英文名: Stachydrine hydrochloride
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 4136-37-2
产品编码：BP1339
分子式: C7H14ClNO2
分子量: 179.644
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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盐酸水苏碱的HPLC图谱
盐酸水苏碱的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
40.13
-3.63
-3.63
23.15
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3.50
低
28.58
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是
是
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否
无
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否
否
心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其病理过程常涉及心肌重构、炎症反应和氧化应激等复杂机制。在寻找高效低毒的心血管治疗药物过程中，源于传统药用植物的天然产物因其丰富的结构多样性和多靶点作用特点，持续受到研究者的广泛关注。益母草（Leonurus japonicus Houtt.）作为一种历史悠久的中药材，在中医临床中常用于治疗月经不调、产后瘀血及心血管相关病症。盐酸水苏碱（Stachydrine hydrochloride），作为益母草中分离得到的主要活性生物碱成分，近年来因其显著的心血管保护活性，特别是抗心肌肥大和抗炎作用，已成为天然产物药理学研究的一个热点。现代药理学研究表明，盐酸水苏碱能够通过调控包括核因子κB（NF-κB）在内的多条信号通路，干预心肌肥大、纤维化及炎症过程，展现出治疗心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤等疾病的潜力。本文旨在系统综述盐酸水苏碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
盐酸水苏碱，化学名为L-脯氨酸甜菜碱盐酸盐，其CAS登记号为4136-37-2。从化学结构上看，它是脯氨酸的N-甲基化内盐（甜菜碱）的盐酸盐形式。其母核结构为四氢吡咯环，环上连接有一个羧基，且氮原子被完全甲基化，形成一个两性离子结构，再与一分子盐酸成盐。这种结构赋予了它独特的理化性质。
其分子式为C7H13NO2·HCl，分子量为143.1860（游离碱）加上盐酸部分，通常以总分子量表示。该化合物具有极强的亲水性，计算所得的脂水分配系数（LogP）为-3.6325，表明其更倾向于分配在水相中。其拓扑极性表面积（TPSA）为40.1300 Ų，反映了分子中极性原子和基团的贡献。这些参数共同决定了其优异的水溶性，实验测得水溶性高达23.1506 mg/mL，这有利于其在水性制剂中的配制和体内的吸收与分布。然而，高极性和亲水性也限制了其穿透脂质膜的能力，预测其对血脑屏障（BBB）的渗透性较低，这提示其主要药理作用可能集中于外周系统，特别是心血管系统，同时也可能降低了其中枢神经系统的潜在副作用风险。此外，初步的成药性筛选显示，盐酸水苏碱在测试浓度下未表现出明显的hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），这暗示其引起心脏QT间期延长的风险较低，是一个有利的心脏安全性特征。Ames试验结果（值为1.5）通常用于评估致突变性，具体解读需结合实验浓度和标准阈值，但通常数值接近或低于特定阈值表明其潜在遗传毒性风险较低，为后续开发提供了初步的安全性依据。
