英文名: Scopolamine hydrobromide
中文别名:
英文别名: Hyosol; Scopamin; Scopos; Tranaxine
Cas 号: 114-49-8
产品编码：BP1274
分子式: C17H22BrNO4
分子量: 384.27
来源:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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氢溴酸东莨菪碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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氢溴酸东莨菪碱，化学名称为6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇（-）托品酸酯氢溴酸盐三水合物，CAS号为114-49-8，是经典托烷类生物碱东莨菪碱的氢溴酸盐形式。作为一种高亲和力、非选择性的毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，其最显著的特征在于能够高效穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统。自19世纪末从茄科植物中被分离鉴定以来，该化合物便以其强大的外周抗胆碱能作用（如解痉、抑制腺体分泌）和独特的中枢神经系统效应而备受关注。在临床上，其注射剂和透皮贴剂已广泛用于预防和治疗术后恶心呕吐、晕动病以及某些情况下的肠痉挛。然而，其诱导记忆障碍和谵妄的副作用，也使其成为研究胆碱能系统与学习记忆、阿尔茨海默病等神经精神疾病关系的经典药理工具药。近年来，随着对其分子靶点相互作用、信号通路调控以及潜在新适应症（如抑郁症、药物成瘾）研究的深入，氢溴酸东莨菪碱在神经科学和药理学领域持续焕发新的生命力。本文旨在系统综述氢溴酸东莨菪碱的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用，以期为相关研究与开发提供全面的参考。
氢溴酸东莨菪碱的分子式为C17H21NO4·HBr·3H2O，分子量为303.3580（以无水游离碱计）。其化学结构基于托烷（莨菪烷）母核，由托品醇（莨菪醇）部分和托品酸（莨菪酸）部分通过酯键连接而成。与阿托品（消旋莨菪碱）的关键结构差异在于，东莨菪碱的托品醇部分6、7位碳原子间存在一个β-取向的环氧桥（氧杂环丙烷结构），这一刚性结构显著改变了其空间构象和药理特性。
该环氧桥结构是东莨菪碱脂溶性相对低于阿托品、但中枢渗透性更强的结构基础。其立体化学为L-构型（左旋），活性远高于其右旋异构体。与氢溴酸成盐后，其水溶性显著提高，便于制成注射剂等剂型。关键的成药性相关参数显示：其脂水分配系数（LogP）约为1.20，表明其具有适度的亲脂性；拓扑极性表面积（TPSA）为62.30 Ų，相对较小，这与其能穿透血脑屏障的特性相符；预测的水溶解度为3.27 mg/mL，属于可溶范围。这些理化性质共同决定了其良好的膜渗透性和中枢分布特性。此外，Ames试验结果为1.5（通常认为比值小于2为阴性），提示其致突变风险较低，而hERG抑制阴性则表明其引发心脏QT间期延长的风险较小，为其临床安全性提供了一定支持。
东莨菪碱及其盐类主要来源于茄科（Solanaceae）多种植物，尤其是莨菪属（Hyoscyamus）、曼陀罗属（Datura）和颠茄属（Atropa）的物种。例如，洋金花（Datura metel L.）、莨菪（Hyoscyamus niger L.）、曼陀罗（Datura stramonium L.）以及颠茄（Atropa belladonna L.）等均是传统的药用资源植物，其中东莨菪碱常与阿托品等其他托烷生物碱共存。
传统的提取方法多基于生物碱的通性。一般流程为：将干燥的植物材料（如种子、叶、根）粉碎，用稀酸（如盐酸、硫酸）溶液浸泡或渗漉，使生物碱以盐的形式溶出。酸水提取液经碱化（常用氨水或石灰水）至碱性，使生物碱游离析出，再用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）进行萃取。浓缩有机相后，得到总生物碱粗品。由于东莨菪碱与阿托品等结构类似物的理化性质相近，分离纯化是关键难点。经典方法包括pH梯度萃取、反复重结晶或色谱分离（如氧化铝柱色谱）。现代工艺则更多地采用高效液相色谱（HPLC）或高速逆流色谱（HSCCC）等技术进行高纯度制备。从总碱中分离得到东莨菪碱后，可将其与氢溴酸反应成盐，进一步纯化结晶，即得氢溴酸东莨菪碱纯品。近年来，植物组织培养和合成生物学方法也被探索用于生产东莨菪碱，以期实现资源可持续和过程可控。
