丁溴酸东莨菪碱

英文名: Scopolamine butylbromide
中文别名:
英文别名: Butylscopolammonium bromide; Hyoscine butyl bromide; Buscopan; Scobutil; Scopolan
Cas 号: 149-64-4
产品编码：BP1273
分子式: C₂₁H₃₀BrNO₄
分子量: 440.378
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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丁溴酸东莨菪碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

丁溴酸东莨菪碱（Scopolamine butylbromide），CAS号149-64-4，是一种在临床实践中应用广泛的经典解痉药物。作为东莨菪碱的季铵盐衍生物，它通过拮抗毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR），选择性地作用于外周平滑肌，有效缓解胃肠道、胆道、泌尿生殖道等多种内脏器官的痉挛性疼痛。自上世纪中叶投入临床应用以来，该药物以其明确的疗效和相对可控的副作用，成为治疗功能性胃肠病（如肠易激综合征）、急性胃肠痉挛、以及术前抑制腺体分泌等领域的重要选择。与能够透过血脑屏障的东莨菪碱不同，其季铵盐结构赋予了其显著的外周选择性，从而避免了中枢神经系统的不良反应，如嗜睡、幻觉等，极大地提升了其临床使用的安全性与耐受性。本文旨在系统综述丁溴酸东莨菪碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用，并对其未来研究与发展方向进行展望。

化学结构与理化性质

丁溴酸东莨菪碱的化学名称为（1R,2R,4S,5S,7s）-9-丁基-7-（3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基）-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0²,⁴]壬烷-9-鎓溴化物。其分子式为C₂₁H₃₀BrNO₄，分子量为360.4740。

从结构上看，该化合物以东莨菪碱（莨菪烷类生物碱）为母核，其叔胺氮原子上连接了一个丁基（-C₄H₉），并形成季铵盐，同时与溴离子（Br⁻）成盐。这一结构修饰是其药理特性的关键：
1. 季铵盐特性：带正电荷的季铵氮原子使其极性显著增强，难以透过脂质双分子层构成的血脑屏障，从而将药理作用主要限制在外周神经系统。
2. 酯键结构：分子中的酯键（连接托品酸部分）是其易被酯酶水解的位点，影响了其在体内的代谢和持续时间。
3. 手性中心：分子中存在多个手性中心，其绝对构型（1R,2R,4S,5S,7s）对其与毒蕈碱受体的亲和力至关重要。

关键的理化性质参数如下：
* 脂水分配系数（LogP）：-0.9314，表明该化合物亲水性较强，这与它的季铵盐结构相符。
* 拓扑极性表面积（TPSA）：59.0600 Ų，反映了分子中极性原子和基团的贡献，进一步解释了其亲水特性。
* 水溶性：0.8731 mg/mL，具有良好的水溶性，便于制成注射剂或口服溶液。
* 血脑屏障透过性：预测为“低”，这与其季铵盐的化学特性一致，是其外周选择性的结构基础。
* hERG抑制：预测为“否”，提示其引起心脏QT间期延长（潜在致心律失常风险）的可能性较低。
* Ames试验：值为0.9，通常认为小于1.5且无剂量依赖性时，提示致突变风险较低，但需结合完整毒理学数据评估。

这些理化性质共同决定了丁溴酸东莨菪碱的药代动力学行为，如其分布容积小、主要分布于细胞外液、不易进入中枢等。

植物来源与提取方法

丁溴酸东莨菪碱并非直接来源于植物，而是一种半合成衍生物。其活性母核——东莨菪碱（Scopolamine，亦称天仙子胺），则主要从茄科（Solanaceae）多种植物中提取获得。

