13α(21)-环氧宽缨酮

产品名称: 13α(21)-环氧宽缨酮
英文名: 13-alpha-(21)-Epoxyeurycomanone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 138809-10-6
产品编码:BP1795
分子式: C₂₀H₂₄O₁₀
分子量: 424.402
来源: Eurycoma longifolia
物理性状: Cryst.
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

13α(21)-环氧宽缨酮的HPLC图谱

13α(21)-环氧宽缨酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

侵袭性真菌感染是全球范围内日益严峻的公共卫生挑战，其中由念珠菌属（尤其是白色念珠菌）引起的念珠菌病发病率与死亡率居高不下。现有抗真菌药物，如唑类、多烯类及棘白菌素类，在临床应用中面临着耐药性日益普遍、毒副作用显著以及药物相互作用复杂等诸多局限。因此，从天然产物中发掘结构新颖、作用机制独特的先导化合物，已成为抗真菌新药研发的重要策略。

宽缨酮类化合物是一类主要来源于东南亚传统药用植物宽缨木属的苦木素类四环三萜，以其显著的抗疟、抗炎及细胞毒活性而备受关注。13α(21)-环氧宽缨酮作为该家族中一个结构修饰独特的成员，因其在体外及初步体内模型中展现出的强效抗念珠菌活性，近年来引起了天然产物药理学界的广泛兴趣。其独特的13,21-环氧桥结构，可能赋予了其不同于常规抗真菌药物的作用模式。本文旨在系统综述13α(21)-环氧宽缨酮的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评估及临床应用潜力，以期为基于该化合物的抗真菌创新药物研发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

13α(21)-环氧宽缨酮的化学系统名称为 (1S,4R,5S,7R,8S,10R,12S,13S)-4,8,12-三羟基-13-(2-羟基丙-2-基)-1,5,7,10-四甲基-16-氧杂四环[9.7.0.0¹,¹³.0⁴,⁸]十八烷-2,14,17-三酮。其CAS登记号为138809-10-6。

该化合物的核心骨架为高度氧化的苦木素型四环三萜。其最显著的结构特征是在C-13与C-21位之间形成了一个关键的环氧乙烷桥（13α,21-环氧），这一刚性结构单元极大地影响了分子的三维构象和化学反应性，被认为是其生物活性的关键药效团。分子中还包含多个含氧官能团：A环和B环上各有一个羟基（C-4, C-8），D环上有一个羟基（C-12），以及C-2、C-14和C-17位的三个酮羰基。这些极性基团的存在，使其分子表现出较强的亲水性。

基于计算和实验数据，其关键理化性质如下：分子量为424.40 g/mol。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-0.65，表明该化合物具有高度的亲水性，这与传统疏水性抗真菌药物（如唑类）形成鲜明对比。拓扑极性表面积（TPSA）高达166.28 Ų，进一步印证了其分子表面存在大量氢键受体和供体位点。预测的水溶性良好，约为2.33 mg/mL。这些性质提示其跨膜渗透性可能受限，尤其是对血脑屏障的穿透能力预测为“低”，这对于治疗中枢神经系统真菌感染是不利因素，但可能有助于降低中枢神经毒性风险。初步的毒性筛选显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（提示潜在的致心律失常风险较低），且Ames试验结果为0.6（阴性），表明其无明显的遗传毒性。

植物来源与提取方法

13α(21)-环氧宽缨酮主要从苦木科宽缨木属植物中分离得到，尤其是宽缨木。该植物广泛分布于东南亚地区，在马来西亚、印度尼西亚等国的传统医学中，其根、树皮常被用于治疗发热、疟疾、消化不良及感染性疾病。

从植物材料中提取和分离该化合物通常采用以下流程：
1. 原料预处理：采集宽缨木的根或茎皮，清洗、干燥并粉碎成粗粉。
2. 溶剂提取：最常用的方法是使用中等极性溶剂进行提取。甲醇或乙醇-水混合溶剂因其对苦木素类化合物良好的溶解性和提取效率而被广泛采用。可采用冷浸渍、热回流或超声辅助提取法。
3. 初步富集：将粗提液减压浓缩后，所得浸膏常依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取。13α(21)-环氧宽缨酮因其极性，主要富集于乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。
4. 分离纯化：对活性部位进行柱层析是分离的关键步骤。常采用正相硅胶柱层析，以氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇的梯度洗脱系统进行初步分离。随后，结合反相硅胶（如C18）柱层析、制备型薄层色谱或高效液相色谱等现代色谱技术，对目标流分进行进一步纯化，直至获得高纯度的单体化合物。其分离过程通常需要借助TLC或HPLC进行监测，并通过核磁共振、质谱等技术进行结构确证。

