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高三尖杉酯碱

Name: 高三尖杉酯碱
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP0732

CAS号: 26833-87-4

纯度: 97%

品牌: Biopurify

植物来源: 三尖杉

产品分析证书（COA） MSDS下载

高三尖杉酯碱 (Omacetaxine mepesuccinate;HHT) 是具有抗肿瘤特性的细胞毒性生物碱，其通过抑制翻译延长来起作用。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
123.99
LogP
（油水分配系数的对数）
2.28
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.57
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.28
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.96
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
4.26
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
71.40
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.98
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

高三尖杉酯碱（Homoharringtonine，简称HHT）是一种具有显著抗肿瘤活性的天然产物，最初从三尖杉属植物中分离得到。作为一种细胞毒性生物碱，HHT通过抑制蛋白质翻译延长阶段发挥其抗癌作用，尤其在白血病治疗领域表现出独特的疗效。近年来，随着分子生物学和药理学研究的深入，高三尖杉酯碱的作用机制、分子靶点及其成药性特征得到了系统阐释，为其临床应用提供了坚实的科学基础。本文旨在全面综述高三尖杉酯碱的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，期望为天然产物药理学及抗肿瘤药物研发领域提供参考。

化学结构与理化性质

高三尖杉酯碱的分子式为C29H39NO9，分子量为545.6290，CAS号为26833-87-4。其化学结构属于生物碱类，具有复杂的萜类骨架及多个羟基和酯基官能团，结构中包含多个手性中心，赋予其高度的立体选择性。HHT的LogP值为2.2768，显示其具有适中的脂溶性，有利于细胞膜的穿透。极性表面积（TPSA）为123.9900，表明分子具有一定的极性，影响其水溶性和生物利用度。水溶性较低，约为0.2827 mg/mL，提示在药物制剂中需要优化溶解性以提高生物利用率。该化合物血脑屏障通透性较低，减少了中枢神经系统毒性的风险。hERG通道抑制实验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames致突变试验为0.0，显示其基因毒性风险较小，符合安全性要求。

植物来源与提取方法

高三尖杉酯碱主要来源于三尖杉属植物（Cephalotaxus spp.），尤其是高三尖杉（Cephalotaxus harringtonia）中含量较高。该属植物分布于东亚地区，传统上被用于中药材。HHT的提取通常采用有机溶剂浸提结合多步色谱分离技术。经典提取流程包括：

原料准备：采集三尖杉树皮或枝叶，干燥粉碎。
浸提：使用甲醇、乙醇或乙酸乙酯等有机溶剂进行浸提，以溶解目标生物碱。
浓缩与分离：浸提液经旋转蒸发浓缩后，采用液液分配去除杂质。
色谱纯化：通过硅胶柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）等方法纯化HHT。
结晶：纯化后的HHT通过溶剂结晶获得高纯度产品。

近年来，随着绿色化学理念的推广，超临界流体萃取和微波辅助提取技术也被尝试应用于HHT的提取，提高了提取效率和环境友好性。

药理活性研究

高三尖杉酯碱作为抗肿瘤药物，尤其在白血病治疗中展现出显著疗效。其药理活性主要体现在以下几个方面：

抗白血病活性
HHT对多种白血病细胞系，包括急性髓系白血病（AML）和慢性髓性白血病（CML）均表现出细胞毒性。临床研究表明，HHT能够诱导白血病细胞凋亡，抑制细胞增殖，改善患者生存率。
诱导细胞凋亡
HHT通过调控细胞内多条信号通路，促进细胞凋亡。其作用机制涉及抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的下调，激活线粒体依赖性凋亡途径。
抑制肿瘤干细胞
研究显示HHT能够靶向白血病干细胞，减少其自我更新能力，降低复发风险。
抗多药耐药
HHT对多药耐药白血病细胞具有活性，能够克服传统化疗药物的耐药性，提升治疗效果。
其他肿瘤类型
虽然主要用于白血病，HHT在实体瘤如肺癌、乳腺癌等的抗肿瘤活性也逐渐被报道，显示出广泛的应用潜力。

作用机制与分子靶点

高三尖杉酯碱的抗肿瘤作用主要通过抑制蛋白质合成的翻译延长阶段实现。其具体机制包括：

抑制翻译延长
HHT通过与核糖体结合，阻断肽链延长过程，导致新生蛋白质合成受阻，细胞功能紊乱，最终诱导细胞死亡。
调控关键分子靶点
AMPK (PRKAA1)：HHT激活AMPK信号通路，促进细胞能量代谢调节，诱导细胞自噬和凋亡。
MCL1、BCL2：HHT下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，破坏细胞存活信号，促进凋亡。
NOTCH1：抑制NOTCH1信号通路，阻止白血病细胞分化异常和增殖。
STAT3：抑制STAT3活性，降低促生存和促增殖基因表达。
MAPT：影响微管相关蛋白MAPT，干扰细胞骨架稳定性。
IDH1：调节代谢酶IDH1，影响细胞代谢状态。
NFE2L2：调控抗氧化应答转录因子NFE2L2，影响细胞氧化还原平衡。
TOP1：抑制拓扑异构酶TOP1，影响DNA复制和转录。
SIRT1：调节去乙酰化酶SIRT1，参与细胞应激反应和代谢调控。
多靶点协同作用
HHT通过多靶点、多通路协同调控肿瘤细胞的生存、增殖和凋亡，克服单一靶点药物的耐药问题，提高治疗效果。

成药性评价与药代动力学

高三尖杉酯碱具备良好的成药性特征：

分子量适中，符合Lipinski规则，有利于药物吸收和分布。
适中的脂溶性（LogP=2.2768），有利于细胞膜透过，但水溶性较低，需通过药剂学手段改善。
极性表面积（TPSA=123.99），提示其极性适中，有利于与生物大分子结合。
血脑屏障通透性低，减少中枢神经系统毒性风险。
无hERG通道抑制，降低心脏毒性风险。
无基因毒性（Ames试验阴性），安全性较高。

药代动力学方面，HHT口服生物利用度较低，主要通过皮下注射或静脉输注给药。体内分布广泛，代谢主要通过肝脏酶系，半衰期适中，便于临床剂量调整。其清除率和代谢产物的毒性均处于可控范围内。

临床应用前景与展望

高三尖杉酯碱作为抗白血病药物，已获多国批准用于慢性髓性白血病（CML）耐药或不能耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）患者的治疗。临床数据显示，HHT联合其他化疗药物可显著提高缓解率和生存期。

未来临床应用的重点包括：

优化给药方案：开发口服制剂或长效缓释制剂，提高患者依从性。
联合治疗策略：与靶向药物、免疫疗法联合，克服耐药，提升疗效。
拓展适应症：探索HHT在其他血液系统恶性肿瘤及实体瘤中的应用潜力。
生物标志物筛选：鉴定预测疗效和耐药的分子标志物，实现精准用药。
安全性监测：长期随访评估毒副作用，保障患者安全。

此外，基于HHT结构的衍生物设计和合成也在积极推进，旨在提高活性、降低毒性、改善药代动力学性能，推动新一代抗肿瘤药物的开发。

结语

高三尖杉酯碱作为一种天然产物抗肿瘤药物，凭借其独特的作用机制和多靶点调控能力，在白血病治疗领域取得了显著进展。其良好的成药性和安全性为临床应用奠定了基础。未来，随着分子靶向技术和药物设计的进步，HHT及其衍生物有望在抗肿瘤治疗中发挥更大作用。深入研究其作用机制、优化药物制剂及联合治疗策略，将推动高三尖杉酯碱向更广泛的临床应用迈进，为肿瘤患者带来新的希望。