原花青素C1

产品名称: 原花青素C1
英文名: Procyanidin C1
中文别名:
英文别名: Proanthocyanidin C1; 65085-09-8
Cas 号: 37064-30-5
产品编码:BP1149
分子式: C₄₅H₃₈O₁₈
分子量: 866.781
来源:
物理性状:
化合物类型: 原花青素类(Procyanidins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

      中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究组在研究从机体衰老和衰老相关疾病的有效干预手段出发，从天然药库中筛选并发现葡萄籽提取物（GSE）具有清除衰老细胞的作用，其组分原花青素C1（procyanidin C1，PCC1）能够选择性诱导衰老细胞凋亡。结合多种小鼠模型，研究全面揭示了原花青素C1清除小鼠体内衰老细胞、改善衰老相关疾病治疗效率并延长老年小鼠寿命的显著效果和作用机制。研究表明，原花青素C1是高度具有医学转化价值的新一代抗衰老药物。
     科研人员筛选出一组天然产物的药物库，鉴定出葡萄籽提取物（GSE）能够选择性清除衰老细胞。鉴于GSE是包含多种酚类的混合物，研究通过HPLC-QTOF-MS分析GSE，发现植物成分原花青素C1是介导GSE发挥Senolytic作用的主要物质，并运用多种衰老细胞模型，证明原花青素C1选择性诱导衰老细胞凋亡的过程具有安全性和广谱性。
　　生物信息学分析原花青素C1对衰老细胞转录组的作用发现，衰老细胞的表达谱中SASP被原花青素C1显著抑制，同时多种促凋亡因子显著上调。原花青素C1不影响衰老细胞的DNA损伤反应，却能激活p53-p38 MAPK促凋亡信号通路。在衰老细胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表达能减弱原花青素C1诱导衰老细胞凋亡的作用。研究发现，原花青素C1进一步增加衰老细胞胞内ROS的积累，诱导衰老细胞线粒体膜电位下降，促使线粒体内cytochrome c释放，从而导致细胞凋亡。该过程中，p53是原花青素C1选择性诱导衰老细胞凋亡的关键因子。与正常细胞相比，衰老细胞胞质中p53水平下降，并大量转移至细胞核中；相比之下，原花青素C1处理后的衰老细胞，p53出核并转位入线粒体内，经p53介导的线粒体依赖性方式促使细胞发生凋亡。

　　研究人员进而在多种小鼠模型中论证原花青素C1清除体内衰老细胞的有效性和安全性，结果证明在自然衰老的老年小鼠模型中，原花青素C1能清除老年小鼠多种组织器官类型中的衰老细胞，增强小鼠生理机能并延长老年小鼠寿命。

原花青素C1的HPLC图谱

原花青素C1的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，多酚类化合物因其广泛的生物活性和良好的安全性备受关注。原花青素是一类广泛存在于植物界的黄烷-3-醇寡聚体和多聚体，是植物次生代谢的重要产物。原花青素C1（Procyanidin C1， PCC1）作为原花青素家族中的一员，是一种由三个表儿茶素单元通过C4→C8键连接而成的三聚体。其CAS号为37064-30-5，长期以来，其研究多集中于抗氧化领域。然而，近年来随着分子药理学和衰老生物学研究的深入，PCC1展现出超越传统抗氧化范畴的、令人瞩目的生物活性。研究表明，PCC1不仅是一种具有口服活性的天然多酚，能够通过诱导DNA损伤、细胞周期阻滞和凋亡途径发挥抗肿瘤效应，更被鉴定为一种具有“senotherapeutic”（衰老细胞清除疗法）活性的先导化合物，能够选择性清除衰老细胞并延长小鼠寿命。此外，其在调控皮肤老化相关靶点方面也显示出巨大潜力。这些发现将PCC1推向了天然产物药理研究的前沿，使其成为抗肿瘤、抗衰老及皮肤保护等多个领域极具开发价值的候选分子。本文旨在系统综述PCC1的化学特性、植物来源、药理活性、分子机制及成药性，并展望其未来的应用前景。