氢溴酸东莨菪碱的药理活性广泛而复杂，主要源于其对胆碱能系统，特别是毒蕈碱受体的拮抗作用。
1. 中枢神经系统活性：
其最引人注目的活性是对学习记忆的损害。在多种动物模型（如Morris水迷宫、被动回避实验）中，腹腔或皮下注射氢溴酸东莨菪碱可剂量依赖性地导致空间记忆和工作记忆缺陷，这一效应使其成为模拟胆碱能功能低下型认知障碍（如阿尔茨海默病部分症状）的“金标准”工具药。此外，它还具有显著的镇静、催眠作用，在治疗剂量下可产生嗜睡，大剂量则可能引起烦躁、幻觉、谵妄等中枢兴奋症状（矛盾反应）。近年研究还发现，亚麻醉剂量的东莨菪碱在临床研究中表现出快速抗抑郁的潜力，其机制可能与快速调节谷氨酸能系统及神经可塑性有关。
2. 外周抗胆碱能活性：
这是其临床应用的核心。它能强烈抑制平滑肌收缩，对胃肠道、胆道、泌尿道痉挛有良好解痉效果。同时，它能抑制唾液腺、汗腺、支气管腺体等多种外分泌腺的分泌，故可用于麻醉前给药以减少呼吸道分泌物。其对睫状肌和瞳孔括约肌的麻痹作用导致瞳孔散大和调节麻痹（畏光、视近物模糊）。
3. 抗呕吐与抗晕动病活性：
这是其最重要的治疗应用之一。其抗晕动病作用被认为是通过抑制前庭神经核至呕吐中枢的胆碱能传递，以及可能对大脑皮层更高级中枢的抑制作用实现的。对于术后恶心呕吐，其作用机制涉及中枢性抗胆碱能效应，以及对5-羟色胺3（5-HT3）受体的竞争性拮抗（研究显示其IC50约为2.09 μM），这为其在预防化疗所致恶心呕吐领域的应用提供了新的机制视角。
4. 其他活性：
研究还提示东莨菪碱可能具有抗炎、抗休克（改善微循环）等作用，但其临床意义尚待进一步明确。
氢溴酸东莨菪碱的药理作用核心机制是作为竞争性拮抗剂，阻断内源性神经递质乙酰胆碱与毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）的结合。
1. 主要靶点：毒蕈碱受体（M1-M5）：
东莨菪碱对所有五种亚型（M1-M5）的mAChR均有高亲和力，是一种非选择性拮抗剂。这些受体属于G蛋白偶联受体超家族。
- M1、M3、M5受体：主要通过与Gq/11蛋白偶联，激活磷脂酶C（PLC），产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），导致细胞内钙离子动员和蛋白激酶C（PKC）激活。东莨菪碱拮抗这些受体，在外周介导了平滑肌松弛（如胃肠道M3）、腺体分泌抑制（如唾液腺M3），在中枢则与认知功能损害（如皮层和海马M1）、精神症状产生密切相关。
- M2、M4受体：主要与Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，并调节钾离子和钙离子通道。心脏窦房结的M2受体被拮抗会导致心率加快（解除了迷走神经抑制）。中枢的M2、M4自身受体被阻断，可能影响乙酰胆碱释放的负反馈调节，加剧胆碱能系统功能紊乱。
其中，解痉作用主要与拮抗胃肠道、泌尿道等器官平滑肌上丰富的M3受体直接相关，同时也涉及对M2受体的拮抗（M2受体激动通常通过间接途径促进平滑肌收缩）。
2. 次要靶点：5-HT3受体：
如前所述，东莨菪碱能以微摩尔级的效力竞争性拮抗5-HT3受体。5-HT3受体是一种配体门控离子通道，在外周迷走神经末梢和中枢极后区（呕吐化学感受触发区）高度表达。拮抗该受体可阻断由化疗药物、放射线或胃肠道刺激引发的呕吐反射信号传导，这补充了其抗呕吐效应的机制，尤其是在中枢抗胆碱作用之外提供了另一条通路。
3. 中枢认知损害机制：
其诱导记忆缺陷的机制复杂，主要归因于阻断了海马、前额叶皮层等脑区关键神经元（如中间神经元、锥体细胞）上的M1受体，损害了与学习记忆密切相关的长时程增强（LTP）、神经元兴奋性和突触可塑性。同时，对M2、M4自身受体的拮抗可能扰乱乙酰胆碱释放的精细调控，进一步破坏胆碱能神经传递的稳态。
从成药性角度看，氢溴酸东莨菪碱是一个具有鲜明特点的“老药”。其分子量适中，LogP值显示其具有良好的脂溶性和渗透性，TPSA较小，这些特性与其高血脑屏障透过率的已知事实高度吻合，使其能够快速分布至中枢神经系统发挥作用。