盐酸水苏碱主要来源于唇形科益母草属植物，其中以益母草（Leonurus japonicus Houtt.）为主要来源，此外在同属植物细叶益母草（L. sibiricus）等中也有分布。在益母草中，水苏碱（游离碱形式）及其盐酸盐是公认的特征性成分和主要活性物质之一，其含量常被作为评价益母草药材及其制剂质量的重要指标。
从植物材料中提取盐酸水苏碱，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的益母草地上部分粉碎，采用合适的溶剂进行提取。鉴于水苏碱及其盐酸盐良好的水溶性和醇溶性，常用的提取溶剂包括水、不同浓度的乙醇（如50%-70%）或酸性水溶液（如稀盐酸）。酸水提取有助于使生物碱以盐的形式更完全地溶出。提取方法可选用加热回流提取、超声辅助提取或微波辅助提取，后者能提高提取效率和缩短时间。
获得粗提物后，需进一步分离纯化以得到高纯度的盐酸水苏碱。传统的纯化方法包括溶剂萃取（如利用其水溶性，用正丁醇等有机溶剂去除脂溶性杂质）、柱层析技术（如采用阳离子交换树脂、硅胶、氧化铝或大孔吸附树脂等）。阳离子交换树脂因其对生物碱类化合物的特异性吸附而尤为常用。洗脱后，通过浓缩、重结晶等步骤可获得盐酸水苏碱晶体。现代分析技术如高效液相色谱（HPLC），尤其是与蒸发光散射检测器（ELSD）或质谱（MS）联用，已成为定量分析药材和制剂中盐酸水苏碱含量以及监控纯化过程的标准方法。优化提取与纯化工艺对于保证该活性成分的稳定供应和后续研究至关重要。
大量体内外药理实验证实，盐酸水苏碱具有多方面的生物活性，其核心围绕心血管保护展开，并延伸至相关的抗炎、抗氧化等领域。
1. 抗心肌肥大与心脏保护作用
心肌肥大是多种心血管疾病（如高血压、心脏瓣膜病）向心力衰竭发展过程中的关键病理代偿反应，最终导致心脏功能失代偿。盐酸水苏碱在此方面表现出明确的抑制活性。在动物模型中，如腹主动脉缩窄（AAC）或异丙肾上腺素诱导的心肌肥大大鼠，盐酸水苏碱给药能显著减轻心脏重量指数（心脏重量/体重比），改善心功能参数（如左室射血分数），并降低心肌组织中肥大标志物如心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和β-肌球蛋白重链（β-MHC）的mRNA和蛋白表达水平。体外研究进一步证实，该化合物能抑制血管紧张素II（Ang II）或去甲肾上腺素刺激的心肌细胞（如H9c2细胞）肥大，表现为细胞表面积增大和肥大基因表达的上调被逆转。
2. 抗心肌纤维化作用
心肌纤维化以心脏成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（尤其是胶原蛋白）过度沉积为特征，导致心肌僵硬度增加和电传导异常。盐酸水苏碱能够抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）或Ang II诱导的心脏成纤维细胞增殖和活化，减少胶原蛋白（I型和III型）的合成与分泌。在心肌纤维化动物模型中，其能有效减轻心肌间质胶原沉积，改善心脏舒张功能。
3. 抗炎作用
慢性低度炎症是动脉粥样硬化、心肌肥厚和心力衰竭等心血管疾病的共同病理基础。盐酸水苏碱展现出广泛的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）或心肌细胞模型中，它能剂量依赖性地抑制多种促炎细胞因子（如白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)）的生成。此外，研究也提示其对与炎症疼痛相关的瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和TRP锚蛋白亚型1（TRPA1）通道可能具有调节作用，尽管具体机制有待深入阐明。其对炎症介质如一氧化氮（NO，由诱导型一氧化氮合酶iNOS/NOS2催化产生）和前列腺素E2（PGE2，其合成依赖于环氧化酶COX-2/PTGS2）的产生的抑制作用也被多次报道。
4. 其他活性