化学结构与理化性质

原花青素C1是一种明确化学结构的原花青素三聚体。其化学名称为(2R,3S,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-5,7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-3,4-二醇与(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-5,7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-3-醇的聚合物。其分子式为C45H38O18，分子量为866.7810 Da。

从结构上看，PCC1由三个表儿茶素（(-)-epicatechin）单元通过两个连续的C4（上位单元）→C8（下位单元）碳-碳键连接而成，形成线性的三聚体结构。这种结构赋予了PCC1丰富的酚羟基，使其具有强大的氢供体能力，是其抗氧化活性的结构基础。同时，其特定的空间构象也决定了其与生物大分子（如蛋白质、核酸）相互作用的特异性。

在理化性质方面，PCC1的理论脂水分配系数（LogP）约为2.40，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达331.14 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和醚氧原子，预示其分子极性较强。水溶性参数显示其溶解度较低（约0.0306 mg/mL），这与其多酚大分子的特性相符，在实际应用中可能需要通过制剂学手段（如环糊精包合、纳米化、磷脂复合等）改善其溶解性和生物利用度。初步的成药性预测表明，PCC1透过血脑屏障的能力较低，这限制了其对中枢神经系统疾病的直接作用，但也可能降低潜在的神经毒性风险。重要的是，初步的毒性预测显示，PCC1对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），且Ames试验预测结果为阴性（0.0），提示其可能不具有致突变性和潜在的心脏毒性风险，为其进一步开发提供了有利的安全性线索。

植物来源与提取方法

PCC1广泛存在于多种水果、坚果、树皮和种子中，是许多植物性食品和传统草药中生物活性成分的重要组成部分。

主要植物来源：
1. 葡萄（Vitis vinifera）：葡萄籽和葡萄皮是原花青素最丰富的来源之一，其中包含从单体到多聚体的复杂混合物。PCC1在葡萄籽提取物中已被鉴定并定量。
2. 苹果（Malus domestica）：苹果，特别是果皮中，含有丰富的原花青素，PCC1是其重要的低聚体成分之一。
3. 可可豆（Theobroma cacao）：可可豆是原花青素的优质来源，其提取物中富含包括PCC1在内的多种低聚原花青素，与巧克力的健康效应密切相关。
4. 肉桂（Cinnamomum verum）：肉桂树皮中含有多种原花青素，PCC1是其中已被分离鉴定的活性成分。
5. 越橘、蓝莓等浆果：许多浆果类水果也含有不同比例的原花青素混合物。
6. 传统药用植物：如莲房（Nelumbo nucifera Gaertn.）、蕨麻（Potentilla anserina L.）等中也报道存在PCC1。

提取与分离方法：
PCC1的获取主要依赖于从上述植物材料中提取和分离纯化。
1. 提取工艺：常用溶剂提取法，采用甲醇、乙醇、丙酮或其与水的混合溶液进行浸提或超声辅助提取。为了提高提取效率，微波辅助提取和加压液体萃取等现代技术也得到应用。
2. 分离纯化：由于植物提取物成分极其复杂，获得高纯度的PCC1需要多步分离。常规流程包括：首先利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101）进行初步富集，洗脱得到原花青素粗提物。随后采用多种色谱技术进行精细分离，如：
* 硅胶柱色谱：常用于初步分组。
* 葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20）：这是分离原花青素单体及寡聚体的核心技术，主要依据分子大小进行分离，能有效将PCC1与其他聚合度的原花青素分开。
* 高效液相色谱（HPLC）与制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常添加甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行梯度洗脱，是实现PCC1最终纯化的关键步骤。半制备或制备型HPLC可用于获取毫克至克级的高纯度PCC1。
3. 鉴定与质量控制：纯化后的PCC1需通过质谱（MS，尤其是电喷雾电离质谱ESI-MS用于确定分子量及聚合度）、核磁共振谱（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR用于确定精确的化学结构、连接方式和立体构型）进行结构确证。HPLC与紫外检测器或质谱联用（HPLC-UV/MS）是进行含量测定和质量控制的标准方法。