1. 植物来源：
东莨菪碱的传统植物来源包括：
* 莨菪（Hyoscyamus niger）：又称天仙子，是历史上重要的来源植物。
* 曼陀罗（Datura stramonium）：全株有毒，含有多种莨菪烷类生物碱。
* 洋金花（Datura metel）：中医麻醉方剂“麻沸散”的主要成分之一。
* 山莨菪（Anisodus tanguticus）：我国特产植物，是提取莨菪碱和东莨菪碱的重要资源。
这些植物中的生物碱通常以左旋体形式存在，并与有机酸（如托品酸）结合成酯。

2. 提取与半合成：
丁溴酸东莨菪碱的工业生产通常遵循以下步骤：
* 植物原料提取：将干燥的植物根、茎、叶或种子粉碎，用稀酸（如硫酸或盐酸）浸提，使生物碱转化为可溶于水的盐。
* 生物碱分离纯化：将酸水提取液碱化，使生物碱游离析出，再用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）萃取。通过反复的酸碱处理、色谱分离（如柱色谱）或结晶技术，从混合生物碱中分离出纯度较高的东莨菪碱游离碱或其盐（如氢溴酸盐）。
* 季铵化反应（半合成）：将纯化的东莨菪碱与溴丁烷（或其它丁基化试剂）在适宜溶剂（如丙酮、乙醇）中反应。东莨菪碱分子中叔胺氮原子亲核进攻溴丁烷的碳原子，发生烷基化反应，生成丁基东莨菪碱季铵阳离子，并与溴离子结合形成最终的丁溴酸东莨菪碱盐。
* 精制与成品：反应产物经过重结晶、过滤、干燥等精制步骤，得到符合药用标准的白色或类白色结晶性粉末。

现代生产也探索利用植物细胞培养、微生物发酵或合成生物学方法生产东莨菪碱前体，以摆脱对植物资源的依赖，实现可持续和可控生产。

药理活性研究

丁溴酸东莨菪碱的核心药理活性是解痉作用，即松弛内脏平滑肌。大量体内外研究证实了其对多种器官系统平滑肌痉挛的抑制作用。

1. 胃肠道解痉作用：
这是其最主要的临床应用基础。它能显著抑制由乙酰胆碱、氯化钡、组胺等激动剂引起的离体肠管（如豚鼠回肠、大鼠空肠）收缩。在整体动物模型中，它能有效缓解由新斯的明、5-羟色胺或物理刺激引起的肠道痉挛和蠕动亢进，降低肠道内压。其解痉作用强于阿托品，且对正常生理性蠕动影响较小。

2. 泌尿生殖系统解痉作用：
该药能松弛膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌，可用于缓解膀胱过度活动症或结石引起的痉挛性疼痛。对于子宫平滑肌，它也能抑制其痉挛性收缩，用于治疗痛经。

3. 抑制腺体分泌作用：
作为抗胆碱能药物，它能竞争性拮抗乙酰胆碱对唾液腺、汗腺、支气管腺体和胃壁细胞的部分分泌功能。这一特性使其在麻醉前给药中用于减少呼吸道分泌物，防止误吸。

4. 其他潜在活性：
近年研究提示，毒蕈碱受体在肿瘤细胞增殖、迁移中可能发挥作用。有零星临床观察和基础研究探讨了丁溴酸东莨菪碱在抑制某些癌症（如结直肠癌）进展或缓解癌性疼痛方面的潜在价值，但尚缺乏大规模、高质量的循证医学证据，其机制和疗效有待深入探索。

需要强调的是，由于其季铵盐结构，上述药理活性几乎全部发生在外周。其对中枢mAChR的拮抗作用微乎其微，因此不具备东莨菪碱或阿托品可能产生的镇静、遗忘或致幻等中枢效应。

作用机制与分子靶点

丁溴酸东莨菪碱的作用机制明确，即作为竞争性拮抗剂，作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）。

1. 靶点概述：
mAChR属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，是内源性神经递质乙酰胆碱（ACh）的主要受体之一，分布于中枢和外周神经系统、平滑肌、腺体、心脏等组织。目前已克隆出5种亚型（M1-M5）。丁溴酸东莨菪碱对所有这些亚型均具有拮抗活性，其报道的IC50约为55.3 nM，表明其具有强效且广谱的mAChR拮抗能力。