除了上述核心活性，研究还发现盐酸水苏碱具有一定的抗氧化应激能力，能够减轻活性氧（ROS）的过度产生；在脑缺血再灌注损伤模型中显示出神经保护潜力，这可能与其抗炎和抗氧化特性有关；还有研究探讨了其对子宫平滑肌的影响，这与益母草的传统妇科用途相呼应。
盐酸水苏碱的药理作用并非通过单一靶点实现，而是通过干预复杂的细胞信号网络，其中对NF-κB信号通路的抑制被认为是其发挥抗炎和抗心肌肥大作用的核心机制之一。
1. 核心通路：NF-κB信号通路抑制
NF-κB是一种关键的转录因子，在炎症反应、细胞增殖和存活中发挥中心调控作用。在静息状态下，NF-κB（通常指p50/p65二聚体）与抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α或Ang II等刺激时，IκB激酶（IKK）复合体被激活，导致IκB磷酸化并泛素化降解，从而释放NF-κB。活化的NF-κB转入细胞核，启动下游众多靶基因（如TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2、iNOS等）的转录。多项研究表明，盐酸水苏碱能有效抑制这一过程。它能够阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB p65亚基的核转位及其与DNA的结合活性，最终下调一系列促炎因子和肥大相关因子的表达。靶点NFKB1（编码p105/p50蛋白）是该通路的核心组成部分。
2. 相关炎症与细胞应激靶点
* STAT3信号：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是另一条重要的促炎和促纤维化通路。盐酸水苏碱被报道可抑制IL-6等细胞因子引起的STAT3磷酸化（激活），从而干扰其下游基因调控。
* 炎症小体与细胞焦亡：半胱天冬酶-1（CASP1）是炎症小体激活的关键效应蛋白，负责切割IL-1β和IL-18的前体使其成熟，并介导细胞焦亡。有研究提示盐酸水苏碱可能通过影响NLRP3炎症小体的组装或活性，间接抑制CASP1的活化，减轻炎症损伤。
* 环氧合酶（COX）与一氧化氮合酶（iNOS）：盐酸水苏碱能下调诱导型环氧合酶（PTGS2/COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）的表达，这直接关联到其对前列腺素和NO等炎症介质产生的抑制。
* 细胞因子：直接降低关键促炎细胞因子如TNF和IL-6的产生，是其抗炎效应的直接体现。
3. 在心肌肥大和纤维化中的整合机制
在心肌肥大和纤维化背景下，盐酸水苏碱的作用机制是上述抗炎通路与其他信号交叉对话的结果。例如，Ang II等促肥大因子可强烈激活NF-κB和STAT3。盐酸水苏碱通过抑制这些通路，不仅减少了炎症环境，也直接阻断了促肥大和促纤维化基因的转录。此外，它可能还通过调节MAPK（如ERK、p38）、Akt等与细胞生长和存活相关的激酶通路来协同发挥作用。
综上所述，盐酸水苏碱通过多靶点作用，特别是以NF-κB通路为枢纽，构建了一个抑制炎症、对抗心肌肥大和纤维化的网络化药理作用体系。
尽管盐酸水苏碱展现出良好的药理活性，但其能否成功开发为药物，取决于系统的成药性评价和药代动力学特征。
1. 成药性参数初步分析
如前所述，盐酸水苏碱具有高水溶性、低LogP、中等TPSA的特点。这些性质预示其口服给药后可能具有较好的溶解性，但肠道渗透性可能因高亲水性而受限，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的III类（高溶解、低渗透）或I类（高溶解、高渗透，若渗透性优于预测）化合物。其低血脑屏障渗透性限制了中枢作用，但可能有利于避免中枢副作用。无hERG抑制是一个重要的心脏安全性优势。初步的Ames试验结果需在更完整的遗传毒性测试中确认。
2. 药代动力学研究
目前关于盐酸水苏碱系统的药代动力学研究相对有限，但已有一些动物实验数据可供参考。
* 吸收与生物利用度：大鼠药代动力学研究表明，盐酸水苏碱口服后吸收较快，但绝对生物利用度可能不高，这与其高亲水性和可能的主动外排（如P-糖蛋白底物）有关。其在肠道内的吸收机制可能涉及主动转运或旁路途径。