药理活性研究

PCC1的药理活性研究已从早期的抗氧化扩展到抗肿瘤、抗衰老、皮肤保护等多个前沿领域，展现出多靶点、多途径的作用特点。

1. 抗肿瘤活性
PCC1具有明确的口服抗肿瘤活性。研究发现，PCC1能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等。其作用并非简单的细胞毒性，而是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡和周期阻滞。在动物模型中，口服PCC1能显著抑制移植瘤的生长，且与化疗药物联合应用时显示出协同增效作用，并能减轻化疗引起的部分副作用。其抗肿瘤活性与其诱导DNA损伤、调控凋亡相关蛋白表达密切相关。

2. Senotherapeutic活性与抗衰老作用
这是PCC1研究中最具突破性的发现。衰老细胞（Senescent cells）在体内累积是驱动机体衰老和相关疾病（如动脉粥样硬化、骨关节炎、纤维化等）的关键因素。Senotherapeutic是指能够选择性清除衰老细胞或抑制其有害分泌表型（SASP）的药物。研究表明，PCC1在低浓度时对正常细胞和衰老细胞均无毒性，但在较高浓度时能选择性诱导衰老细胞凋亡，而对非衰老细胞影响甚微。这种“ differential cytotoxicity ”使其成为理想的衰老细胞清除剂。在老年小鼠模型中，间歇性给予PCC1能有效清除多种组织中的衰老细胞，改善老年相关病理表型，并显著延长小鼠的健康寿命和平均寿命。这一发现使PCC1成为抗衰老药物研发领域的明星分子。

3. 皮肤保护与抗皮肤老化活性
皮肤老化涉及内在衰老和光老化，其分子机制复杂。PCC1通过调控多个皮肤老化相关靶点发挥保护作用：
* 抑制黑色素生成：通过抑制酪氨酸酶（TYR）的活性，减少黑色素的合成，具有潜在的美白功效。
* 维持细胞外基质稳态：PCC1能下调基质金属蛋白酶（MMP1， MMP3）的表达，同时上调其抑制剂TIMP1以及胶原蛋白（COL1A1）、弹性蛋白（ELN）的合成，从而抑制紫外线等引起的胶原降解和皮肤松弛，维持皮肤弹性和紧致度。
* 抗炎与修复：通过调节转化生长因子-β1（TGFB1）信号通路，可能参与皮肤组织的修复与再生。同时，其对中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）的潜在抑制作用，有助于减轻炎症反应对皮肤组织的破坏。
* 抗氧化与光保护：其固有的强抗氧化能力能直接清除紫外线诱导产生的活性氧，保护皮肤细胞免受氧化损伤。

4. 其他活性
此外，研究还提示PCC1具有抗炎、心血管保护（如改善内皮功能、抗动脉粥样硬化）、神经保护（尽管BBB透过性低，但外周抗炎可能间接有益）以及改善代谢综合征等潜在活性，这些活性与其多靶点调控特性有关。

作用机制与分子靶点

PCC1发挥其多样药理活性的背后，涉及对多条细胞信号通路的精密调控，其作用机制研究已深入到分子和细胞水平。

1. 抗肿瘤与诱导凋亡的核心机制
* 诱导DNA损伤与周期阻滞：PCC1能引起肿瘤细胞内DNA双链断裂（γ-H2AX焦点形成增加），激活DNA损伤应答通路。这导致细胞周期检查点蛋白如p53、p21的上调，最终将细胞阻滞在G2/M期，阻止其增殖。
* 调控Bcl-2家族蛋白与激活Caspase级联反应：PCC1通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素C从线粒体释放到胞质。细胞色素C与Apaf-1结合，激活起始caspase-9，进而激活效应caspase-3，最终执行细胞凋亡程序。这是其诱导肿瘤细胞和衰老细胞凋亡的经典途径。
* 影响其他信号通路：研究还发现PCC1能抑制PI3K/Akt、NF-κB等促生存和炎症信号通路，并可能影响MAPK通路，这些通路的协同抑制进一步促进了其促凋亡和抗增殖效应。

