异夏佛塔苷

英文名: Isoshaftoside
中文别名: 异夏佛托苷
英文别名:
Cas 号: 52012-29-0
产品编码：BP1486
分子式: C₂₆H₂₈O₁₄
分子量: 564.496
来源: Flourensia cernua; Catananche caerulea

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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异夏佛塔苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为其中一大类，因其广泛的生物活性和较低的毒性而备受关注。异夏佛塔苷（Isoshaftoside， CAS: 52012-29-0）是一种结构独特的C-糖基黄酮，其母核为芹菜素（Apigenin），在C-6和C-8位分别被α-L-阿拉伯吡喃糖基和β-D-葡萄糖基残基取代。这种C-糖苷键相较于常见的O-糖苷键，具有更强的化学稳定性和代谢抗性，使其在生物体内可能发挥更持久的作用。

近年来，随着代谢性疾病，尤其是2型糖尿病（T2DM）的全球流行，寻找高效、安全的新型抗糖尿病药物成为研究热点。异夏佛塔苷因其在初步研究中展现出的显著抗糖尿病潜力而进入药理学家的视野。其作用涉及多个与葡萄糖稳态密切相关的关键靶点，如AMPK、PPARγ、SGLT2等，提示其可能通过多靶点、多通路协同作用发挥疗效，这符合现代天然产物多靶点治疗复杂疾病的理念。本文旨在系统综述异夏佛塔苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，为其进一步研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异夏佛塔苷的化学名为芹菜素-6-C-α-L-阿拉伯吡喃糖基-8-C-β-D-葡萄糖苷。其分子式为C26H28O14，分子量为564.4960 g/mol。其核心结构为三羟基黄酮（5,7,4’-三羟基），这是其发挥多种药理活性的药效团基础。其最显著的结构特征在于两个糖基均通过稳定的C-C键（C-糖苷键）与黄酮母核相连，分别位于A环的6位和8位。这种连接方式使其不易被胃肠道中的酸或糖苷酶水解，从而可能提高其口服生物利用度。

从理化性质分析，异夏佛塔苷的拓扑极性表面积（TPSA）高达250.97 Ų，这主要归因于分子中丰富的羟基和糖基氧原子，表明其具有高度的亲水性。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-0.7362，进一步证实了其亲水特性。其水溶性预测值为1.8667（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值表明中等偏上的溶解性），这有利于其在体液中的溶解和分布。然而，高TPSA和亲水性也意味着其穿透脂质双层膜的能力受限，预测其血脑屏障（BBB）透过性为“低”，这限制了其对中枢神经系统疾病的潜在应用，但对于主要作用于外周器官（如肝脏、肌肉、脂肪、肾脏）的糖尿病治疗而言，影响相对较小。初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制风险为“否”，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验值为0.6（通常数值小于1.1可视为阴性），初步表明其无明显的致突变性，安全性基础较好。

植物来源与提取方法

异夏佛塔苷在自然界中分布相对广泛，主要存在于多种药用植物中。其常见的植物来源包括：
1. 禾本科植物：如小麦（Triticum aestivum）幼苗、大麦（Hordeum vulgare）叶等，是早期发现该化合物的来源之一。
2. 爵床科植物：许多爵床科药用植物富含C-糖基黄酮，例如穿心莲（Andrographis paniculata）、爵床（Rostellularia procumbens）等。穿心莲作为传统清热解毒药材，其叶中已分离鉴定出异夏佛塔苷，并与其降糖活性相关。
3. 其他植物：在一些蕨类植物（如乌毛蕨科）及部分豆科植物中也有报道。

提取异夏佛塔苷通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料（如叶片）粉碎，采用中等极性的溶剂（如甲醇、乙醇或乙醇-水混合液）进行回流提取或超声辅助提取，以充分溶解黄酮类成分。随后，通过减压浓缩得到粗提物。进一步的分离纯化多采用色谱技术。常先使用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步富集，除去大量糖类、蛋白质等杂质。然后利用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱进行反复分离。最终的高纯度制备通常依赖于高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行梯度洗脱。结构鉴定则综合运用紫外光谱（UV）、质谱（MS）、核磁共振氢谱和碳谱（1H-NMR, 13C-NMR）等技术，特别是通过NMR可以明确区分C-糖苷和O-糖苷，并确定糖基的连接位置与构型。