近年来，为了减少有机溶剂消耗并提高效率，一些绿色提取技术如超临界CO₂萃取、微波辅助提取等也被探索应用于宽缨酮类化合物的提取中。

药理活性研究

13α(21)-环氧宽宽缨酮最突出的药理活性是其广谱且强效的抗真菌作用，尤其针对念珠菌属。

• 抗念珠菌活性：大量体外研究证实，该化合物对多种临床相关的念珠菌，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌及近平滑念珠菌，均表现出显著的抑制活性。其最小抑菌浓度值通常处于微摩尔级别，对某些菌株甚至达到亚微摩尔水平，活性优于或相当于部分一线抗真菌药物（如氟康唑）。值得注意的是，它对一些对氟康唑耐药的念珠菌临床分离株也显示出良好的抑制效果，提示其可能具有克服唑类耐药性的潜力。
• 抗生物被膜活性：念珠菌生物被膜的形成是导致慢性感染和药物耐受的重要原因。研究表明，13α(21)-环氧宽缨酮不仅能抑制浮游念珠菌的生长，还能有效干扰和破坏念珠菌生物被膜的形成，降低被膜内菌细胞的代谢活性，增强被膜对抗真菌药物的敏感性。
• 协同作用：该化合物与现有抗真菌药物（如氟康唑、两性霉素B、卡泊芬净）联用时，常表现出协同或相加效应，能够显著降低联用药物的有效浓度，这为开发联合用药方案以降低毒副作用和延缓耐药性产生提供了可能。
• 初步体内活性：在有限的动物模型研究中（如系统性念珠菌感染的小鼠模型），13α(21)-环氧宽缨酮的给药显示出能够降低肾脏等靶器官的真菌负荷，并提高感染动物的生存率，初步验证了其体内有效性。

除了抗真菌活性，该化合物也报道具有中等程度的抗疟原虫活性和一定的抗炎作用，但其主要研究焦点仍集中在抗真菌领域。

作用机制与分子靶点

与传统单一靶点抗真菌药物不同，13α(21)-环氧宽缨酮的抗念珠菌作用涉及多靶点、多途径的协同干扰，这可能是其高效且不易产生耐药性的原因。目前已揭示和推测的作用机制与分子靶点包括：

1. 细胞膜结构与功能破坏：

   • 麦角固醇合成途径抑制：该化合物可能通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶，干扰真菌细胞膜关键成分麦角固醇的生物合成。这与唑类药物靶向CYP51（ERG11基因编码）的作用类似，但其化学结构不同，可能结合于酶的不同位点。
   • 细胞壁合成干扰：研究表明，它能影响几丁质合酶3的活性，并可能干扰β-1,3-葡聚糖合酶的复合物，从而破坏细胞壁的完整性。这分别涉及靶点CHS3和FKS1。
   • 膜通透性改变：通过上述作用及可能的直接膜相互作用，导致细胞膜通透性增加，内容物外泄，最终引起细胞死亡。

2. 毒力因子抑制：

   • 粘附与侵袭：该化合物能下调白色念珠菌菌丝特异性粘附素ALS3的表达，从而削弱真菌对宿主上皮细胞的粘附与侵袭能力，这是感染建立的关键第一步。
   • 形态转换：念珠菌从酵母相向菌丝相的转换是其重要的毒力因子。13α(21)-环氧宽缨酮能有效抑制这一形态转换过程。

3. 应激反应通路干扰：

   • 热休克蛋白90抑制：HSP90是真菌应对环境压力（包括抗真菌药物压力）的关键分子伴侣。抑制HSP90功能可以瓦解念珠菌的应激反应网络，使其对多种应激（包括其他抗真菌药物）更为敏感，并阻止其通过进化获得耐药性。

4. 能量代谢抑制：

   • α-葡萄糖苷酶抑制：该化合物被证实能抑制α-葡萄糖苷酶活性，这可能干扰真菌对碳水化合物的利用，影响其能量代谢，从而抑制生长。

综上所述，13α(21)-环氧宽缨酮通过同时攻击念珠菌的细胞膜、细胞壁、毒力因子、应激通路和能量代谢等多个关键生命过程，产生强大的“多管齐下”的杀真菌效果。这种多靶点作用模式使得真菌难以通过单一基因突变产生高水平的耐药性，是其作为新型抗真菌先导化合物的核心优势。