2. Senotherapeutic活性的选择性机制
PCC1选择性清除衰老细胞的机制是其研究的核心。目前认为，衰老细胞由于其特殊的代谢和应激状态，可能对PCC1诱导的凋亡信号更加敏感。一种可能的机制是，衰老细胞高度依赖特定的抗凋亡通路（如衰老细胞抗凋亡途径，SCAPs）来维持存活。PCC1可能通过干扰这些关键的生存依赖网络（如Bcl-2家族蛋白的平衡在衰老细胞中本就脆弱），从而特异性地触发其凋亡，而正常细胞因拥有完整的稳态调节能力而得以存活。具体的关键靶点仍在深入探索中。

3. 抗皮肤老化的多靶点调控网络
PCC1对皮肤老化相关靶点的调控构成了一个网络：
* 直接抑制与转录调控：可能直接抑制TYR、ELANE等酶的活性。同时，通过调控转录因子（如AP-1、NF-κB），抑制MMP1、MMP3的转录，并促进COL1A1、ELN、TIMP1的转录。
* 调节TGF-β/Smad通路：TGFB1是皮肤纤维细胞合成胶原的关键刺激因子。PCC1可能通过调节该通路，在损伤修复期促进胶原合成，而在慢性炎症期抑制其过度活化，发挥双向调节作用。
* 抗氧化应激：作为自由基清除剂，直接中和ROS，阻断ROS激活MMPs、抑制胶原合成的上游信号。

4. 与肠道菌群的相互作用
作为口服多酚，PCC1在肠道中可能被微生物代谢为生物利用度更高的小分子酚酸（如苯甲酸、苯丙酸衍生物），这些代谢产物可能介导或增强其系统性的抗炎、抗氧化活性，这也是其发挥全身效应的重要机制之一。

成药性评价与药代动力学

尽管PCC1具有卓越的体外和初步体内活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是其能否成功转化为药物的关键。

成药性参数分析：
如前所述，PCC1的分子量（866.78）远超过Lipinski“五规则”建议的500 Da上限，TPSA也极高，这典型地反映了天然多酚类化合物在类药性规则下的“异常”。其低水溶性和高极性导致口服吸收可能面临挑战。然而，其适中的LogP值和预测良好的安全性（无hERG抑制、无致突变性）又提供了积极信号。因此，不能简单地用传统小分子药物的规则否定其开发潜力，而需针对其特性进行专门的制剂和递送策略研究。

药代动力学研究现状：
关于PCC1的系统的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究相对有限，但基于原花青素类的普遍规律可进行推断：
* 吸收：口服后，完整的PCC1三聚体在胃肠道吸收率可能很低。大部分在胃酸和肠道环境中保持稳定，但吸收主要发生在小肠，可能通过被动扩散或特定转运体进行，但效率有限。
* 分布：吸收进入血液的PCC1原型药物浓度通常很低。其高TPSA和分子量导致其血浆蛋白结合率可能较高，组织分布容积有限，且难以透过血脑屏障。
* 代谢：PCC1的主要代谢场所是肠道和肝脏。在肠道中，肠道菌群可将其水解、开环、脱羟基等，转化为一系列低分子量的酚酸代谢产物。在肝脏中，可能发生II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。这些代谢产物是其体内循环的主要形式，也是发挥药理作用的重要贡献者。
* 排泄：原型药物及其代谢产物主要通过肾脏随尿液排泄，部分通过胆汁进入肠道随粪便排出。

