产品名称: 苦玄参苷IB
英文名: Picfeltarraenin IB
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 97230-46-1
产品编码:BP3314
分子式: C₄₂H₆₄O₁₄
分子量: 792.96
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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苦玄参苷IB的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

苦玄参苷IB：源自玄参的多靶点抗肿瘤天然三萜苷

1. 概述

苦玄参苷IB（Picfeltarraenin IB， CAS号：97230-46-1）是一种具有重要生物活性的天然三萜类化合物。其分子式为C42H64O14，分子量约为792.96 g/mol。该化合物最初从玄参科植物苦玄参（Picriafel-terrae Lour.）中分离得到，但后续研究也证实其存在于传统中药玄参（Scrophularia ningpoensis）中。作为天然产物化学与药理学研究的热点分子之一，苦玄参苷IB因其多样的生物活性而备受关注。

现有研究表明，苦玄参苷IB是一种有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其抑制活性甚至强于经典药物他克林（Tacrine）。这提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病研究中具有潜在价值。然而，更引人注目的是其在肿瘤研究领域展现出的巨大潜力。研究指出，苦玄参苷IB及其类似物（如苦玄参苷IA）是潜在的PI3K和EGFR抑制剂。这两种激酶是细胞内关键的信号转导分子，在多种癌症的发生、发展中扮演着核心角色，其异常激活与肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移密切相关。因此，靶向PI3K和EGFR已成为现代肿瘤靶向治疗的重要策略。

此外，数据库信息进一步揭示了苦玄参苷IB可能通过调控一系列关键的肿瘤相关靶点发挥抗肿瘤作用，包括TP53、CASP3、MYC、BAX和CDKN1A。这些靶点涉及细胞凋亡、细胞周期调控、癌基因与抑癌基因网络等核心生物学过程，暗示苦玄参苷IB可能通过多靶点、多通路的方式干预肿瘤进程。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一颇具潜力的天然化合物进行系统性的专业科普解读。

2. 化学结构与理化性质

苦玄参苷IB的化学结构是其生物活性的物质基础。从分子式C42H64O14可以看出，它是一个含有42个碳原子、64个氢原子和14个氧原子的大分子化合物。其SMILES字符串详细描述了原子的连接顺序与立体构型：CC(C)C1=CC(=O)[C@](C)([C@H]2[C@H](O)C[C@@]3(C)[C@@H]4CC=C5[C@@H](CC[C@@H](O[C@@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]6O[C@@H]6O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]6O)C5(C)C)[C@]4(C)C(=O)C[C@]23C)O1。该字符串中大量出现的“@”和“@@”符号，标志着分子中存在多个手性中心，具有特定的三维立体构型。这种复杂的立体化学特征对于其与生物靶点的精确识别和结合至关重要。

从其结构可以推断，苦玄参苷IB由一个三萜苷元（可能为齐墩果烷型或乌苏烷型衍生物）和一个或多个糖基通过糖苷键连接而成。SMILES字符串中包含了多个糖环结构（如O[C@@H]6OC@H...），表明它是一个糖基化程度较高的三萜皂苷。糖基的引入通常能显著改善母体苷元的水溶性，并可能影响其生物活性和靶向性。

关键的成药性参数为我们提供了其物理化学性质的量化视角：
- 分子量（MW）：792.96 g/mol，显著超过了Lipinski五规则中建议的500 g/mol上限，这提示其口服吸收可能面临挑战。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：约为2.54。该值处于理想范围（通常认为LogP在1-3之间较好），表明化合物具有一定的亲脂性，但又不至于完全疏水，有利于穿越细胞膜。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：高达221.90 Ų。TPSA值越大，通常意味着分子的极性越强，水溶性可能越好，但通过被动扩散穿透生物膜（如肠上皮细胞膜、血脑屏障）的能力会下降。该高TPSA值主要归因于分子中大量的羟基和糖苷键氧原子。
- 水溶性：0.0542（单位通常为mg/mL或mol/L，此处数值较低），尽管有多个亲水基团，但巨大的分子骨架可能限制了其在水中充分溶解。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性为0.7142，Peff为0.5882，均处于较低水平，印证了其大分子和高极性导致的跨膜渗透困难。
- 血脑屏障（BBB）穿透性：评估为“低”。这与高TPSA和分子量相符，意味着它不易进入中枢神经系统。这对于其作为AChE抑制剂的脑内作用是一个不利因素，但也可能降低中枢神经系统的潜在副作用风险。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：71.23%，属于中等偏高水平。高蛋白结合会影响游离药物的浓度，进而影响药效和分布。
- 毒性预警：Ames试验（0.0）和染色体畸变试验（无）结果为阴性，初步提示其无致突变性。hERG抑制为“否”，降低了引发心脏QT间期延长的风险。但需注意，其肝毒性指标中，血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）和谷丙转氨酶（Ser_ALT）显示为“是”，提示可能存在潜在的肝损伤风险，需要在后续开发中密切关注。