药理活性研究

异夏佛塔苷的药理活性研究目前主要集中在抗糖尿病及其相关代谢综合征方面，同时也展现出其他潜在的生物活性。

1. 抗糖尿病活性
这是异夏佛塔苷最受关注的活性。多项体外和动物模型研究证实了其显著的降血糖和改善胰岛素抵抗的作用。
* 体外研究：在胰岛素抵抗的HepG2肝细胞模型或C2C12肌管细胞模型中，异夏佛塔苷能显著促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，其效果与经典药物二甲双胍或胰岛素阳性对照相当。它还能抑制肝细胞的糖异生过程。
* 体内研究：在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠模型或高脂饮食联合STZ诱导的2型糖尿病小鼠/大鼠模型中，口服给予异夏佛塔苷能剂量依赖性地降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。同时，它能改善口服糖耐量（OGTT）和胰岛素耐量（ITT），提示其增强了机体对葡萄糖的处理能力和胰岛素敏感性。

2. 改善脂质代谢
糖尿病常伴随脂代谢紊乱。研究表明，异夏佛塔苷能降低糖尿病模型动物血清中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）也有改善作用，减轻肝脏脂质堆积。

3. 抗氧化与抗炎活性
氧化应激和慢性低度炎症是胰岛素抵抗和糖尿病并发症发生发展的核心环节。异夏佛塔苷因其芹菜素母核上的酚羟基结构，具有较强的自由基清除能力（如DPPH、ABTS自由基清除实验）。它能上调细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物水平。在炎症模型中，它能抑制促炎因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的产生，其机制与抑制NF-κB等炎症信号通路有关。

4. 其他潜在活性
初步研究还提示，异夏佛塔苷可能具有抗病毒（如抗登革热病毒）、保护内皮功能、轻度抗焦虑等作用，但这些活性有待更深入的系统研究。

作用机制与分子靶点

异夏佛塔苷的抗糖尿病作用并非通过单一靶点，而是呈现多靶点、网络化调控的特点，主要涉及以下几个方面：

1. 激活AMPK信号通路
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的总开关。异夏佛塔苷被证实是AMPK的有效激活剂（作用于PRKAA1等催化亚基）。激活的AMPK可产生一系列有益效应：①在肝脏，抑制糖异生关键酶（如PEPCK、G6Pase）的表达，减少内源性葡萄糖输出；②在肌肉和脂肪组织，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜转位，增加外周组织对葡萄糖的摄取；③促进脂肪酸氧化，抑制脂肪合成，改善脂质代谢。

2. 调控胰岛素信号通路
异夏佛塔苷能增强胰岛素受体底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化，减弱其丝氨酸磷酸化（后者可导致胰岛素抵抗）。进而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K，其调节亚基为PIK3R1）/蛋白激酶B（Akt，即AKT1）这条经典胰岛素信号通路。活化的Akt进一步促使GLUT4转位，并调控糖原合成、蛋白质合成等代谢过程。

3. 调节核受体PPARγ
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是调节脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素增敏的关键核转录因子。异夏佛塔苷可能作为PPARγ的部分激动剂或调节剂，促进脂肪细胞正常分化，增加脂联素等有益脂肪因子的分泌，从而系统性改善胰岛素敏感性。

4. 抑制肠道SGLT2与肾脏DPP-4
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）主要负责肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收。异夏佛塔苷显示出一定的SGLT2抑制潜力，可能通过增加尿糖排泄来降低血糖，这与当前SGLT2抑制剂类药物作用机制类似。此外，它还能抑制二肽基肽酶-4（DPP4），减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，从而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌。

5. 影响葡萄糖激酶（GCK）及其他
异夏佛塔苷可能对葡萄糖激酶（GCK，肝脏葡萄糖代谢的限速酶）有激活作用，促进肝脏对葡萄糖的利用。其抗氧化、抗炎作用也间接保护了胰岛β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。

综上所述，异夏佛塔苷通过协同作用于AMPK、胰岛素信号通路、PPARγ、SGLT2、DPP4等多个靶点，从增加胰岛素敏感性、促进葡萄糖利用、抑制葡萄糖产生、保护胰岛功能等多维度发挥抗糖尿病效应。