2. 对不同亚型的作用与效应：
* M2受体（CHRM2）：主要分布于心脏（窦房结、心房）和平滑肌。在心脏，激动时引起心率减慢（负性变时作用）。丁溴酸东莨菪碱拮抗M2受体，可能导致心率轻度增快（外周性抗迷走效应），但由于其不易进入心脏深层组织，此效应通常较阿托品弱。在平滑肌，M2受体通过Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶，并可能通过Gβγ亚基直接调节离子通道，参与平滑肌收缩的调节。
* M3受体（CHRM3）：这是介导其外周解痉和抑腺作用的最关键亚型。广泛存在于胃肠道、膀胱、支气管、子宫等处的平滑肌，以及唾液腺、汗腺、胃壁细胞等外分泌腺。M3受体通过Gq/11蛋白激活磷脂酶C（PLC），产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），导致细胞内钙离子（[Ca²⁺]i）释放和平滑肌收缩。丁溴酸东莨菪碱阻断ACh与M3受体结合，从而抑制这一信号通路，松弛平滑肌、减少腺体分泌。
* M1、M4、M5受体：M1、M4、M5受体在中枢神经系统表达丰富，参与认知、记忆、运动控制等。丁溴酸东莨菪碱由于血脑屏障透过性差，在治疗剂量下基本不影响这些中枢亚型。外周组织中，M1受体存在于自主神经节和某些腺体，M4、M5分布相对局限。

3. 分子作用模式：
丁溴酸东莨菪碱的分子结构与ACh有部分相似性（均含有带正电荷的氮原子和酯键区域），使其能够进入mAChR的ACh结合口袋。它与受体结合后，不激活下游G蛋白信号转导，而是通过空间位阻阻止内源性ACh的结合，从而发挥竞争性抑制作用。其分子中的丁基链和托品环系统可能增强了与受体跨膜区域的疏水相互作用，提高了亲和力。

成药性评价与药代动力学

基于其化学结构和理化性质，丁溴酸东莨菪碱展现出典型的季铵盐抗胆碱能药物的药代动力学特征。

1. 吸收：
口服给药后，由于其极性大、脂溶性差，在胃肠道的吸收不完全且不规则，生物利用度较低（通常<10%）。主要在小肠上段通过被动扩散缓慢吸收。肌肉或静脉注射可避免首过效应，迅速达到有效血药浓度。

2. 分布：
药物吸收或注射入血后，因其季铵盐特性，主要分布于细胞外液，难以穿透细胞膜和脂质屏障。表现为布容积小。最关键的是，其极低的血脑屏障透过性确保了其中枢安全性。它也能较少地透过胎盘屏障，并可少量随乳汁分泌。

3. 代谢：
丁溴酸东莨菪碱在体内的代谢相对简单。其主要代谢途径是酯键的水解，在肝脏和非特异性酯酶的作用下，分解为东莨菪碱（或进一步水解为莨菪醇和托品酸）和丁基部分。东莨菪碱仍具活性，但因其可进入中枢，理论上可能带来风险，不过其在循环中的浓度通常很低。原型药物及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

4. 排泄：
肾脏排泄是其主要消除途径。静脉注射后，约有相当比例的原型药物在24小时内经尿排出。口服未被吸收的药物直接经粪便排出。消除半衰期相对较短，约为数小时，需每日多次给药以维持疗效。

5. 成药性综合评价：
* 优势：作用机制明确、起效较快（尤其是注射剂）、外周选择性高（安全性好）、治疗窗相对较宽、无严重心脏毒性（hERG风险低）、致突变风险低（Ames试验阴性）。
* 劣势：口服生物利用度低，限制了其口服制剂疗效的稳定性和可预测性；作用持续时间较短；具有典型的抗胆碱能外周副作用，如口干、视力模糊、便秘、排尿困难、心动过速等，尤其在剂量过大或用于敏感人群（如老年人、前列腺增生者、青光眼患者）时需谨慎。

