窗窄问题的前沿方向。
- 联合治疗探索：有研究开始探索杠柳次苷与其他抗癌药物（如化疗药、靶向药）的联合应用，以期产生协同效应，降低各自用量和毒性。

应用前景：
1. 作为抗炎药物先导化合物：针对NF-κB通路过度激活的慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、动脉粥样硬化），杠柳次苷的多靶点抗炎特性值得深入挖掘。通过结构修饰降低其直接心脏毒性，有望开发出新型抗炎药。
2. 作为靶向抗癌药物的“弹头”：这是最具转化潜力的方向。将杠柳次苷作为细胞毒性部分，与各种肿瘤靶向分子（抗体、多肽、小分子配体）或响应型纳米载体结合，构建“生物导弹”。这不仅能用于表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤，还可拓展至其他具有明确表面标志物的癌症类型。
3. 中药现代化研究的范例：杠柳次苷的研究是“从中药中寻找活性成分，用现代科学阐明机理，并通过新技术改造提升”这一路径的典型代表。它连接了香加皮的传统功效与现代抗炎抗癌理论，为其他中药活性成分的研究开发提供了借鉴。

挑战与未来方向：
未来研究需着重解决以下问题：① 开展更系统的临床前药效学和毒理学评价，特别是在相关疾病动物模型中验证其靶向制剂的疗效和安全性。② 深入阐明其精确的分子靶点（除了Na+/K+-ATP酶，是否还有其他直接作用蛋白）和信号网络。③ 优化合成与偶联工艺，实现靶向偶联物的可控制备和规模化生产。④ 探索其免疫调节功能，在肿瘤免疫治疗联合用药中的潜力。

总之，杠柳次苷作为一个源于传统中药的天然强心苷，凭借其独特的抗炎和抗肿瘤多靶点作用机制，在现代药物研发，尤其是肿瘤靶向治疗领域，正焕发出新的生命力。尽管面临成药性方面的挑战，但通过先进的药物化学和递送技术，它有望被改造成为一款高效、低毒的新型治疗药物，实现从古老药箱到现代药房的跨越。