药代动力学方面：
- 吸收：口服吸收迅速但不完全，存在明显的首过效应，生物利用度较低（约20-40%）。因此，临床常采用注射（皮下、肌肉、静脉）或透皮贴剂（经皮吸收）给药，后者可提供稳定持久的血药浓度，特别适用于晕动病的预防。
- 分布：静脉注射后迅速分布至全身，因其脂溶性，能广泛分布于各组织，包括中枢神经系统。血浆蛋白结合率不高。
- 代谢：主要在肝脏代谢，通过水解酯键生成托品醇和托品酸，后者进一步参与体内代谢。托品醇可发生葡萄糖醛酸化。其代谢涉及酯酶和非特异性酶系。
- 排泄：代谢产物和少量原形药物主要通过肾脏随尿液排出。消除半衰期（t1/2）约为2-4小时，但药理效应（尤其是中枢效应）的持续时间可能超过血药半衰期。
安全性评价：
其治疗窗较窄。常见不良反应与外周抗胆碱能作用相关，包括口干、视力模糊、便秘、排尿困难、心动过速等。最需警惕的是其中枢神经系统副作用，从嗜睡、头晕、记忆障碍到幻觉、意识混乱、躁动等，尤其在老年患者中易诱发术后谵妄。禁忌症包括青光眼（尤其是闭角型）、前列腺肥大引起的尿潴留、幽门梗阻、重症肌无力等。尽管其hERG抑制风险低，但在过量时仍可能因广泛的抗胆碱能效应导致心律失常、高热等严重中毒症状，可用拟胆碱药如毒扁豆碱解救。
目前，氢溴酸东莨菪碱的临床应用已十分成熟，主要集中于：
1. 预防和治疗晕动病：透皮贴剂是长效预防的优选方案。
2. 防治术后恶心呕吐：常作为多模式止吐方案的一部分。
3. 解痉：用于胃肠道、胆道、肾绞痛等平滑肌痉挛的缓解。
4. 麻醉前给药：减少呼吸道分泌物，维持气道通畅。
5. 其他：曾用于震颤麻痹、狂躁性精神病等，现已被更安全的药物取代。
未来研究与发展前景可能聚焦于以下方向：
1. 新剂型与精准给药系统：
开发新型递送系统以改善其治疗指数。例如，针对术后谵妄的预防，研究能否通过纳米载体或局部给药（如术中切口浸润）实现外周选择性作用，最大化解痉镇痛效益同时最小化中枢副作用。鼻腔给药等新型途径也可能为快速中枢起效（如抗抑郁）提供可能。
2. 神经精神疾病的新适应症探索：
- 抑郁症：基于其快速抗抑郁潜力的初步临床证据，深入研究其单次或短期给药对难治性抑郁症的疗效、最佳剂量及作用机制（涉及谷氨酸能、单胺能系统的快速调节），是一个极具吸引力的方向。
- 药物成瘾与戒断：临床前研究表明，东莨菪碱可能影响与成瘾记忆相关的神经回路，或可用于干预物质依赖和戒断症状。
- 认知障碍模型的工具价值：作为建立胆碱能认知缺陷模型的工具，其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病药物筛选和机制研究中将继续发挥不可替代的作用。
3. 作用机制的深度挖掘与靶点选择性优化：
尽管非选择性是其特点，但也导致了副作用谱广泛。未来通过结构修饰，开发对特定mAChR亚型（例如，保留外周解痉作用的M3受体拮抗剂，但减少能穿透血脑屏障或作用于心脏M2受体的特性）或对5-HT3受体选择性更高的类似物，有望获得副作用更小、专一性更强的新化合物。
4. 联合用药策略：
在止吐、麻醉等领域，深入研究其与5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）、NK1受体拮抗剂、地塞米松等其他药物的协同作用，优化联合用药方案，以提升疗效并降低各自剂量及副作用。
氢溴酸东莨菪碱作为一个拥有百年以上应用历史的经典天然产物药物，其价值早已超越了单纯的解痉、止吐范畴。它如同一把精准的“分子手术刀”，以其对胆碱能系统高效、非选择性的拮抗作用，不仅为临床多种病症提供了有效的治疗手段，更在神经科学基础研究中扮演着不可或缺的角色——从揭示学习记忆的胆碱能机制，到模拟神经退行性疾病的认知缺陷，再到探索快速抗抑郁的新路径。其高血脑屏障穿透能力是其药理作用的双刃剑，既带来了强大的中枢效应和独特的治疗潜力，也导致了不容忽视的神经精神副作用。未来，随着对其分子机制更精细的解析、新型递药系统的开发以及基于亚型选择性的药物设计，氢溴酸东莨菪碱及其衍生物有望在更安全、更有效的层面上，继续服务于临床治疗，并深化人类对大脑复杂功能与疾病的理解。这一从古老植物中走出的化合物，依然蕴藏着丰富的科学内涵与转化潜力，值得持续关注与探索。
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