成药性评价与药代动力学

尽管异夏佛塔苷药理活性明确，但其能否成为药物，还需经过系统的成药性评价。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）
* 吸收：由于其C-糖苷结构对肠道酶和酸稳定，理论上比O-糖苷更易于以原型形式被吸收。但其较高的亲水性（低LogP，高TPSA）可能限制其通过被动扩散跨膜吸收。它可能通过肠道上皮细胞的主动转运体（如葡萄糖转运体SGLT1）被部分吸收。总体口服生物利用度有待体内药代动力学研究明确，预计属于中等或偏低水平。
* 分布：预测其组织分布较广，但主要集中于血流丰富的器官如肝脏、肾脏，以及靶组织如脂肪和肌肉。由于其血脑屏障透过性低，在中枢神经系统分布极少。
* 代谢：C-糖苷键使其不易被水解，主要的代谢途径可能发生在黄酮母核的羟基化、甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。糖基部分也可能发生氧化或开环。需要利用肝微粒体、重组酶或体内实验详细阐明其代谢图谱。
* 排泄：原型药物及其代谢物可能主要通过肾脏随尿液排泄，部分通过胆汁经粪便排泄。

2. 成药性挑战与优化策略
* 挑战：主要挑战可能在于溶解性（虽可溶但并非极高）和膜渗透性之间的平衡问题，这直接影响其口服吸收。此外，在体内的代谢稳定性、潜在的药物-药物相互作用（如对CYP450酶的影响）也需要评估。
* 优化策略：若其生物利用度不理想，可采用药物化学手段进行结构修饰，例如对部分酚羟基进行酯化或醚化，制备前药以提高脂溶性和膜渗透性，在体内再水解为活性形式。也可开发新型给药系统，如纳米晶体、脂质体、固体分散体或磷脂复合物，以改善其溶解性和吸收。基于其多靶点特性，亦可考虑将其作为先导化合物，简化结构，进行定向优化，开发选择性更高的单一靶点或双靶点创新药物。

目前，关于异夏佛塔苷系统药代动力学的研究报道尚不充分，这是其迈向开发应用前必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

异夏佛塔苷作为一种具有多靶点抗糖尿病活性的天然C-糖基黄酮，其临床应用前景值得期待，但也面临诸多挑战。

1. 潜在应用方向
* 2型糖尿病及其并发症的防治：作为膳食补充剂或植物药（如穿心莲提取物的标准化成分）用于糖尿病前期和早期T2DM的辅助治疗，可能通过多通路干预延缓疾病进展。其对脂代谢和氧化应激的改善作用，也有助于防治糖尿病心血管并发症、肾病和神经病变。
* 代谢综合征的综合管理：适用于同时具有高血糖、血脂异常、肥胖或脂肪肝的代谢综合征患者，发挥“一石多鸟”的综合调节优势。
* 联合用药的组成部分：未来或可考虑与现有口服降糖药（如二甲双胍、SGLT2抑制剂）低剂量联合，通过不同机制协同增效，减少单一药物高剂量使用带来的副作用。

2. 未来研究展望
* 深入机制研究：需利用基因敲除、RNA干扰等技术，在细胞和动物模型中逐一验证其关键靶点，并阐明各靶点之间的交互网络和主导通路。
* 系统药代与毒理学研究：必须完成符合新药研究规范的临床前药代动力学（ADME）和系统毒理学评价（急性毒、长期毒性、生殖毒性等），明确其安全窗口。
* 临床研究：开展从I期到III期的临床试验，评估其在人体中的安全性、有效性和最佳给药方案。
* 资源与制备：确保稳定、可持续的植物原料来源，或发展绿色、高效的化学合成或生物合成（如微生物发酵、合成生物学）工艺，以满足未来大规模生产的需求。
* 知识产权布局：围绕其医药用途、衍生物、制备方法及组合物进行全面的专利保护。

结语

异夏佛塔苷是天然产物宝库中一颗颇具潜力的抗糖尿病候选分子。其独特的C-糖基化学结构赋予了其良好的稳定性，而其通过AMPK、PI3K/Akt、PPARγ、SGLT2等多靶点协同作用，在调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、抗氧化抗炎等方面展现出综合疗效，完美契合了糖尿病作为一种复杂多因素疾病的治疗需求。尽管目前其在系统药代动力学、毒理学及临床疗效方面尚存在大量未知，但已有的药理活性证据坚实，作用机制网络清晰，为其后续开发奠定了坚实的基础。随着现代药学研究技术的不断深入，异夏佛塔苷有望从实验室走向临床，为全球数亿糖尿病患者提供一种源于自然、作用机制新颖的多靶点治疗新选择，同时也为基于天然产物的创新药物研发提供重要范例。其探索之路，体现了从传统药用植物经验到现代精准药理学研究的传承与创新。