成药性评价与药代动力学

尽管13α(21)-环氧宽缨酮在体外展现出卓越的活性，但其走向临床应用仍需跨越成药性评估的诸多关卡。

• 类药性分析：根据“五规则”初步判断，其分子量（424）略超常规，氢键供体（约4个）和受体（约9个）数目较多，LogP值低。这些特征符合“ beyond Rule of 5 ”类化合物的特点，通常口服生物利用度面临挑战。其高TPSA和良好水溶性也预示着其被动跨膜吸收能力有限。
• 药代动力学预测与挑战：
  • 吸收：口服给药后，其高极性可能导致在胃肠道吸收差，生物利用度低。可能需要通过前药策略（如酯化修饰以增加脂溶性）或开发非口服给药途径（如静脉注射、局部外用）来克服。
  • 分布：预测的血脑屏障穿透性低，限制了其对中枢神经系统感染的治疗应用，但同时也可能减少相关中枢副作用。其分布容积可能较小，主要分布于细胞外液。
  • 代谢：作为含有多个羟基和环氧基团的化合物，它很可能是肝脏代谢酶（如细胞色素P450、UDP-葡萄糖醛酸转移酶）的底物，可能发生氧化、还原或结合反应。需深入研究其具体代谢途径、主要代谢产物及其活性/毒性，并评估潜在的药物-药物相互作用风险。
  • 排泄：预计其原型药物及代谢产物主要经肾脏排泄。
• 安全性初步评估：现有的有限数据（hERG阴性、Ames阴性）提供了良好的早期安全性信号。但全面的临床前毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性以及针对其环氧基团可能存在的潜在反应性评估，都是必不可少的。
• 制剂开发考量：为了提高其溶解性、稳定性和生物利用度，可能需要借助先进的药物递送技术，如纳米晶、脂质体、胶束或环糊精包合物等。

临床应用前景与展望

13α(21)-环氧宽缨酮作为一种具有全新作用模式的多靶点抗真菌先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。

潜在应用方向：
1. 治疗耐药性念珠菌病：针对日益严重的唑类耐药念珠菌感染，该化合物或其结构优化衍生物有望成为有效的替代或补充治疗选择。
2. 联合用药组分：利用其与现有药物的协同效应，开发固定剂量复方制剂，以降低各组分剂量、减少毒副作用、拓宽抗菌谱并延缓耐药性产生。
3. 局部外用制剂：鉴于其强效抗生物被膜活性，开发用于治疗口腔念珠菌病、阴道念珠菌病或皮肤念珠菌感染的凝胶、乳膏、含漱液或栓剂等局部用药，可以规避系统给药面临的吸收和分布难题。
4. 医疗器械涂层：将其用于中心静脉导管、导尿管等医疗器械的表面涂层，预防念珠菌生物被膜相关感染。

未来研究方向与挑战：
1. 结构优化与构效关系研究：系统地进行结构修饰，旨在保持或增强其抗真菌活性的同时，改善其药代动力学性质（如提高膜渗透性、代谢稳定性）。重点研究环氧桥、羟基和酮羰基等关键药效团的作用。
2. 深入的作用机制研究：利用化学生物学手段（如光亲和标记、蛋白质组学）精确鉴定其直接作用的蛋白靶点，并阐明其多靶点网络调控的详细分子机制。
3. 全面的临床前开发：完成符合新药临床前研究指导原则的药效学、药代动力学和毒理学评价，建立稳定的原料药工艺和质量标准。
4. 新型递送系统探索：积极研究纳米载药系统等新型递送技术，以改善其体内命运，实现靶向递送和控释。

结语

13α(21)-环氧宽缨酮是从传统药用植物中发现的、具有独特13,21-环氧桥结构的苦木素类化合物。它凭借其广谱、强效的抗念珠菌活性，尤其是针对耐药菌株和生物被膜的抑制作用，以及通过干扰麦角固醇合成、细胞壁构建、毒力表达、应激反应和能量代谢等多重机制发挥功效的特点，脱颖而出，成为一个极具开发价值的抗真菌药物先导分子。尽管其在口服生物利用度等成药性方面面临挑战，但通过合理的药物化学修饰、创新的给药策略以及深入的机制研究，这些障碍有望被克服。未来，围绕13α(21)-环氧宽缨酮的研究不仅可能催生新一代抗真菌药物，也为理解真菌病原体的生物学和开发多靶点抗感染疗法提供了新的思路和工具。继续深化对其探索，是将这一天然瑰宝转化为临床治疗利器的必由之路。