制剂策略：
为了提高PCC1的生物利用度和疗效，先进的制剂技术至关重要：
1. 纳米递送系统：如纳米脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等，可以包裹PCC1，提高其溶解性，保护其免受降解，并通过增强渗透和滞留效应（EPR效应）靶向肿瘤或炎症部位。
2. 环糊精包合物：利用环糊精的空腔包合PCC1，显著提高其水溶性和稳定性。
3. 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，改善其脂溶性和跨膜吸收能力。
4. 前药策略：通过化学修饰制备水溶性或靶向性的前药。

临床应用前景与展望

PCC1的多重药理活性为其在多个医学领域的应用描绘了广阔的前景，但也面临着从实验室到临床转化的挑战。

潜在临床应用方向：
1. 抗衰老辅助治疗与年龄相关疾病：作为首个被报道能延长小鼠寿命的天然senolytic化合物，PCC1在抗衰老领域潜力巨大。可开发为膳食补充剂或处方药，用于预防或治疗与衰老细胞累积相关的疾病，如特发性肺纤维化、骨关节炎、动脉粥样硬化、肾脏纤维化等。其间歇给药（清除衰老细胞无需持续给药）的模式也符合临床用药的经济性与安全性需求。
2. 肿瘤辅助治疗：PCC1与常规化疗、放疗联合应用，可能起到增敏、减毒的作用。其诱导衰老细胞凋亡的特性，也可用于清除肿瘤治疗后残留的、处于治疗诱导衰老状态的癌细胞，防止肿瘤复发。
3. 皮肤医学与化妆品：在皮肤外用制剂中，PCC1可作为多功能活性成分，用于抗皱、紧致、美白、防晒及修复类高端护肤品或医用敷料中。其抗炎和抗氧化特性对痤疮、皮炎等炎症性皮肤病也有改善潜力。
4. 代谢性与炎症性疾病：基于其抗炎和抗氧化活性，PCC1在糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖等代谢性疾病以及慢性低度炎症状态的管理中可能发挥作用。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 生物利用度与制剂开发：这是PCC1临床转化的首要瓶颈。未来研究需聚焦于开发高效、稳定、可控的递送系统，并进行系统的制剂学评价。
2. 深入的作用机制研究：特别是其选择性清除衰老细胞的确切分子靶点和信号通路仍需阐明。需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）寻找其直接作用靶点。
3. 系统的临床前与临床评价：需要完成符合IND（新药临床研究申请）要求的全套临床前研究，包括更全面的毒理学评价（长期毒性、生殖毒性等）、规范的药代动力学研究以及在不同疾病动物模型中的疗效验证。
4. 结构优化与衍生物开发：基于PCC1的母核结构，进行化学修饰，旨在提高其活性、选择性、溶解性和代谢稳定性，开发更具成药性的衍生物。
5. 临床研究设计：探索合理的临床给药方案（剂量、频率、周期），并寻找可靠的生物标志物来评估其senolytic效果和临床疗效。

结语

原花青素C1（PCC1）作为一种天然来源的多酚三聚体，正从一种普通的抗氧化成分演变为一个在肿瘤学、老年医学和皮肤科学领域均具有重大应用潜力的明星分子。其最引人注目的特征在于能够选择性清除衰老细胞，这一发现为干预衰老进程和治疗年龄相关疾病提供了全新的“senotherapeutic”策略。同时，其通过调控TYR、MMPs、COL1A1等关键靶点发挥的抗皮肤老化作用，以及通过诱导凋亡实现的抗肿瘤活性，共同构成了其多面手的药理画像。尽管其较大的分子量、较低的水溶性和生物利用度给新药开发带来了挑战，但现代药剂学技术和结构优化策略为此提供了可行的解决方案。随着对其分子机制更深入的解析和高质量临床前研究的推进，PCC1极有可能引领一波基于天然产物的抗衰老和慢性病治疗新浪潮，为促进人类健康老龄化提供一种安全有效的天然候选药物。未来的研究需要在基础科学与转化医学之间架起更坚实的桥梁，充分挖掘这一古老植物分子的现代医学价值。