3. 植物来源与传统应用

苦玄参苷IB主要来源于玄参科植物。数据库明确指出其来源植物为玄参（Ningpo Figwort），学名Scrophularia ningpoensis。玄参是我国传统中药中的重要一员，以浙江宁波（古称“明州”）所产者为道地药材，故有“浙玄参”之称。其干燥根入药，首载于《神农本草经》，被列为中品，性味苦、咸、微寒，归肺、胃、肾经。

在中医理论中，玄参具有清热凉血、滋阴降火、解毒散结的功效。临床上常用于治疗温邪入营、内陷心包、温毒发斑、热病伤阴、舌绛烦渴、津伤便秘、骨蒸劳嗽、目赤、咽痛、白喉、瘰疬、痈肿疮毒等症。其中，“解毒散结”的功效，与现代医学中抗炎、抗肿瘤的作用有相通之处。传统上用于治疗“瘰疬”（类似于淋巴结结核或肿瘤）、“痈肿疮毒”（感染性炎症），暗示了其药材中可能含有抗炎、抗增殖的活性成分。

现代植物化学研究从玄参中分离鉴定出多种活性成分，包括环烯醚萜苷（如哈巴俄苷、京尼平苷）、苯乙醇苷（如毛蕊花糖苷）以及三萜皂苷等。苦玄参苷IB作为其中的一种三萜皂苷，可能是玄参传统药用功效，特别是“散结”作用的物质基础之一。从同属植物苦玄参（Picriafel-terrae）中分离得到该化合物，也印证了玄参科植物在化学成分上的相似性。对苦玄参苷IB的深入研究，正是用现代科学语言诠释和挖掘传统中药宝库价值的一个典型案例。

4. 药理活性与作用机制

苦玄参苷IB的药理活性研究主要集中在抗肿瘤和神经保护两个领域，其作用机制涉及多靶点调控。

1. 作为AChE抑制剂的神经保护潜力：
描述中明确指出，苦玄参苷IB是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，且其抑制活性强于他克林。AChE是降解神经递质乙酰胆碱的关键酶。在阿尔茨海默病患者的大脑中，AChE活性过高导致乙酰胆碱水平下降，与认知功能障碍密切相关。因此，AChE抑制剂是治疗该病的一线药物。苦玄参苷IB的这一活性为其在神经退行性疾病领域的应用提供了初步依据。然而，如前所述，其较差的BBB穿透性限制了其直接作为脑内AChE抑制剂的应用，可能需要通过结构修饰或新型递药系统来改善脑靶向性。

2. 作为潜在PI3K/EGFR抑制剂的抗肿瘤机制：
这是苦玄参苷IB当前最受关注的药理方向。PI3K/Akt/mTOR和EGFR/RAS/MAPK是细胞内两条极其重要的促生存和增殖信号通路，在多种癌症中频繁发生异常激活。苦玄参苷IB被鉴定为潜在的PI3K和EGFR双重抑制剂，意味着它能够同时干预这两条关键通路，从而更有效地抑制肿瘤细胞的生长和存活，并可能克服单一通路抑制导致的耐药性。

3. 基于靶点信息的抗肿瘤网络调控机制：
数据库提供的5个靶点信息（TP53, CASP3, MYC, BAX, CDKN1A）为我们勾勒出苦玄参苷IB可能作用的更精细的分子网络。这些靶点并非孤立存在，而是构成了一个调控细胞命运（增殖、凋亡、周期停滞）的核心网络：
- TP53：著名的抑癌基因，被称为“基因组守护者”。它能响应DNA损伤等应激信号，激活下游靶基因，诱导细胞周期停滞（通过p21/CDKN1A等）或细胞凋亡（通过BAX、PUMA等）。许多肿瘤中TP53功能失活。苦玄参苷IB若能稳定或激活p53通路，将强力抑制肿瘤。
- CASP3：半胱天冬酶-3，是细胞凋亡执行阶段的关键蛋白酶。一旦被上游信号（如线粒体凋亡通路）激活，CASP3将切割多种底物，导致细胞不可逆地走向死亡。促进CASP3激活是许多抗肿瘤药物的作用终点之一。
- MYC：一种原癌基因，编码转录因子c-Myc。它驱动细胞增殖、代谢重编程和 immortalization（永生化）。c-Myc在众多癌症中过表达，其抑制可导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡。
- BAX：Bcl-2家族中的促凋亡蛋白。在凋亡信号刺激下，BAX会在线粒体外膜上形成孔道，导致细胞色素C释放，进而激活CASP9和CASP3，引发凋亡。BAX是p53下游的重要促凋亡效应分子。
- CDKN1A：即p21，是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。它由p53诱导产生，能广泛抑制多种Cyclin-CDK复合物的活性，从而将细胞阻滞在G1期，为DNA修复提供时间，若修复失败则导向凋亡。