临床应用前景与展望

丁溴酸东莨菪碱作为一款老药，其核心临床应用已十分成熟，但在剂型优化、新适应症探索及联合用药方面仍有发展空间。

1. 现有临床应用的深化：
* 功能性胃肠病：在肠易激综合征（IBS，尤其是腹痛、痉挛为主要症状的亚型）、功能性消化不良的治疗中，它仍是快速缓解症状的一线或二线选择。未来研究可聚焦于精准患者分层（如基于生物标志物或临床表型），以确定最可能获益的人群。
* 急性痉挛性疼痛：在急诊科处理肾绞痛、胆绞痛、急性胃肠炎痉挛痛时，其注射剂型能快速起效。探索其与低剂量镇痛药（如非甾体抗炎药）的复方制剂，可能实现协同增效、减少各自用量和副作用。
* 内镜/影像学检查前准备：利用其抑制胃肠道蠕动的特性，在结肠镜、CT结肠成像等检查前使用，可减少肠蠕动伪影，提高图像质量和检查成功率。

2. 新剂型与新技术的应用：
为提高口服给药的效率和患者依从性，新型给药系统值得探索：
* 口服缓控释制剂：开发缓释片或胶囊，延长药物作用时间，实现每日一次给药，平稳控制症状。
* 黏膜给药系统：如口腔速溶膜、颊黏膜贴片，可部分避免首过效应，提高生物利用度，并实现快速起效。
* 靶向递送系统：理论上可设计结肠靶向递送系统，使药物在结肠局部释放，用于治疗以左下腹痛和排便异常为主的IBS，同时最大限度减少全身暴露和副作用。

3. 新适应症的探索：
* 癌性疼痛与治疗辅助：如前所述，初步研究提示其或可缓解内脏癌性疼痛。此外，有假说认为其通过阻断mAChR，可能抑制某些依赖胆碱能信号通路的肿瘤生长。这需要严谨的临床前机制研究和后续的临床试验验证。
* 慢性盆腔疼痛综合征：对于非感染性、与平滑肌痉挛相关的慢性盆腔痛，可尝试其治疗潜力。
* 其他平滑肌功能障碍性疾病：如贲门失弛缓症、Oddi括约肌功能障碍等的辅助治疗。

4. 安全性再评价与个体化用药：
在老龄化社会背景下，需特别关注该药在老年患者中的安全性。系统研究其与老年人常用药物（如其他抗胆碱能药、抗精神病药、抗抑郁药）的相互作用，以及对认知功能的潜在长期影响（尽管风险低，但并非为零）。药物基因组学研究可能有助于识别对药物疗效或副作用特别敏感的人群。

结语

丁溴酸东莨菪碱是一个历经时间检验的经典外周抗胆碱能解痉药。其通过拮抗外周组织的毒蕈碱受体（尤其是M3亚型），有效缓解内脏平滑肌痉挛，在功能性胃肠病、急性腹痛及术前准备等场景中发挥着不可替代的作用。其季铵盐结构所赋予的外周选择性，是其区别于阿托品、东莨菪碱等同类药物的核心优势，奠定了其良好的安全性基础。尽管存在口服吸收差、作用持续时间有限等药代动力学短板，以及经典抗胆碱能副作用，但其明确的疗效和可控的风险使其在临床宝库中始终占有一席之地。展望未来，通过新型给药技术的开发、基于精准医学的适用人群优化、以及对潜在新适应症的严谨探索，这款老药有望焕发新的生机，继续为解除患者病痛贡献力量。同时，持续关注其在特殊人群中的长期安全性，是保障其合理用药的关键。