* 分布：给药后能广泛分布于多个组织，其中在肾脏、肝脏和心脏中的浓度相对较高，这与它的药理作用靶器官分布有一定契合度。由于其低脂溶性，在脂肪组织中的分布较少。
* 代谢：现有资料提示盐酸水苏碱在体内的代谢程度较低。其结构为脯氨酸衍生的甜菜碱，相对稳定，可能主要以原型形式在体内循环。详细的代谢酶（如CYP450）相互作用研究尚待深入。
* 排泄：原型药物主要通过肾脏经尿液快速排泄。这提示对于肾功能不全的患者，可能需要调整剂量。
3. 制剂学考虑
为了提高其口服生物利用度，可能需要采用制剂学策略，如制备成磷脂复合物、固体分散体、纳米粒或使用渗透促进剂。由于其良好的水溶性，也适合开发成注射剂型用于急症处理。
盐酸水苏碱从传统中药走向现代临床药物，具有清晰而广阔的应用前景，但也面临一系列挑战。
1. 潜在临床应用方向
* 慢性心力衰竭的辅助治疗：基于其明确的抗心肌肥大和抗纤维化作用，盐酸水苏碱最有潜力开发为治疗慢性心力衰竭（尤其是射血分数保留型心衰，HFpEF，其病理特征包括心肌肥厚和纤维化）的辅助药物，与现有标准疗法（如ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA）联用，可能提供额外的器官保护效益。
* 心肌缺血再灌注损伤的防治：在急性心肌梗死再灌注治疗中，盐酸水苏碱的抗炎和抗氧化活性可能有助于减轻再灌注导致的心肌损伤和炎症风暴。
* 其他炎症相关心血管疾病：如动脉粥样硬化、心肌炎等，其抗炎机制也具有一定的应用价值。
* 妇科疾病：延续益母草的传统，其在产后子宫复旧、痛经等方面的应用也值得进一步开展现代临床研究。
2. 当前挑战
* 作用机制深度与特异性：虽然已知其作用于NF-κB等多条通路，但最上游的直接分子靶点（如受体或酶）尚未完全阐明。明确其直接作用靶蛋白对于理解其特异性至关重要。
* 系统药代动力学与人体数据缺乏：现有PK数据主要来自动物实验，缺乏在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）系统研究，以及剂量-暴露量-效应关系。
* 临床证据等级不足：目前大多数研究停留在临床前（细胞和动物）阶段，缺乏设计严谨的随机对照临床试验来确证其在人体中的有效性和安全性。
* 制剂与给药方案优化：需要开发能提高其生物利用度或实现靶向递送的先进制剂。
3. 未来研究方向
* 靶点发现：运用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）寻找盐酸水苏碱在细胞内的直接结合蛋白。
* 临床前开发深化：完成符合新药注册要求的系统药理、毒理学评价（长期毒性、生殖毒性等），建立稳健的质量控制标准。
* 启动临床研究：首先开展I期临床试验评估其在健康人体中的安全性和药代动力学，进而针对特定适应症（如HFpEF）开展II期概念验证试验。
* 联合用药研究：探索其与现有心血管药物的协同作用，优化治疗方案。
* 结构修饰与衍生物开发：在保持活性的基础上，通过合理的药物化学修饰改善其药代动力学性质（如提高膜渗透性、延长半衰期）。
盐酸水苏碱作为传统中药益母草的核心活性成分，是现代天然产物药物研究的成功范例之一。从化学结构上看，它是一个简单而独特的脯氨酸甜菜碱盐酸盐；从药理作用上看，它却展现出通过抑制NF-κB等关键信号通路，对抗心肌肥大、纤维化和炎症的复杂网络调控能力。其良好的水溶性、初步显示的心脏安全性和低中枢渗透性，为其成药性奠定了基础。尽管在直接分子靶点确证、系统人体药代动力学和高级别临床证据方面仍存在空白，但已有的临床前研究已为其治疗心力衰竭等心血管疾病描绘了充满希望的蓝图。未来，通过多学科交叉的深入研究，包括靶点深度解析、制剂技术创新和规范的临床转化，盐酸水苏碱有望从一个古老的植物成分，蜕变为一个具有明确现代医学价值的候选药物，为心血管疾病患者提供新的治疗选择，同时也为中药现代化和国际化提供有力的科学支撑。
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