作用机制整合推测：
苦玄参苷IB可能通过抑制PI3K/Akt和EGFR信号，解除其对下游促生存通路的激活和对凋亡信号的抑制。同时，它可能直接或间接地影响上述靶点网络。例如：
- 抑制PI3K/Akt通路可减弱Akt对p53的抑制性调控（如MDM2磷酸化），从而稳定和激活p53。
- 激活的p53可转录上调CDKN1A (p21)，导致细胞周期阻滞；同时上调BAX等促凋亡蛋白。
- BAX的激活可诱导线粒体途径凋亡，最终激活CASP3，执行细胞凋亡程序。
- 此外，抑制EGFR/MAPK或PI3K/Akt通路也可能间接抑制MYC的转录或稳定性，从而遏制其驱动的癌基因程序。

因此，苦玄参苷IB可能扮演了一个“网络调节器”的角色，通过作用于上游激酶（PI3K/EGFR），引发一系列级联反应，最终协同调控细胞周期检查点（p21）和凋亡执行器（BAX/CASP3），同时抑制癌基因（MYC）功能，并依赖于核心抑癌基因（TP53）的参与，实现对肿瘤细胞多管齐下的抑制效果。这种多靶点作用模式，可能使其在对抗复杂且异质性的肿瘤时具有独特优势。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对苦玄参苷IB作为候选药物的潜力进行初步评估，并结合著名的Lipinski五规则（Rule of Five， Ro5）进行分析。

Lipinski五规则符合性分析：
该规则通常用于预测小分子化合物的口服生物利用度，其标准为：①分子量MW < 500；②脂水分配系数LogP < 5；③氢键供体数HBD < 5；④氢键受体数HBA < 10。苦玄参苷IB的情况如下：
- MW (792.96) > 500：严重超标。
- LogP (2.54) < 5：符合。
- HBD：从结构式推断，含有多个羟基（-OH），数量很可能超过5个。
- HBA：分子中含有14个氧原子（均可作为氢键受体），加上可能的氮原子（如有），远超10个。
因此，苦玄参苷IB明显违反了Lipinski规则中的三项（MW、HBD、HBA）。这强烈预示其口服生物利用度可能很低。Ro5主要适用于通过被动扩散吸收的小分子，而苦玄参苷IB这类大分子三萜皂苷，其吸收可能涉及更复杂的机制，如主动转运或胞吞作用，但效率通常不高。

具体参数解读与评估：
1. 吸收与渗透：高MW（792.96）、高TPSA（221.9）和较低的Caco-2/Peff值，共同指向其肠道吸收差、膜渗透性低。这是其开发为口服制剂的最大障碍。
2. 分布：BBB穿透性“低”，如前所述，这限制了其中枢神经系统的应用。71.23%的PPB意味着只有约29%的药物以游离形式存在，可能影响药效。
3. 代谢与毒性：
- Ames和染色体畸变阴性是重要的安全性优势。
- hERG抑制阴性降低了心脏毒性风险。
- 然而，肝毒性标志物（Ser_ALK， Ser_ALT）阳性是需要高度警惕的信号。这提示苦玄参苷IB或其代谢物可能对肝细胞造成损伤。在药物开发中，这是必须深入研究和设法规避的关键问题。
4. 溶解度：水溶性数值较低，在制剂时可能需要通过成盐、使用增溶剂或特殊剂型（如纳米晶、脂质体）来提高其溶解度和溶出速率。

综合评估结论：
苦玄参苷IB是一个具有显著多靶点抗肿瘤活性的先导化合物，但其成药性面临严峻挑战，特别是口服吸收困难、分子过大和潜在的肝毒性。它不太可能直接作为一个传统的小分子口服药物进行开发。未来的研究方向可能包括：
- 结构优化：通过药物化学手段进行结构修饰，在保留或增强活性的前提下，简化结构、降低分子量、优化LogP和TPSA，以改善其类药性质。例如，探索苷元衍生物或简化糖链。
- 开发新型给药系统：利用纳米技术（如纳米粒、胶束、脂质体）、前药策略或靶向递送系统，提高其溶解度、稳定性和生物利用度，并可能实现肿瘤靶向，降低全身毒性。
- 探索非口服给药途径：如注射给药（静脉、局部），绕过吸收屏障，但需充分评估其全身毒性，尤其是肝毒性。

6. 研究现状与应用前景

目前，对苦玄参苷IB的研究仍处于临床前阶段，主要集中在活性筛选、初步机制探索和分离制备方面。其作为PI3K/EGFR双重抑制剂的发现，以及通过多靶点（p53， Caspase-3， Myc， Bax， p21）网络发挥抗肿瘤作用的潜在机制，使其成为天然产物抗肿瘤研究中的一个亮点分子。其较强的AChE抑制活性也为神经保护领域提供了新的候选结构。

研究现状：
1. 活性证实：已在细胞和/或分子水平证实其对AChE的抑制活性，以及对某些肿瘤细胞系的增殖抑制活性。
2. 机制初探：基于生物信息学分析和初步实验，提出了其作用于PI3K/EGFR及下游凋亡、周期相关靶点的假说，但更深入、直接的靶点验证（如激酶抑制IC50测定、共晶结构分析）和详细的信号通路研究仍有待开展。
3. 来源与制备：明确了其植物来源，但天然含量通常较低。全合成路线因其结构复杂而极具挑战性，目前可能主要依靠植物提取分离，这限制了大规模药理学研究和开发。开发高效的提取纯化工艺或寻找替代来源（如微生物合成、植物组织培养）是必要的。

应用前景与未来方向：
1. 作为抗肿瘤先导化合物：这是最具潜力的方向。未来研究需：
- 深化机制研究：利用基因敲除/敲降、报告基因、免疫共沉淀、蛋白质组学等技术，明确其直接作用靶点（是否确实是PI3K/EGFR？），并完整阐明其诱导凋亡和周期阻滞的信号通路网络。
- 构效关系研究：系统研究其苷元结构、糖基种类、数量及连接方式对活性和成药性的影响，指导合理的结构优化。
- 体内药效评价：在多种人源肿瘤异种移植（PDX）或同种移植小鼠模型中，评估其单独或与现有化疗/靶向药物联用的抗肿瘤效果。
- 安全性系统评价：重点评估其潜在的肝毒性，并探索毒性机制，为结构改造避开毒性基团提供依据。
2. 作为神经保护剂：尽管BBB穿透性差，但可通过结构修饰开发外周作用的AChE抑制剂，或用于治疗外周神经病变。若通过制剂手段改善脑部递送，也可能用于中枢神经系统疾病。
3. 开发新型制剂：鉴于其固有的成药性缺陷，将其与先进的药物递送技术结合是必然趋势。例如，制备苦玄参苷IB的肿瘤靶向纳米制剂，可能同时解决其溶解性、稳定性、靶向性和毒性问题。
4. 探索其他活性：天然产物往往具有多效性。除了抗肿瘤和AChE抑制，值得探索其在抗炎、免疫调节等方面的活性，拓展其应用范围。

总结
苦玄参苷IB是从传统中药玄参中发掘出的一个化学结构独特、生物活性多样的三萜皂苷。它如同一把“多齿钥匙”，能够干预肿瘤细胞中多个关键的信号锁（PI3K/EGFR， p53， Myc等），展现出诱人的多靶点抗肿瘤前景。然而，其巨大的分子量和复杂的结构也带来了成药性上的显著瓶颈。未来的研究需要在“效”与“药”之间找到平衡点：一方面通过基础研究深入揭示其神奇作用的微观机制；另一方面通过药物化学和药剂学手段，对其进行“改造”和“包装”，克服其缺点，最终将其从一种有潜力的“天然活性成分”，转化为真正可用于临床的“候选药物”。这条道路充满挑战，但也正是天然产物现代研究的魅力与价值所在。对苦玄参苷IB的持续探索，不仅可能为肿瘤治疗提供新的武器，也将进一步丰富我们对玄参这一传统中药科学内涵的理解。